2019执业药师考点：抗痛风药

痛风是因尿酸增高及尿酸盐结晶在关节和组织沉淀而引起的一组综合征。治疗痛风的药物根据作用机制分为抑制粒细胞浸润药，抑制尿酸生成药，促进尿酸排泄药，促进尿酸分解药。

抑制粒细胞浸润的药有秋水仙碱，用于痛风的急性期、痛风关节炎急性发作和预防。作用机制为抑制粒细胞浸润和白细胞趋化，抑制磷脂酶A2，抑制局部细胞产生IL-6 等，从而达到控制关节局部疼痛、肿胀及炎症反应。长期使用能引起骨髓造血功能抑制，如粒细 胞和血小板计数减少、再生障碍性贫血等。与维生素 B6合用可减轻本品毒性长期服用会导致可逆性维生素B12吸收不良。

抑制尿酸生成药有别嘌醇、非布司他，适用于血尿酸和24h尿尿酸过多，或有痛风结石、肾结石、泌尿系统结石、不宜应用促进尿酸排泄药的患者。作用机制为抑制黄嘌呤氧化酶(非布司他对还原型和氧化型均有抑制作用，别嘌醇仅对还原型有抑制作用)，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸防止尿酸形成结晶并沉积在关节及其他组织内抗氧化，减少再灌注期氧自由基的产生。典型不良反应为剥脱性皮炎、血小板计数减少、少尿、尿频、间质性肾炎长期服用可出现黄嘌呤肾病和结石。在急性发作期禁用抑酸药，因为应用抑酸药无抗白细胞趋化、抗炎或镇痛作用，急性 期没有直接疗效，且使组织中尿酸结晶减少和血尿酸水平下降速度过快，使关节痛风石表面 溶解，加重炎症，引起痛风性关节炎急性发作。

促进尿酸排泄药丙磺舒、苯溴马隆。作用机制为抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，使尿酸排出增加，从而降低血尿酸浓度，减少尿酸沉积，亦促进尿酸结晶的重新溶解。不良反应少见尿频、肾结石、肾绞痛、皮疹、痛风急性发作偶见骨髓造血功能抑制、类磺胺药过敏反应。2岁以下儿童禁用丙磺舒。

促进尿酸分解药有拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶。作用机制为促进尿酸分解，将尿酸转化成溶解性更好的尿囊素，易被肾脏排泄。

痛风急性发作期常用非甾体抗炎药(阿司匹林及水杨酸钠禁用)和秋水仙碱。慢性期长期抑制尿酸合成，并用促进尿酸排泄药(苯溴马隆和丙磺舒)。痛风首选非药物治疗，包括禁酒、饮食控制(限制嘌呤摄入，应<100-150mg/d)、 碱化尿液、生活调节(多食草莓、香蕉、橙橘或果汁)。

低嘌呤饮食，

可以用非布司他降尿酸

，平时应该多吃一些蔬菜水果，不要吃辛辣刺激的食物。尿酸升高容易引起痛风，在没有痛风之前不用药物就可以降低尿酸。最好的方法是通过食物减少尿酸，要少吃含嘌呤食物，禁止使用鱼、虾蟹、海带等动物、肝脏、海产品，也禁止吃一些肥肉、绿豆、禁止饮酒。可以喝一些牛奶、补充蛋白质，以面食为主，吃绿色的新鲜蔬菜，如菠菜、卷心菜等等，从而降低尿酸，防止痛风。如果情节严重的，还是建议患者可以到正规医院找专科医生进行详细的诊断，建议进行有效针对性的治疗。

（1）要控制高嘌呤食物的摄入，如海鲜类、动物内脏、浓肉汤、禽类、肉类。

（2）要多饮水，每日饮水量应保持在2000毫升以上，有利于促进尿酸的排泄，预防尿路结石的形成。

（3）避免暴饮暴食，过度劳累，精神紧张。

（4）忌酒。

白酒属于高嘌呤物质，主要成分是酒精。白酒能够扩张血管、促进血液循环，但是酒精会增加尿酸的产生，降低尿酸的排泄，对于普通人群没有太大的影响。但是对于尿酸高的患者，会对嘌呤物质代谢不完全，产生过多的尿酸，导致尿酸水平增高的更明显，加重病情，诱发痛风急性发作。

