二甲氧基乙醇的沸点

第一类有机溶剂

是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类

溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，

残留量必须控制在规定的范围内，如：

苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。

第二类有机溶剂

是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：

2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm

）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm

）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm

）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。

第三类有机溶剂

是指对人体低毒的溶剂。

急性或短期研究显示，

这些溶剂毒性较低，

基因毒性研究结果呈阴

性，

但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。

在无需论证的情况下，

残留溶剂的量不高

于

0.5

％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、

乙醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、

甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮

除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如

1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，

如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性

药品的残留溶剂基本可分为四类：

第一类溶剂应避免使用。

该类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。

如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。

第二类溶剂应限制使用

该类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。

第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用

该类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

第四类溶剂是尚无足够毒性资料的溶剂

这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。

随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。

第一类有机溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。第二类有机溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。第三类有机溶剂是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。 溶剂名称 PDE值

(mg/天） 限度

（%） 溶剂名称 PDE值（mg/天） 限度（%） 第一类溶剂

（应避免使用） 第三类溶剂(GMP或

其他质量要求限制使用) 苯 0.02 0.0002 乙酸 50.0 0.5 四氯化碳 0.04 0.0004 丙酮 50.0 0.5 1,2-二氯乙烷 0.05 0.0005 甲氧基苯 50.0 0.5 1,1-二氯乙烯 0.08 0.0008 正丁醇 50.0 0.5 1,1,1-三氯乙烷 15.0 0.15 仲丁醇 50.0 0.5 第二类溶剂

（应该限制使用） 乙酸丁酯 50.0 0.5 乙腈 4.1 0.041 叔丁基甲基醚 50.0 0.5 氯苯 3.6 0.036 异丙基苯 50.0 0.5 氯仿 0.6 0.006 二甲亚砜 50.0 0.5 环己烷 38.8 0.388 乙醇 50.0 0.5 1,2-二氯乙烯 18.7 0.187 乙酸乙酯 50.0 0.5 二氯甲烷 6.0 0.06 乙醚 50.0 0.5 1,2-二甲氧基乙烷 1.0 0.01 甲酸乙酯 50.0 0.5 N,N-二甲氧基乙酰胺 10.9 0.109 甲酸 50.0 0.5 N,N-二甲氧基甲酰胺 8.8 0.088 正庚烷 50.0 0.5 1,4-二氧六环 3.8 0.038 乙酸异丁酯 50.0 0.5 2-乙氧基乙醇 1.6 0.016 乙酸异丙酯 50.0 0.5 乙二醇 6.2 0.062 乙酸甲酯 50.0 0.5 甲酰胺 2.2 0.022 3-甲基-1-丁醇 50.0 0.5 正己烷 2.9 0.029 丁酮 50.0 0.5 甲醇 30.0 0.3 甲基异丁基酮 50.0 0.5 2-甲氧基乙醇 0.5 0.005 异丁醇 50.0 0.5 甲基丁基酮 0.5 0.005 正戊烷 50.0 0.5 甲基环己烷 11.8 0.118 正戊醇 50.0 0.5 N-甲基吡咯烷酮 5.3 0.053 正丙醇 50.0 0.5 硝基甲烷 0.5 0.005 异丙醇 50.0 0.5 吡啶 2.0 0.02 乙酸丙酯 50.0 0.5 四氢噻吩 1.6 0.016 尚无足够毒性资料的溶剂 四氢化萘 1.0 0.01 1,1-二乙氧基丙烷 四氢呋喃 7.2 0.072 1,1-二甲氧基甲烷 甲苯 8.9 0.089 2,2-二甲氧基丙烷 1,1,2-三氯乙烯 0.8 0.008 异辛烷 二甲苯① 21.7 0.217 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸

5.1 引言

溶剂的类别：

a. 质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b. 氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c. 极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d. 氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e. 氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；

f. 烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；

g. 离子液体；

h. 超临界气体，例如，超临界二氧化碳。

溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。

谨慎选择溶剂的重要性：

a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；

b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；

c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；

d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。

最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。

为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。

对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。

相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。

在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。

酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。

【二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/mg水平就有动物致癌性】

在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。

一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。

具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的乙醚溶液，会被限制在地面运输。

极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。

强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。

选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。

产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物【酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸】；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。

乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。

NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。

2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。

甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物时选择的溶剂

共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。

共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。

当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。

通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成

一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂

分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。

过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。

检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成黄色的二聚物。

过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。

放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。

二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。

不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。

四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20 kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。

DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。

在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。

5.5 水作为溶剂

水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。

水加速反应

在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。

往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。

该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。

水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。

水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。

5.6 溶剂的替代

被认为是廉价“绿色”溶剂

2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。

甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。

当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。

当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。

碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。

离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。

超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。

5.7  无溶剂反应

在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。

5.8  总结与展望

溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。

常用有机溶剂分类

第一类溶剂

是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：

苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。

第二类溶剂

是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下：

2－甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、。

第三类溶剂

是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括：

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。

除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。

资料来源http://www.lovetcm.com/data/2006/0831/article_770.htm

常用溶剂的沸点、溶解性和毒性

常用溶剂的沸点、溶解性和毒性

溶剂名称 沸点（101.3kPa） 溶解性 毒性

液氨 -33.35℃ 特殊溶解性：能溶解碱金属和碱土金属 剧毒性、腐蚀性

液态二氧化硫 -10.08 溶解胺、醚、醇苯酚、有机酸、芳香烃、溴、二硫化碳，多数饱和烃不溶 剧毒

甲胺 -6.3 是多数有机物和无机物的优良溶剂，液态甲胺与水、醚、苯、丙酮、低级醇混溶，其盐酸盐易溶于水，不溶于醇、醚、酮、氯仿、乙酸乙酯 中等毒性，易燃

二甲胺 7.4 是有机物和无机物的优良溶剂，溶于水、低级醇、醚、低极性溶剂 强烈刺激性

石油醚 不溶于水，与丙酮、乙醚、乙酸乙酯、苯、氯仿及甲醇以上高级醇混溶 与低级烷相似

乙醚 34.6 微溶于水,易溶与盐酸.与醇、醚、石油醚、苯、氯仿等多数有机溶剂混溶 麻醉性

戊烷 36.1 与乙醇、乙醚等多数有机溶剂混溶 低毒性

二氯甲烷 39.75 与醇、醚、氯仿、苯、二硫化碳等有机溶剂混溶 低毒，麻醉性强

二硫化碳 46.23 微溶与水，与多种有机溶剂混溶 麻醉性，强刺激性

溶剂石油脑 与乙醇、丙酮、戊醇混溶 较其他石油系溶剂大

丙酮 56.12 与水、醇、醚、烃混溶 低毒，类乙醇，但较大

1，1-二氯乙烷 57.28 与醇、醚等大多数有机溶剂混溶 低毒、局部刺激性

氯仿 61.15 与乙醇、乙醚、石油醚、卤代烃、四氯化碳、二硫化碳等混溶 中等毒性，强麻醉性

甲醇 64.5 与水、乙醚、醇、酯、卤代烃、苯、酮混溶 中等毒性，麻醉性，

四氢呋喃 66 优良溶剂，与水混溶，很好的溶解乙醇、乙醚、脂肪烃、芳香烃、氯化烃 吸入微毒，经口低毒

己烷 68.7 甲醇部分溶解，比乙醇高的醇、醚丙酮、氯仿混溶 低毒。麻醉性，刺激性

三氟代乙酸 71.78 与水,乙醇,乙醚,丙酮,苯,四氯化碳,己烷混溶,溶解多种脂肪族,芳香族化合物

1，1，1-三氯乙烷 74.0 与丙酮、、甲醇、乙醚、苯、四氯化碳等有机溶剂混溶 低毒类溶剂

四氯化碳 76.75 与醇、醚、石油醚、石油脑、冰醋酸、二硫化碳、氯代烃混溶 氯代甲烷中,毒性最强

乙酸乙酯 77.112 与醇、醚、氯仿、丙酮、苯等大多数有机溶剂溶解，能溶解某些金属盐 低毒，麻醉性

乙醇 78.3 与水、乙醚、氯仿、酯、烃类衍生物等有机溶剂混溶 微毒类，麻醉性

丁酮 79.64 与丙酮相似，与醇、醚、苯等大多数有机溶剂混溶 低毒，毒性强于丙酮

苯 80.10 难溶于水，与甘油、乙二醇、乙醇、氯仿、乙醚、、四氯化碳、二硫化碳、丙酮、甲苯、二甲苯、冰醋酸、脂肪烃等大多有机物混溶 强烈毒性

环己烷 80.72 与乙醇、高级醇、醚、丙酮、烃、氯代烃、高级脂肪酸、胺类混溶 低毒，中枢抑制作用

乙睛 81.60 与水、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、醚、氯仿、四氯化碳、氯乙烯及各种不饱和烃混溶，但是不与饱和烃混溶 中等毒性，大量吸入蒸气，引起急性中毒

