盐酸法舒地尔的说明书
分类：化学药品
类别：3.1
【药品名称】
通用名：盐酸法舒地尔注射液
曾用名：
商品名：
英文名：Fasudil Hydrochloride Injection
汉语拼音：Yansuan Fashudier Zhusheye
剂型：注射剂
【成分】
化学名称：六氢—1—(5—磺酰基异喹啉)—1(H)—1，4—二氮杂卓盐酸盐。
化学结构式：
分子式：C14H17N3O2S?HCl
分子量：327.83
【性状】本品为白色、类白色或微黄色的结晶性粉末。无臭，味微苦。有引湿性。本品在水中极易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中极微溶，在乙醚中几乎不溶。
【药理毒理】盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂。血管平滑肌的收缩是由于平滑肌细胞内Ca2+浓度显著增高激活了关键酶的缘故。当CA2+ 达到一定浓度时，与CA2+结合蛋白钙调素结合，激活肌球蛋白轻链磷酸化酶，将肌球蛋白轻链磷酸化，引起肌肉收缩。蛛网膜下腔出血时，血管中释放出的各种血管收缩物质参与血管痉挛，最终通过肌球蛋白轻链磷酸化造成血管收缩。盐酸法舒地尔通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。 急性毒性：小鼠、大鼠口服给药的LD50分别为：小鼠雄性为273.9 mg/kg；雌性为277.3 mg/kg；大鼠雄性为335 mg/kg；雌性为348 mg/kg。小鼠静脉给药的LD50 为69.5mg/kg。亚急性毒性：以大鼠、猴静脉内给药1个月，无毒性剂量为：大鼠12.5mg/kg，猴3.125mg/kg。慢性毒性：以大鼠、猴静脉内给药6个月，无毒性剂量为：大鼠9mg/kg，猴3.125mg/kg。致突变性实验：细菌回复突变实验及啮齿类动物微核试验均为阴性。哺乳类细胞染色体试验证明在体内无致突变性。 生殖毒性试验：妊娠前及妊娠初期的大鼠及大鼠胎仔器官形成期生殖和发育的毒性研究，剂量分别为1.56，6.25，25和1.6，8.0，40mg/kg。结果证明：25mg/kg剂量组引起妊娠前及妊娠初期的黄体数和着床数降低；40mg/kg剂量组能轻度抑制次生代仔的体重增加，但无致畸作用，对其它生殖能力和次生代仔的各项观察指标均无影响。
【药代动力学】吸收：将放射标记的本品快速静脉给予大鼠及猴时，血液中放射性浓度自给药后迅速降低。而静脉内持续给药时，血中浓度， 自给药结束后减少，消失半衰期大鼠约l．4小时，而且AUC随着给药量增加而增大，与血浆浓度呈线性关系。分布：给药后迅速向组织转移，药物在肝、肾、脾和肠中含量较高。也可见向脑中转移。代谢：本品给药后，80%为未变化的原形药物和主要代谢产物一异喹啉骨架l位的氢氧化物及其结合体。代谢产物总数在大鼠中产生6种，在猴中产生5种。排泄：大鼠尿、粪和胆汁分别排出原形药为41.1%，6.4%，38.4%。血浆蛋白结合率：本品血浆蛋白的结合率在体外约80%，在体内约34%一62%。动物实验表明，本品可通过胎盘，并向乳汁转移。 在健康人体实验，以本品0.2mg/kg及0.4mg/kg，静脉内持续给药时，给药结束后的消失半衰期约为15分钟。AUC及最高血药浓度，伴随给药量增大而增加。给蛛网膜下腔出血的术后病人静脉内点滴30mg/次，其血浆中药物浓度的演变与健康人未见大的差别。
【适应症】蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。
【用法用量】成人一日2—3次，每次30mg，以适量的电解质液稀释后静脉点滴，每次需30分钟。本品给药应在蛛网膜下腔出血术后早期开始，连用2周。
【不良反应】l.由于本品使血管扩张，可引起低血压，颜面潮红、反射性心动过速及出血。2.应用本品有时发生GOT、GPT升高，有时出现皮疹、排尿困难或多尿、嗳气、呕吐，并可出现头痛、发热、意识水平下降和呼吸抑制等不良反应。
【禁忌】1.正在出血的患者，尤其颅内出血的患者和低血压患者禁用本品。2.本品只可静脉点滴使用，不可脊髓腔内注入本品。
【注意事项】1.本品使用时，应密切注意临床症状及CT改变，若发现颅内出血，应立即停药并进行适当处理。2.本品可引起低血压，应注意血压变化及给药剂量和速度。3.下列情况使用木品应慎重：严重意识障碍患者，蛛网膜下腔出血合并重症脑血管损害，如脑底异常血管网或巨大脑动脉瘤等患者。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠或可能妊娠妇女及哺乳期妇女应避免使用。