（5）增加碱性食品摄取，可以降低血清尿酸的浓度，如马铃薯、甘薯、奶、柑桔等。

（6）多吃蔬菜水果：

水果和蔬菜富含维生素，能保持肾脏和肾小管的健康。当肾脏健康时，尿酸排泄正常。此外，水果和蔬菜富含膳食纤维，有助于尿酸在肠道中的排泄。

养成一个每天泡脚的好习惯。

选用可以主动加热的洗脚盆，水中添加一些可以活血化瘀的中药。每次不少于20分钟，不高于30分钟。

长期坚持下去，也可以有效降低体内的尿酸含量。

适量的参加体育运动不仅有助于强身健体，更能降低体重，降低人体的尿酸水平。

比较适合尿酸较高朋友的运动是有氧运动，如游泳、跑步、跳绳等等。

运动要适量，不可超之过急。

1.饮食控制：要低蛋白、低脂肪饮食，因为高脂饮食会造成尿酸偏高，高蛋白质饮食特别是含嘌呤较高的饮食，最容易引起尿酸偏高。

2.建议每日饮水量维持在2000 ml以上可以饮用水、茶或不加糖的咖啡，每天要补充足够的水分以及进行适当的体育锻炼。

3.如果用饮食方法不能降低，建议使用一些药物进行降尿酸，碱化尿液治疗（如苯溴马隆、别嘌醇、非布司他、拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶、碳酸氢钠、氯沙坦、非诺贝特等），防止发生痛风性关节炎，以及痛风石。

饮食建议：

1、目前强调每日饮食嘌呤含量控制在200 mg以下，避免摄入高嘌呤动物性食品，如动物内脏、甲壳类、浓肉汤和肉汁等，限制或减少红肉摄入。

2、应避免饮用含果糖饮料或含糖软饮料、果汁和浓汤。

3、限制饮酒，尤其是啤酒和烈性酒。酒精总量男性＜28g/d，女性＜14g/d。

4、蛋白质摄入量限制在每日每千克标准体重1g左右，避免诱发因素。

5、饮食应少盐、少油、控糖。

1、关节周围的较大痛风石：若影响了关节活动，建议到外科或骨科行手术切除治疗；2、关节腔内的小痛风石：需要长期的控制血尿酸，将血尿酸浓度控制在理想范围内，以溶解小的痛风石。反复发作痛风的患者会在耳廓或关节周围出现灰白色的硬节，即痛风石，痛风石是痛风患者非常典型的临床表现，最常见的痛风石部位是耳廓、关节反复肿痛发作的部位以及关节腔内、泌尿系统等。"要用减少尿酸合成的药物，如别嘌醇，还有促进尿酸排泄的药物，苯溴马隆。如果是别嘌醇联合苯溴马隆，还有一个是非布司他，或者是聚乙二醇重组的尿酸酶，但是聚乙二醇重组尿酸酶在我国还没有获得批准上市。通过上述的几个药物，降低尿酸也可以减少痛风结石，如果痛风结石比较大的，可以外科手术把它剔除。

如果消除痛风石就必须把血尿酸降到300umol/l以下，也就是说，消除痛风石最核心的治疗方案就是降尿酸药物治疗，而且需要把血尿酸持续维持在360umol/l以下，血液尿酸浓度下降，关节里沉积的尿酸结晶就会反过来从关节里向血液溶解，释放，大约2年时间痛风石可以完全溶解。

另外饮食控制非常关键，纯牛奶是积极推荐的，有一定的降尿酸作用。牛羊猪肉含有嘌呤过高，应该限制食用，而鸡肉含有嘌呤相当少些，可以适当食用。同时一定避免肉汤的摄入。

如果您不小心患上痛风后，您会发现，除了少数患者由于使用药物引起短暂性的一过性升高外，大部分痛风患者都可能会出现病情反复，似乎很难得到控制。

有些朋友在急性痛风性关节炎发作的时候，会心急如焚，想着要寻医问药和加强治疗。但是当红肿热痛的症状得到控制后，尤其是学习、工作和生活不怎么受影响的时候，就会将痛风性关节炎这种疾病抛诸脑后，不再去管自己的尿酸是不是高。

其实对于痛风治疗，有不少人还不明确目的，刘医生要强调一下为什么我们要坚持治疗痛风的目的： 首先是控制高尿酸血症，预防尿酸盐沉积；其次是迅速终止急性关节炎的发作；再次是防止尿酸结石的形成和肾功能损害；最后是防止急性痛风复发。

大家都知道急性期要迅速止痛，急性期止痛的药物主要是根据情况合理使用秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素，而且这些消炎镇痛的药物需要尽早使用。但是，当痛风急性期过后，降尿酸治疗才是重点。