异丙醇 82.40 与乙醇、乙醚、氯仿、水混溶 微毒，类似乙醇

1，2-二氯乙烷 83.48 与乙醇、乙醚、氯仿、四氯化碳等多种有机溶剂混溶 高毒性、致癌

乙二醇二甲醚 85.2 溶于水，与醇、醚、酮、酯、烃、氯代烃等多种有机溶剂混溶。能溶解各种树脂，还是二氧化硫、氯代甲烷、乙烯等气体的优良溶剂 吸入和经口低毒

三氯乙烯 87.19 不溶于水，与乙醇.乙醚、丙酮、苯、乙酸乙酯、脂肪族氯代烃、汽油混溶 有机有毒品

三乙胺 89.6 水:18.7以下混溶，以上微溶。易溶于氯仿、丙酮，溶于乙醇、乙醚 易爆,皮肤黏膜刺激性强

丙睛 97.35 溶解醇、醚、DMF、乙二胺等有机物，与多种金属盐形成加成有机物 高毒性，与氢氰酸相似

庚烷 98.4 与己烷类似 低毒，刺激性、麻醉性

水 100 略 略

硝基甲烷 101.2 与醇、醚、四氯化碳、DMF、等混溶 麻醉性，刺激性

1，4-二氧六环 101.32 能与水及多数有机溶剂混溶，仍溶解能力很强 微毒，强于乙醚2~3倍

甲苯 110.63 不溶于水,与甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙醚、冰醋酸、苯等有机溶剂混溶 低毒类，麻醉作用

硝基乙烷 114.0 与醇、醚、氯仿混溶，溶解多种树脂和纤维素衍生物 局部刺激性较强

吡啶 115.3 与水、醇、醚、石油醚、苯、油类混溶。能溶多种有机物和无机物 低毒，皮肤黏膜刺激性

4-甲基-2-戊酮 115.9 能与乙醇、乙醚、苯等大多数有机溶剂和动植物油相混溶 毒性和局部刺激性较强

乙二胺 117.26 溶于水、乙醇、苯和乙醚，微溶于庚烷 刺激皮肤、眼睛

丁醇 117.7 与醇、醚、苯混溶 低毒，大于乙醇3倍

乙酸 118.1 与水、乙醇、乙醚、四氯化碳混溶,不溶于二硫化碳及C12以上高级脂肪烃 低毒，浓溶液毒性强

乙二醇一甲醚 124.6 与水、醛、醚、苯、乙二醇、丙酮、四氯化碳、DMF等混溶 低毒类

辛烷 125.67 几乎不溶于水，微溶于乙醇，与醚、丙酮、石油醚、苯、氯仿、汽油混溶 低毒性，麻醉性

乙酸丁酯 126.11 优良有机溶剂，广泛应用于医药行业，还可以用做萃取剂 一般条件毒性不大

吗啉 128.94 溶解能力强，超过二氧六环、苯、和吡啶，与水混溶，溶解丙酮、苯、乙醚、甲醇、乙醇、乙二醇、2-己酮、蓖麻油、松节油、松脂等 腐蚀皮肤，刺激眼和结膜，蒸汽引起肝肾病变

