有机合成工艺与开发——溶剂的选择
5.1 引言
溶剂的类别：
a. 质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；
b. 氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；
c. 极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；
d. 氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；
e. 氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；
f. 烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；
g. 离子液体；
h. 超临界气体，例如，超临界二氧化碳。
溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。
谨慎选择溶剂的重要性：
a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；
b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；
c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；
d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。
最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。
为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。
对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。
相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。
在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。
酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。
【二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/mg水平就有动物致癌性】
在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。
一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。
具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的乙醚溶液，会被限制在地面运输。
极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。
强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。
选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。
产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物【酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸】；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。
乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。
NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。
2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。
甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。
甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。
5.2 使用共沸物时选择的溶剂
共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。
共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。
当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。
通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。
5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成
一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。
5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂
分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。
过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。
检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成黄色的二聚物。
过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。
放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。
二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。
不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。
四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20 kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。
DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。
在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。
5.5 水作为溶剂
水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。
水加速反应
在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。
往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。
该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。
水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。
水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。
5.6 溶剂的替代
被认为是廉价“绿色”溶剂
2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应
二乙氧基甲烷（DEM）
1,3-丙二醇
1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。
甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。
当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。
当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。
二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]
EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。
安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。
碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。
离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。
超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。
5.7 无溶剂反应
在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。
5.8 总结与展望
溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。
可能是因为场效应，甲氧基的氧会和羧酸上的羟基氢产生静电吸引力(此时甲氧基氧可以和羧基氢画成一个类似五元环的结构)阻碍氢的解离，因此酸性减弱。另外甲氧基确实是吸电子基，这里的吸电子基是说甲氧基有吸电子的诱导效应，而给电子则是当甲氧基与共轭体系(如苯环)相连时会呈现出给电子的共轭效应。当甲氧基不与共轭体系相连时，只考虑其吸电子诱导效应。
所有能产生清凉效果且药性不强的化学物质的总称
凉味剂，是所有能产生清凉效果且药性不强的化学物质的总称。最常见的凉味剂是薄荷醇（尤其是左旋薄荷醇），但由于其浓烈的气味以及对皮肤、黏膜组织和眼的强烈刺激性，故不宜大量使用。因此，不少科学家都合成、提取了新一代的凉味剂。
中文名
凉味剂
外文名
Cooler than menthol
作者
John C. Leffingwell, Ph.D.
创新
不用薄荷醇也能致凉
凉味剂专利作用凉味剂名称TA说
凉味剂
最近三十年以来，有许多种凉味剂被合成出来，并能使人体生理上产凉意。
1970年在Roy Randolph的领导下，Wilkinson Sword Ltd对这个课科展开了广泛的研究。在这个期间Hugh R. Watson和他的合作者合成出了近1200种有凉味活性的化合物。这类化合物最有趣的地方是它能使人产生凉的的感觉，便不会象含薄荷醇的剃须泡那样由于其薄荷和挥发的副作用而对眼睛产生刺激。
WS-3
在他们合成的这些分子中，有二个被成功的商业化了，WS-3(N-乙基-对薄荷基-3-甲酰胺)和WS-23(2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺)。
就WS-3而言，供应商(如奇华顿和千禧年等)没有指明分子的各异构组份的纯度(如薄荷醇，它有四种异构体和八种光学异构体)。Watson指出，最好选取那些有平衡结构的分子，如在WS-3中1R,3R,4S-WS-3异构体在凉感方面是最好的，但我们对其各光学异构体及相对映的凉味感质了解不多。而WS-23(千禧年生产)由于没有手性中心，所以只有一种结构。
千禧年把WS-23描述为几近无色的粉末，具感极高的凉味活性，而没有灼烧、麻木和刺激等副作用。主要用于如医药、口腔护理、糖果中的制凉剂。
千禧年把WS-3描述为几近无色的白色晶体，主要用于如医药、口腔护理、糖果中的制凉剂。而奇华顿指出，与薄荷油混合使用效果会更好。它能产生更具冲击的、清新的，持久的香气，它的口感阀值为200ppb(用树脂浸渍纸条放入口中测得)。Mosciano形容当香气达到10%时“几近无味，有轻微的酒精味及凉味”。当以浓度10-100ppb品尝时，“对三叉神经有强烈而长时间的刺激。凉味感觉慢慢得稳定得增强，最后直到满嘴都是清凉的感觉，并伴有轻微的樟脑和薄荷的味道。”
FEMA GRAS名单中的凉味剂
除此之外，其它还有SYMRISE的薄荷酮甘油缩醛，它的商名品叫FRESCOLAT MGA，存在消旋和左旋二种规格，都列在FEMA GRAS中。不过市售的产品以左旋为主。该公司另一款产品叫FRESCOLAT ML，即(-)-乳酸薄荷酯，有轻微的薄荷香气，尝起来几乎没有味道，但伴有持久的，令人愉快的清凉效果。