在痛风的降尿酸治疗中，生活调理、饮食控制和药物治疗缺一不可。不少痛风患者经过纠正不良生活习惯、调整饮食结构后依然无法让尿酸达标，所以常常需要使用降尿酸药物。那么降尿酸的药物有哪些呢？今天刘医生就来做一个系统介绍，共包括六大类十四种药物。

抑制尿酸生成的药物主要是黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要通过抑制嘌呤合成的起始阶段而降低血尿酸，在临床上应用较多的是别嘌醇和非布司他。

01|别嘌醇

别嘌醇是一种嘌呤类似物，主要通过竞争性抑制XO，阻断黄嘌呤、次黄嘌呤转化为尿酸，减少尿酸的生成，适用于尿酸生成过多、对促尿酸排泄药过敏或无效及不宜使用促尿酸排泄药的痛风患者。

02|非布司他

非布司他是一种新型非嘌呤类高效选择性XO抑制剂，降尿酸作用要大于别嘌醇，而且极少出现超敏反应综合征，尤其适用于肾功能不全、对促尿酸排泄有禁忌、别嘌醇过敏或不耐受的痛风患者。

促进尿酸排泄的药物主要是通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，以利于尿酸的排泄，主要适用于尿酸排泄减少的痛风患者。

03|苯溴马隆

苯溴马隆为苯丙呋喃衍生物，可以抑制近曲小管对尿酸的重吸收，抑制URAT-1对尿酸的转运。

04|丙磺舒

丙磺舒为苯甲酸衍生物，可以抑制尿酸在近曲小管的主动再吸收，增加尿酸的排泄而降低尿酸浓度，缓解或防止尿酸盐结晶生成，减少关节损伤，促进已形成的尿酸盐溶解。因其干扰不少药物在肾小管的分泌，导致药物之间的相互作用，目前临床上很少使用。

总是有患者问老刘，难道治疗痛风的药物只有抑制尿酸生成和促进尿酸排泄的药物吗？其实不然，目前来说还有促进尿酸分解的尿酸酶制剂。尿酸酶抑制剂主要是通过分解尿酸为易于分泌排泄的尿囊素而发挥作用。这些药物降尿酸较快，但是降尿酸依然有问题，问题就是抗原性较强、容易过敏，需要静脉注射等。

05|拉布立酶

拉布立酶是在酵母菌培养物中提取的一种重组黄曲霉菌尿酸氧化酶，能降低肿瘤所引起的高尿酸水平，主要不良反应包括发热、恶心、呕吐以及皮疹，严重不良反应少见，但停药后容易出现尿酸大幅反弹。

06|普瑞凯希

普瑞凯希是一种重组的聚乙二醇化尿酸氧化酶，目前在国外已经应用于临床，但国内尚未广泛使用，主要用于治疗难治性痛风，主要不良反应是有较强的过敏反应。

碱化尿液的药物主要用于维持尿液pH值在6.2~6.9之间，让尿酸不易在尿中积聚形成结晶，而是溶解于尿中并随尿液排出体外。

07|碳酸氢钠

碳酸氢钠可以碱化尿液，让尿液不易在尿中积聚成结晶，是临床常用的碱化尿液药物。服用后在胃内产生二氧化碳，增加胃内压，常见嗳气、反酸、腹胀等症状，也可以加重胃溃疡；长期服用可以引起碱血症及电解质紊乱，充血性心力衰竭、水肿、肾功能不全者慎用；胃轻瘫、胃痛原因不明、上消化道溃疡、出血及新近手术、老年人慎用；高血压患者服用时增加钠负荷导致血压进一步升高；避免与大量牛奶和奶制品同服，以防止发生乳碱综合征。

08|枸橼酸钾钠

枸橼酸钾钠主要是碱化尿液、溶解尿酸结石和防止新结石形成，也可以作为胱氨酸结石和胱氨酸尿的维持治疗。服用本药物可以出现轻度胃肠道不适。第一次使用前需要检查肾功能和电解质，当与醛固酮拮抗药、保钾利尿药、ACEI降压药、非甾体抗炎药和外周镇痛药物合用时可能会引起高钾血症，注意监测血钾；对于需要限制钠摄入的患者如高血压患者需注意防止钠负荷增加；不能用于急性或慢性肾衰竭的患者。