【儿童用药】无使用经验。
【老年患者用药】
【药物相互作用】1.Aleviatin注射液、Bitashimin(Vc)注射液，静注用Puremarin、Arepiati(苯妥英钠)与本品配伍时，立即变色或变浑浊，严禁使用。2.与本品配伍后需迅速使用的药品有：静注用头孢替安、Buroakuto、Fulumarin。因为以上药物与本品配伍时，经常出现变色或透过率低下，因此，配伍后应迅速使用。
【药物过量】应用本品以2周为限，不可长期给药。
【规格】2ml：30mg
【贮藏】避光保存。
【包装】药用玻璃安瓿，每盒3支、6支、10支。
【有效期】暂定18个月
【批准文号】国药准字H20040356
【生产企业】
企业名称：天津红日药业股份有限公司
地址：天津新技术产业园区武清开发区泉发路
是一种抗血管痉挛药物，适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病，包括：脑梗塞 椎基底动脉供血不足 蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病（DINDS） 脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛 短暂性脑缺血发作（TIA） 脑出血恢复期 神经内科脑梗塞。作用类似于尼莫地平，但化学性质和尼莫地平完全不同。
以下是这个药物的说明书。
【药品名称】通用名：盐酸法舒地尔注射液
商品名：川威注射液
【化学名】六氢-1-(5-硫磺基异喹啉)-（H）-1，4-二氮杂卓盐酸盐
分子式： C14H17N3O2S.HCl 分子量：327。83
【性状】本品为无色或微黄色澄明液体
【药理作用】
抑制平滑肌收缩的最终阶段肌球蛋白轻链的磷酸化而扩张血管。
抑制了Rho激酶参与的细胞黏附、细胞迁移、平滑肌细胞收缩、胞质分裂的调节，从而抑制了动脉粥样硬化的发生与发展。
主要扩张中、小动脉（如Willis环等）。
改善脑血管痉挛引起的脑缺血症状。
选择性地增加脑和冠脉血流量。
抑制自由基的产生，保护神经元细胞
【毒理研究】
1. 重复给药毒性
大鼠、猴分别静脉内给药6个月，主要毒性表现为自主活动减少、腹卧位。本品的毒性靶器官为肾脏，可见肾脏重量增加、肾小管变性、间质水肿等。无毒剂量大鼠为9mg/kg，猴为3.125mg/kg(以mg/㎡计分别相当于人临床最大剂量的1和0.69倍)。
2. 遗传毒性
细菌回复突变试验、啮齿类动物微核试验结果均为阴性，哺乳动物细胞染色体畸变试验未发现致突变作用.。
3. 生殖毒性
对大鼠亲代动物的无毒剂量为6.25mg/kg；对子代无毒剂量为8mg/kg。
【药代动力学】
1. 健康成人单次30分钟内静脉持续给予盐酸法舒地尔0.4mg/kg时，血浆中原形药物浓度在给药结束时达峰值，其后迅速衰减，消除半衰期约为16分钟。盐酸法舒地尔主要在肝脏代谢为羟基异喹啉及其络合体。给药后24小时内从尿中累积排泄的原形药物及其代谢产物为给药剂量的67%。
2. 在蛛网膜下腔出血术后的患者，反复静脉滴注盐酸法舒地尔30mg，1日3次，共14日的血浆中浓度变化，与健康成人类似。
【临床应用】
改善和预防由多种原因引起的脑血管痉挛，选择性扩张痉挛的脑血管，改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病，包括：
脑梗塞
椎基底动脉供血不足
蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病（DINDS）
脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛
短暂性脑缺血发作（TIA）
脑出血恢复期
神经内科
脑梗塞
30mg/次，Bid或q8h，连续用药两周。
椎基底动脉供血不足
30mg/次，Bid或q8h，连续用药一周。
蛛网膜下腔出血
发病72小时内尽早应用， 30mg/次，q8h，连用两周。
介入治疗后
治疗后即刻开始应用， 30mg/次，q8h，连续用药1—2周。
脑出血恢复期
恢复期血肿吸收后， 30mg/次，Bid，连续用药10—14天。
神经外科
蛛网膜下腔出血术后
术后12小时应用,30mg/次,q8h,连用两周。
其他脑外科手术后预防脑血管痉挛