(-)-薄荷氧基-1,2丙二醇，高砂的商品名为凉味剂10(coolant agent 10)，是另外一种市售的凉味剂。高砂报道它的阀值是1ppm，是薄荷醇20%-100%，100ppm的溶液能在口中维护约20-25分钟，是薄荷醇的二倍，普遍接受薄荷醇的强度是凉味剂的20-25%，也有人说在凡士林药膏中，凉味剂的凉气强度是薄荷醇的2-2.5倍。就其异构体而言，2S的强度比2R大2-3倍，比消旋的异构体强1.5-2倍。
COOLANT AGENT 10 (2R) COOLANT AGENT 10 (2S)
还有一个相关产品，3-(1-甲氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇，也列于FEMA GRAS名单中.
顺式及反式对-薄荷基-3,8-二醇
虽然在文献中也载有关于异胡椒薄荷醇(isopulegol)的制凉效果，它还伴有薄荷、药草、苦甜滋味。高砂的Takeshi Yamamoto最近发现高光学异构纯度的(-)-异胡椒薄荷醇99.7%具有清新的、愉快的、清凉的橘桔类的香气。异胡椒薄荷醇、甲氧基丙二醇、乳酸薄荷酯的混合物作为专利产品出售给化妆品产业。异胡椒薄荷醇在高砂的商品名是IsopulegolCoolact P，其化学名称为顺式及反式对-薄荷基-3,8-二醇
最近，高砂把顺式及反式对-薄荷基-3,8-二醇作为凉味剂申请了专利。
本身没有凉味的凉味剂
虽然还有很多其它化合物(2,3-二羟基孟烷，3,3,5-三甲基环己酮甘油缩酮)在文献中也有报道具有制凉效果。但这儿不得不提的是一些市售的本身没有凉味或香气的产品，如QUESTICE(吡咯烷酮羧酸甲酯)，这个产品经过酶水解后会变成薄荷醇。
专利
2002年3月，芬美意申请并发布了一系列如3,6-恶烷庚酸(1R,3R,4S)-3-薄荷酯，甲氧基乙酸(1R,2S,5R)薄荷酯，3,6,9-三氧杂癸酸-(1R,2S,5R)-3-薄荷酯，(2-羟基乙氧基)乙酸-(1R,2S,5R)-3-薄荷酯及11-羟基-3,6,9-三氧杂十一烷酸-(1R,2S, 5R)-薄荷酯。
2001年芬美意把Cubebol申请专利作为凉味及清新剂。
一些专利产品经常混合使用，用于食用香精、香水、化妆品及口腔护理用品中。
作用
最近有报道说，一些凉味剂具有驱虫的效果。奇华顿的Gautschi &Blondeau发现WS-3及其N-位的替代化合物的驱虫效果比DEET(二乙基-m-甲苯酰胺)要好。
同样，最近发现对薄荷基-3,8-二醇也有驱虫效果。Quwenling（驱蚊灵）一个非常有名的以桉叶素为基础制作的驱虫产品，其中包含了对薄荷基-3,8-二醇(PMD)、异胡椒薄荷醇、香草醇。在中国Quwenling很大程度上替代了邻苯二甲酸二乙酯在驱虫剂中的用途。最近有家叫Chemian Technology ltd的公司出产一款叫Citrepel的天然PMD驱虫水。
Questice(Watkins,美国专利号 6,451,844, 2002-9-17)也被专利注册为驱虫新产品，Kalbe and Nentwig在专利(德国专利号19840321)中描述了薄荷酮甘油缩酮和乳酸薄荷酯的驱虫效果。Watkins还对比了Questic和其它一些产品的驱虫效果。
比薄荷醇更凉
2001年11月，德国的Hoffmann及其合作者发表他们在天然麦芽中找到比薄荷强很多倍的化合物。他们说其中活性最大的4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮，属于环甲位烯胺酮类家族，它的薄荷味在口中的强度是薄荷醇的35倍，在皮肤上的强度是薄荷醇的512倍。而且持续时间是薄荷醇的二倍。其中活性最大的几个化合物如下所示：
无味 轻微的薄荷样气味 无味
阀值1.5-3.0 ppm 阀值2.0-4.0 ppm 阀值0.02-0.06 ppm
5-甲基-4-(1-吡咯烷基)-3-[2H]-呋喃酮 4,5-二甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮 4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮
此项研究受到了很大关注。有些人评论说“我们发现了世界上没有薄荷味的最强烈的凉味剂，”
然而在2003年12月4日的食用香精化学品协会的会议上有人说4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮在实际使用中的效果远没有期望的怎么好，从此大家对它的兴趣就减弱了。
不过，从理论阀值来衡量实际使用中的效果往往有偏差。同一会上，千禧年的Mark Erman 给出了关于大量合成凉味剂的强度数据。
来自薄荷醇等物质的生理凉味感觉
薄荷醇及相关的凉味化合物能对人体的温度传感器产生作用，使通过冷传感器给人凉的感觉。同样，这些产品也能给人产品一种热或刺痛的感觉。如果浓度如够高，薄荷醇和胡椒素一样能使人产生热的感觉，在这种情况，它又能刺激人的神经感到热，同样也能感到凉。最近(2001年)，布加勒斯特的Gordon Reid及Maria-Luiza Flonta发现，在老鼠的一小部分感觉神经元有些内在的离子能被适度的凉感所激活。这些现象存在于冷传感器中，比如用薄荷醇刺激、转换到持续的低温，这些都是由钙离子调节，对产生冷感这种现象很重要。早期的模型指出，薄荷醇刺激冷传感器并堵塞了钙离子的电压通道，导致细胞内的钙离子减少，并抑制了依靠钙离子的钾离子通道。Reid却表示，是薄荷醇等刺激了钙离子的入口，并使冷感神经元细胞内的钙离子的浓度大大增加。所以薄荷醇的致冷作用可以简单的表述为激活了冷传感器中的钙离子电流。
在2002年3月的自然杂志上，McKemy, Neuhausser &Julius 描述及克隆了位于三叉神经元的薄荷醇传感器，由对凉至冷范围的刺激作出反应。这个凉和薄荷的传感器CMR1是属于TRP兴奋神经通道的一员。它的作用就是人体感观系统中的传导器。这个发现就和他们以前对于热传感器VR1及VRL-1的发现一样，展示了TRP神经通道是如何运作感知一定范伟内温度的，以及哺乳动物的周边神经系统是如何感知温度刺激的。
在同一期杂志上Charles Zucker解释了凉感离子通道能帮助解开神经系统是加密解密温度信息的问题.