中医对于痛风的病因、病机、临床诊断、辩证分型、治疗等方面都有较多的研究，中医治疗痛风的方法也多种多样，包括中药、针灸、推拿、外洗外敷、足疗等，均有较好的作用。尤其是中药对痛风的治疗，并非千人一方而是一人一方，治疗需要根据病情认清标本缓急、辨证施治。

09|中成药

痛风治疗的中成药主要包括：新癀片、湿热痹片、痛风定、四妙丸、益肾蠲痹丸、参芩白术丸、寒湿痹颗粒、瘀血痹颗粒等。

10|汤剂

痛风治疗的汤剂主要包括：四妙散、三妙散、薏苡仁汤、甘露消毒丹、防己黄芪汤、乌头汤、桃红四物汤、二陈汤、独活寄生汤、圣愈汤、真武汤、参芪地黄汤等。

高尿酸血症和痛风患者常可能出现合并高血压、高血脂、糖代谢异常、肥胖症以及心脑血管疾病等，在使用某些降压、调脂、降糖药物时可以使用兼具降尿酸作用的药物，但这些药物不能单独作为降尿酸药物使用。

11|氯沙坦

在常用的6种降压药中，只有氯沙坦兼具有降尿酸和降压作用，一般来说可以让血尿酸在原来的基础上进一步下降7%~15%左右。对于有高血压的高尿酸血症和痛风患者可以优先考虑使用。

12|非诺贝特

菲诺被他兼有降尿酸和降三酰甘油作用，对于同时有高三酰甘油血症的痛风患者可以选择使用，一般来说可以让血尿酸在原来基础上进一步下降15%~30%。

13|阿托伐他汀钙

阿托伐他汀钙在降胆固醇和三酰甘油的同时，可以让血尿酸进一步下降6%~10%，一般痛风合并高胆固醇血症的患者适用。

14|二甲双胍

二甲双胍长期应用有一定降低血尿酸作用，对于糖尿病合并高尿酸血症和痛风患者可以优先选择应用。

总而言之，近年来应用降尿酸治疗痛风的药物仍然在进一步研究中，目前来说不少新的降尿酸药物主要是针对肾小管上皮细胞上多种尿酸转运蛋白为研究靶点，相信在不久会有更多能应用于临床帮助患者的药物。 而目前主要降尿酸的药物轻易不能停药而且需要长期服用，导致患者的依从性较低，其实只要血尿酸长期达标后，还是可以逐步减量停药的。

胰岛素是有一个细胞水平的结合的，是通过表面受体与细胞高特异性结合。PEG修饰之后，其表面受体受到遮盖，一定程度上影响了结合，所以活性降低了。

像尿酸酶能氧化尿酸，其是与底物共价结合发挥作用的，PEG修饰之后不会影响他的共价结合，也不会影响活性中心，所以活性几乎没变。

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典型的痛风分四期：

1、无症状高尿酸血症期

当血尿酸值大于416umol/l时即为为症状高尿酸血症期。此期可以持续多年，但随着病程及尿酸值的增加痛风的发生率也增加。

2、急性发作期

急性痛风性关节炎的发生80%有诱因，如进食高嘌呤食物（海鲜及动物内脏）酗酒，疲劳，关节局部损伤，寒冷刺激，利尿剂，化疗药。2/3的痛风关节炎以第一趾跖关节为首发部位，局部出现急性红肿热痛及活动受限，多于夜间发作，发病急，剧痛难忍，多于数天或数周内可以自行缓解。

3、无症状的间歇期

反复的痛风关节炎后可以形成痛风石，典型的痛风石在耳轮处，也常见于第一趾跖，痛风石是痛风的特征性病变，当大量的痛风石沉积在关节可以引起骨质侵蚀缺损，周围软组织纤维化，关节僵硬畸形。

4、慢性期

40%的慢性痛风患者伴有肾损害，表现为慢性尿酸性肾病，尿路结石，也有诱因下发生急性尿酸性肾病，可以迅速发生肾功能衰竭。尿酸结石在X线上不显影，可以在B超检查时发现。慢性尿酸性肾病早期出现肾小管病变，表现在夜尿增多，低比重尿，部分患者会进行性肾衰竭。

痛风性关节炎诊断标准（美国风湿病协会诊断标准）

1.滑液检出尿酸盐结晶。

2.经化学检测证实的痛风石。

3.有以下12条中的6条者：

⑴急性关节炎发作>1次

⑵最大关节炎症在1天内

⑶单关节炎

⑷关节发红

⑸拇趾跖趾关节痛或肿

⑹单侧踇趾关节

⑺单侧跗跖关节

⑻可疑痛风石

⑼血尿酸高

⑽一个关节非对称性肿(X线片)