术后12小时应用,30mg/次，q8h,连用1---2周
【最新应用】
法舒地尔（n=15300üɡ/min 15分钟）预先治疗后，减弱了由Ach（P<0.001）诱发的冠状动脉的收缩并且抑制了所有被治疗的病人的胸部疼痛的出现及局部缺血ECG的变化，显示了治疗冠心病心绞痛的作用．
2003年10月30第13届动脉硬化国际研讨会中报导，盐酸法舒地尔对于肺动脉高压及血管阻力持续上升的肺动脉血压有治疗作用。
日本东京大学医学院药理实验显示，法舒尔可抑制冠动脉Calponin（钙调节蛋白）Ser175位磷酸化，从而显示抑制冠状动脉痉挛的作用。
04年4月发表的一项临床观察报告表明，口服法舒地尔对于稳定心绞痛患者，可较好改善冠脉氧供。
【不良反应】
对照临床试验表明：本品一般耐受性良好。大多数情况下，不良反应在性质上是轻微的并且是一过性的。偶见颜面潮红、低血压、皮疹。罕见恶心、多尿、出血、白细胞减少、肝功能异常。
【下述患者禁用本品】
脑实质出血急性期中内科保守治疗患者。
术中对出血的动脉未能进行充分止血处置的患者。
血压低于90/60mmHg的患者。
【注意事项】
本品只可静脉点滴使用，不可采用其他途径给药；
合并肾功能障碍的患者，可减少使用的剂量，推荐每次10mg；
肝功能障碍的患者，有可能延迟代谢，使血药浓度升高而增强作用，可适当减量使用；
本品使用时，若发现颅内出血，应立即停药并进行适当处理。
推荐剂量下使用，降血压作用极小，但在用药过程中应注意血压变化及给药速度：
妊娠或可能妊娠妇女及哺乳期妇女应避免使用。
【规格包装】
每支安瓿含本品30mg。药用玻璃安瓿，每盒3支。
1.预防和改善多种原因引起的血管痉挛,选择性扩张痉挛的血管,改善心,脑缺血能力
2.改善脑灌注,增强大脑抗缺氧能力
3.抑制脑神经细胞受损,促进神经元轴突生长
4.减轻受累脑细胞组织的炎性反应
目前在日本急性脑梗塞治疗药市场上占主导地位的药物是三菱制药的Edaravone(依达拉奉)，旭化成制药株式会社(商品名：依立卢，规格： 2ml:30mg)
在开始阶段又可分为两个途径:外始式和内始式。
外始式途径:
外始式途径是通过TNF受体家族(如 CD95)的受体与配体结合开始的。这些配体有癌症坏死因子（TNF）,和其他细胞因子,后者可以由如T淋巴细胞分泌。 在FADD (Fas偶联死亡区域蛋白Fas-associated death domain protein)的协助下，受体不断在细胞质中收集Procaspase8。后者通过高密度自催化激活自身。活化的Caspase8将会引发所谓的Caspase级联反应。
因此在艾滋病人体内，很多未受感染的白血球也会凋亡:HIV病毒通过Nef蛋白质激发未受感染的防御细胞的程序性死亡。抑制剂盐酸法舒地尔可以阻断这一机制。
内始式途径:
内始式途径始于肿瘤抑制基因如p53,一个转录因子,它会受DNA损伤激发。P53能刺激Bcl-2家族中于细胞凋亡前起作用的成员(如Bax, Bad)的表达。这将导致线粒体内外膜间的物质释放，如细胞色素C和Smac/DIABLO，它们都是作用于细胞凋亡前的物质。 细胞色素C和胞质中的Apaf-1以及Procaspase 9共同组成所谓的凋亡体，其实就是Caspase 9的活化形式。它和Caspase 8一样引起Caspase级联反应。
Caspase级联反应和效应caspase:
所谓的效应caspase,指的是Caspase 3, 6 和 7这些能引起细胞的程序性死亡的蛋白酶。一方面它们通过有限的蛋白质水解酶激活下游的目标蛋白(如Caspase激活的去氧核糖核酸酶, CAD, 或是其他的Caspase)。另一方面它们参与核纤肽(在细胞膜上)和肌动蛋白(细胞骨架的成分)的分解过程。 另一方面，DNA的修复会为caspase介导的阻抗反应而受到抑制。
最后细胞慢慢地缩小为一小颗粒，并且为邻近具有吞噬能力的细胞所吞噬。相对于细胞坏死，细胞膜在凋亡过程中保持完整。
细胞色素C从线粒体中溢出到细胞质，这是细胞凋亡的标志之一。这在外始式途径中是在凋亡过程后期才出现的，这里它反而是凋亡的结果，而不再是在内始式途径中所担任的激发者的角色了。
在外始式途径中，又分为主动 (由受体的激活开始)和被动 (由生长因子,如神经营养素的排出引起)两种形式。
最重要的抑制细胞凋亡蛋白质有:Bcl-2家族中的抗细胞凋亡成员(Bcl-2和Bcl-xL), 蛋白激酶B和Trk受体家族. 有IAP蛋白 (inhibitor-of-apoptosis protein)。