相似的，Andrea Peier描述及克隆了TRPM8，一个凉传感器，能对冷及一些凉味剂作出反应。
200年3月，Viana及他的合作者的研究表明，冷传感器不是一组特定的传导组织，而是感官神经元组织的一部分分支的混合离子通道。
最新--2004年2月，Behrendt发表了他的研究成果，表述了冷-薄荷传感器TRPM8对70薄荷及相类似化合物的反应情况。这些检测利用了FLIPR(莹光碟图读数器)来读取含量。其中有十个物质有肌肉收缩反应(芳樟醇,香叶醇,羟基香草醛, WS-3, WS-23, FrescolatMGA, FrescolatML, PMD38, CoolactP and 凉味剂10)。这项研究给了凉味化合物另外一种衡量方法。
凉味剂名称
(+)-Neoisomenthol (+)-新异薄荷醇
(-)-Neomenthol (-)-新薄荷醇
(-)-Isomenthol (-)-异薄荷醇
p-Menthane-3,8-diol 对-薄荷基-3,8-二醇
(+)-Isomenthol (+)-异薄荷醇
(-)-Neoisomenthol (-)-新异薄荷醇
(2R)-3-(1-menthoxy)propane-1,2-diol (2R)-3-(1-甲氧基)丙-1,2-二醇
(2RS)-3-(1-menthoxy)propane-1,2-diol (2RS)-3-(1-甲氧基)丙-1,2-二醇
WS-30 对-薄荷基-3-羟酸-1-甘油酯
WS-4 对-薄荷基-3-羟酸-1-乙烯基甘油酯
Coolact P (-)-isopulegol (-)-异胡椒薄荷醇
(+)-Menthol (+)-薄荷醇
(+)-Neomenthol (+)-新薄荷醇
(2S)-3-(1-menthoxy)propane-1,2-diol (2S)-3-(1-薄荷氧基)丙-1,2-二醇
Frescolat MGA 薄荷酮甘油缩酮
Frescolat ML 乳酸薄荷酯
WS-14 N-叔丁基-对薄荷基-3-羧酰胺
WS-23 2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺
(-)-Menthol (-)-薄荷醇
WS-12 N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷基-3-羧酰胺
WS-3 N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺
WS-23 N,2,3.三甲基-2-异丙基丁酰胺
WS-5 乙酸(N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺)乙酯
加入银氨溶液发生银镜反应的是甲酸，其他无变化；加热，有气体生成能使石灰水变浑浊的是丙二酸，乙酸和丁二酸无变化；加热温度达到440℃的高温下，乙酸分解生成甲烷和二氧化碳或乙烯酮和水，有气体生成的是乙酸，丁二酸看不到现象。
或者先用滴定方法将甲酸乙酸和丙二酸丁二酸分开，然后用银镜反应区分甲酸和乙酸，加热区分丙二酸丁二酸。
扩展资料
反应注意事项
1、不能用久置起沉淀的乙醛。因为乙醛溶液久置后易发生聚合反应。在室温下与硫酸反应生成三聚乙醛；在0℃或0℃以下，则聚合成四聚乙醛。三聚乙醛是微溶于水的液体，四聚乙醛是不溶于水的固体，聚合后的乙醛不 再有乙醛的特性。
聚合后的乙醛可通过加酸、加热来解聚。方法是：把乙醛聚合物收集起来，加少量硫酸并加热蒸馏，馏出物用水吸收，即得乙醛溶液，这时就可用于进行乙醛特性反应的实验了。
2、所用银氨溶液必须随用随配，不可久置，不能贮存。因为溶液放置较久，会析出黑色的易爆炸的物质一氮化三银沉淀，该物质哪怕是用玻璃棒刮擦也会因引起其分解而爆炸。这一沉淀在干燥时受振动也会发生猛烈爆炸。
乙酸乙二醇甲醚别名是2-甲氧基乙酸乙酯乙酸甲基溶纤剂乙二醇甲醚乙酸酯 ，它的分子式 C5H10O3，结构式为CH3COOCH2CH2OCH3 ，它的分子量 118.13。
乙二醇甲醚，分子式为：C3H8O2：结构式HOCH2CH2OCH3，分子量: 76.09。
乙酸乙二醇甲醚主要用作纤维素脂、以及各种树脂、蜡、油的溶剂。后者主要用作溶剂。