⑾无破环的皮质下囊肿(X线片)

⑿关节炎发作时滑液培养阴性。

具备以上三项中的任何一项者可做出痛风性关节炎诊断。

痛风的治疗原则

目标：将血尿酸水平控制在357μmol/L(6 mg/dl)以下，以溶解已形成的尿酸盐结晶并预防新的晶体形成。治疗急性痛风性关节炎；预防急性痛风发作；纠正高尿酸血症，防止尿酸盐沉积在关节肾脏等组织；治疗慢性并发症。

急性痛风性关节炎药物治疗

目的：迅速控制炎症，缓解症状和恢复功能。

药物种类：非甾体抗炎药，糖皮质激素及秋水仙碱。急性期选降尿酸药物，不仅无效，反会加重或延长急性期病程。而正在接受降尿酸药物治疗的患者，在治疗过程中出现痛风关节炎急性发作时，可继续使用降尿酸药物，并应及时加用抗炎止痛药。

非甾类抗炎药（NSAIDs）

有抗炎、止痛和解热作用，并可迅速起效。现已逐渐成为治疗痛风性关节炎的首选，越早使用消炎止痛疗效越好并且所需疗程越短。在开始降血尿酸治疗的同时，为预防急性发作常加用NSAIDs4－6周。NSAIDs增加了胃肠道出血的风险，但使用环氧化酶－2(COX2)选择性抑制剂对胃肠道不良反应很小。

糖皮质激素

可有效治疗痛风急性发作。不主张以糖皮质激素作为全身治疗，除非患者对其它药物均无效时，或不能耐受其不良反应时，或者有肝肾功能不全患者，可短期使用。当肾功能不全(血肌酐水平>2mg/L或177.4μmol/L)的患者急性痛风发作时，应短期选用糖皮质激素口服。

秋水仙碱

对急性痛风性关节炎有治疗及诊断作用，既往用法:秋水仙碱0.5mg或0.6mg/2h，直至关节肿痛得到控制，但每日最大剂量不超过6mg。仅有75%的患者在服药12-18h见效，药物不良反应者却高达50%-80%。国内外已逐渐将该药品退居二线，不再作为治疗痛风性关节炎急性发作的首选药物。

降尿酸治疗的策略

治疗时机

频发的急性关节炎，每年发作超过2-3次；有痛风石或痛风性泌尿性结石或慢性痛风性肾病；经饮食控制后血尿酸仍>536μmol/L（9mg/dl)；X线片上有关节骨质破坏。

降尿酸治疗目标

血尿酸水平低于357µmol/L。

选择合适的降尿酸药物

促尿酸排泄药包括苯溴马隆、丙磺舒和苯磺唑酮等；抑制尿酸合成药：别嘌砱醇和新型的非布索坦（Febuxostat）；促进尿酸分解药：拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)。

根据肾功能、24小时尿酸排泄总量及痛风石形成情况选药

传统抑制尿酸生成药物，别嘌呤醇：最常用的降尿酸药物，经济方便，小剂量逐渐递增。根据肾功能调整剂量。每日最大剂量600mg。过敏反应：发生率2％，极个别发生超敏综合征（皮疹，血细胞减少）。治疗无效:即使用>600mg/d也不能将血尿酸降至目标值。

增加尿酸排泄药物

苯溴马隆：该药对肾功能的要求可放宽到肌酐清除率>25 ml/min时均可使用，降尿酸作用强于别嘌呤醇。少数患者出现肝毒性。

根据合并症选药

达到一箭双雕目地。氯沙坦：适于有高血压且尿酸增高不明显的痛风患者，不增加尿路结晶的形成。非诺贝特：降血脂的同时，160 mg／d治疗2个月后血尿酸降低23％，且快速降尿酸时不引起痛风急性发作，这可能与其抗炎特性有关。阿托伐他汀：兼有降尿酸和降血胆固醇的作用。氨氯地平：降血压的同时，5－10 mg／d明显降低肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症的尿酸水平。

【答案解析】抗白细胞趋化药秋水仙碱的不良反应与剂量大小有明显相关性，口服较静脉注射安全性高。常见尿道刺激症状，如尿频、尿急、尿痛、血尿，严重者可致死；晚期中毒症状有血尿、少尿、肾衰竭。长期应用可引起骨髓造血功能抑制，如粒细胞和血小板计数减少、再生障碍性贫血等。