会不会变成苯不知。就相信楼上两位说的吧。但我认为香精这东西就是在现行社会资源不够丰富的环境下，让品质不好的产品通过香精让其伪装成好东西来欺骗消费者，同时使企业利润最大化的过程。试想，大家都是人，为什么要让本来不香的东西来变得香而吸引人，大家都是同胞，这样欺骗有意思吗，人们之所以会认为某东西是香的，普遍情况下往往是人类进化的结果，香的东西对人是有利的，当然也有特殊情况，而他一放香精就使这种进化得来的自我保护功能消失殆尽。为了什么，企业的利益，当然还有资源的限制原因，如果果汁都用原料做，不放香精可能都香了，但我们就没有这么多果汁喝了。
所以你若是食品生产厂家的话，我还是想说，你能不放就别放吧，现在的人可能越来越喜欢吃到真实的东西，而不是欺骗得来的香的假象。（之所以现在市面上依然放香精的要比不放的好卖，那是因为大多数消费者还没有意识到这是一种自欺欺人的假象。）
但鉴于你很可能出于对有香精产品不放心的消费者，那我想说，有香精的零食还是少吃吧，但有时又不得不吃时，偶尔吃吃也没关系啦。这个食品市场放不放香精只有大多数消费者不买含香精产品时才会有所改变，不是你一个人的喜好能改变的，你若觉得不好就注意一下啦，但同时有些食品放不放香精还不一定给你标在配料表里的，也许小企业这种不规范的事情更多吧。（配料表真的不会标出全部放的添加剂，只会按大类给你代表性的写几个。）
最后你要问的这种芳香物有没有害，我没有查文献，相信从绝对意义上来说都是有害的或者谁也说不清有没有害，但他一定会给个adi值或什么的限量值，说在这个范围内是无害的，所以平时吃吃，不是很多的话也没必要有太大心理负担了。而且也不是所有的芳香物都是有害的，还是有个量的问题，天然的香气里也有芳香物（见下文），但有没有危害，不敢说，因为天然的香气里这个量也是很小的，至少说明在这个量下问题不大。
如苹果里就有芳香香气，但不是很多。
（1.2 秦冠
段亮亮等人［5］研究报道了秦冠苹果的24 种香气
成分， 分别是: 丁酸乙酯( Ethyl butanoate) 乙酸－2－
甲基－1－丁酯( 2－Methyl－1－butyl acetate) 乙酸庚酯
( heptyl acetate) 2 －甲基－ 1 －丁醇( 2 － Methyl － 1 －
butanol) ( E) －2－己烯醛( ( E) －2－ hexenal) 己酸乙
酯( Ethyl hexanoate) 乙酸己酯( Hexyl acetate) 1－己
醇( 1－Hexanol) 丁酸己酯( Hexyl butanoate) 2－甲基
丁酸己酯( Hexyl 2－methylbutanoate) 6－甲基－5－庚
烯－2－醇( 6－methyl－5－heptene－2－ol) 3－羟基－丁酸
乙酯( Ethyl 3 － hydroxybutanoate ) 甲酸辛酯( Octyl
formate) 十六烷( Cetane) 十七烷( Heptadecane) 己
酸己酯( Hexyl hexanoate) 苯乙醛( Hyacinthin) 3－羟
基－己酸乙酯( Ethyl 3－ hydroxyhexanoate) 乙酸苯甲
酯 ( Phenylmethyl acetate ) － 法 呢 烯 ( －
Farnesene) 萘( Naphthalin) 反－6， 10－二甲基－5， 9－
十一二烯－2 －酮( Trans－6， 10－dimethyl－5， 9－11diene
－2－ ones) 苯甲醇( Phenylcarbinol ) 对仲丁基苯酚
( Sec－ butyl phenol ) 且指出秦冠的主要香气组分
为: 乙酸－2－甲基－1－丁酯 丁酸乙酯 己酸乙酯 乙
酸己酯 6－甲基－5－庚烯－2－醇 己酸己酯 1－己醇
2－甲基－丁酸己酯 丁酸己酯
脐橙
2.1.1 共有香气成分
由表1 可知，5 种脐橙果实共有的香气成分共有14
种，其中包括：醇类3 种，即乙醇(0. 35%～3.4 7%)、
芳樟醇(0.37%～2.30%)、α-萜品醇(0.09%～0.38%)；醛
类2 种，即己醛(0.12%～2.38%)、反-柠檬醛(0.06%～
0.78%)；酯类1 种，即丁酸乙酯(0.08%～3.72%)；萜烯
类7种，即D-柠檬烯(68.5%～80.6%)、β-水芹烯(0.46%～
1.49%)、β-月桂烯(2.72%～3.99%)、α-蒎烯(0.34%～
0.49%)、石竹烯(0.32%～0.90%)、α-法呢烯(0.02%～
0.11%)、α- 人参烯(0.28%～1.21%)；其他类1 种，即
1,1,1-三甲基-3-苯基-2,3-二氢茚满(0.34%～0.90%)。
香梨果酒的主要香气成分是3一甲基一卜丁醇,1一壬醇,乙酸乙酷,1一己醇,2一甲基1一丙醇,苯
乙醇,甲酸辛酷,!一辛醇,2一片从内酸乙醋,4一甲基一2一甲氧基苯酚等"
香蕉
香蕉果肉果汁和香蕉全果实果汁的总离子流图
见图 3和图 4。对其主要香气成分的解析如表 1所
示。果肉果汁鉴定出 47种主要香气成分 ,占总挥发
性成分的 89195%。其中酯类 23种 (65170% ) ,醇类
6种 (213% ) ,酸类 6种 (5158% ) ,羰基类化合物 5种
(7148% ) ,苯酚类化合物 4种 ( 7148% ) ,其他 3种
(1141% )。主要的挥发性物质 (含量超过 1% )为乙
酸异戊酯 ( 20158%)、 乙酸 2 32 甲基 2 22 丁酯 ( 712% )、
乙酸丁酯 ( 6195% )、 乙酸仲戊酯 ( 6191% )、 呋喃
(3133)、 42 烯丙基 2 2, 62 二甲氧基苯酚 (2189% )、 丁酸
异丁酯 ( 2164% )、22 甲氧基 2 32( 22 丙烯基 ) 2 苯酚
(2157% )、 棕榈酸 (215% )、 异丁酸乙酯 (2137% )、 乙
酰乙 酸 2 12 甲 基 丁 酯 ( 2137% )、异 丁 酸 异 戊 酯
(2129% )、 22 庚酮 ( 212% )丁酸乙酯 ( 2108%)、 异戊
酸异戊酯 ( 1178%)、 细辛脑 ( 116%)、 32 羟基己酸乙
酯 ( 1138% )、 乙酸戊酯 ( 1133% )、 乙酸 2 52 己烯酯
(1126% )、 32 甲氧基乙酸丁酯 ( 112% )、 32 甲基 2 42 酮
戊酸 ( 1111% )、 32 羟基丁酸 ( 1108% )、 丁酸乙烯酯
(1% )。
）
可见都有芳香物，但是占较小比例的香气中的较小部分，而且也没见到苯，只是一些复杂的芳香物。
MMB-AC的沸点较高,作为一种高沸点真溶剂，具有很强的溶解力和适宜的挥发速度，可提高涂膜流平性，形成光滑的涂膜层。MMB-AC的闪点高（TCC 75.5℃），在作业及操作上是一种安全性很高的溶剂。其LD50（小鼠内服）为4.60g/Kg，是一种低毒性的溶剂。
推荐用途：
1．作为聚氨酯树脂体系的高级木工涂料的高沸点溶剂来使用，可起到提高流平性的作用。
2．作为汽车保险杠等的聚氨酯树脂体系塑料涂料的高沸点溶剂来使用，可起到提高流平性的作用。
3．可作为汽车修补用聚氨酯系树脂涂料的溶剂和信纳水（稀薄水，香蕉水）来使用。
4．可作为丙二醇甲醚醋酸酯（醋酸溶纤剂（CAC）的替代溶剂）的挥发速度调整（延迟）溶剂来使用。
5．可作为筛网（SCREEN）油墨的高沸点溶剂，发挥其特性。
6．其他领域，利用它的高溶解力可作为杀菌剂和农药原体的溶剂来使用。
二甲醚，为易燃气体。与空气混合能形成爆炸性混合物。接触热、火星、火焰或氧化剂易燃烧爆炸。接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物，密度比空气大，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。若遇高热，容器内压增大，有开裂和爆炸的危险。
二甲醚的性质：二甲醚是一种无色、具有轻微醚香味的气体，具有惰性、无致癌性但有神经毒性。还具有优良的混溶性，能同大多数极性和非极性有机溶剂混溶。在100ml水中可溶解3.700ml二甲醚气体，且二甲醚易溶于汽油、 四氯化碳、丙酮、氯苯和乙酸甲酯等多种有机溶剂，加入少量助剂后就可与水以任意比互溶。其燃烧时火焰略带亮光。
甲醚具有甲基化反应性能。与一氧化碳反应生成乙酸或乙酸甲酯与二氧化碳反应生成甲氧基乙酸与氰化氢反应生成乙腈。可氯化成各种氯化衍生物。与空气混合能形成爆炸性混合物。
希望我能帮助你解疑释惑。