氯苯 131.69 能与醇、醚、脂肪烃、芳香烃、和有机氯化物等多种有机溶剂混溶 低于苯,损害中枢系统,

乙二醇一乙醚 135.6 与乙二醇一甲醚相似，但是极性小，与水、醇、醚、四氯化碳、丙酮混溶 低毒类，二级易燃液体

对二甲苯 138.35 不溶于水，与醇、醚和其他有机溶剂混溶 一级易燃液体

二甲苯 138.5~141.5 不溶于水，与乙醇、乙醚、苯、烃等有机溶剂混溶，乙二醇、甲醇、2-氯乙醇等极性溶剂部分溶解 一级易燃液体，低毒类

间二甲苯 139.10 不溶于水，与醇、醚、氯仿混溶，室温下溶解乙睛、DMF等 一级易燃液体

醋酸酐 140.0

邻二甲苯 144.41 不溶于水，与乙醇、乙醚、氯仿等混溶 一级易燃液体

N，N-二甲基甲酰胺 153.0 与水、醇、醚、酮、不饱和烃、芳香烃烃等混溶，溶解能力强 低毒

环己酮 155.65 与甲醇、乙醇、苯、丙酮、己烷、乙醚、硝基苯、石油脑、二甲苯、乙二醇、乙酸异戊酯、二乙胺及其他多种有机溶剂混溶 低毒类，有麻醉性，中毒几率比较小

环己醇 161 与醇、醚、二硫化碳、丙酮、氯仿、苯、脂肪烃、芳香烃、卤代烃混溶 低毒,无血液毒性,刺激性

N，N-二甲基乙酰胺 166.1 溶解不饱和脂肪烃，与水、醚、酯、酮、芳香族化合物混溶 微毒类

糠醛 161.8 与醇、醚、氯仿、丙酮、苯等混溶,部分溶解低沸点脂肪烃,无机物一般不溶 有毒品，刺激眼睛，催泪

N-甲基甲酰胺 180~185 与苯混溶，溶于水和醇，不溶于醚 一级易燃液体

苯酚（石炭酸） 181.2 溶于乙醇、乙醚、乙酸、甘油、氯仿、二硫化碳和苯等，难溶于烃类溶剂，65.3℃以上与水混溶，65.3℃以下分层 高毒类,对皮肤、黏膜有强烈腐蚀性,可经皮吸收中毒

1，2-丙二醇 187.3 与水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮等多种有机溶剂混溶 低毒，吸湿，不宜静注

二甲亚砜 189.0 与水、甲醇、乙醇、乙二醇、甘油、乙醛、丙酮乙酸乙酯吡啶、芳烃混溶 微毒，对眼有刺激性

邻甲酚 190.95 微溶于水，能与乙醇、乙醚、苯、氯仿、乙二醇、甘油等混溶 参照甲酚

N，N-二甲基苯胺 193 微溶于水,能随水蒸气挥发，与醇、醚、氯仿、苯等混溶，能溶解多种有机物 抑制中枢和循环系统，经皮肤吸收中毒

乙二醇 197.85 与水、乙醇、丙酮、乙酸、甘油、吡啶混溶，与氯仿、乙醚、苯、二硫化碳等男溶，对烃类、卤代烃不溶，溶解食盐、氯化锌等无机物 低毒类，可经皮肤吸收中毒

对甲酚 201.88 参照甲酚 参照甲酚

N-甲基吡咯烷酮 202 与水混溶,除低级脂肪烃可以溶解大多无机,有机物,极性气体,高分子化合物 毒性低，不可内服

间甲酚 202.7 参照甲酚 与甲酚相似，参照甲酚

苄醇 205.45 与乙醇、乙醚、氯仿混溶，20℃在水中溶解3.8%(wt) 低毒，黏膜刺激性

甲酚 210 微溶于水，能于乙醇、乙醚、苯、氯仿、乙二醇、甘油等混溶 低毒类,腐蚀性,与苯酚相似

甲酰胺 210.5 与水、醇、乙二醇、丙酮、乙酸、二氧六环、甘油、苯酚混溶，几乎不溶于脂肪烃、芳香烃、醚、卤代烃、氯苯、硝基苯等 皮肤、黏膜刺激性、惊皮肤吸收

硝基苯 210.9 几乎不溶于水，与醇、醚、苯等有机物混溶，对有机物溶解能力强 剧毒，可经皮肤吸收

乙酰胺 221.15 溶于水、醇、吡啶、氯仿、甘油、热苯、丁酮、丁醇、苄醇，微溶于乙醚 毒性较低

六甲基磷酸三酰胺 233（HMTA） 与水混溶，与氯仿络合，溶于醇、醚、酯、苯、酮、烃、卤代烃等 较大毒性

喹啉 237.10 溶于热水、稀酸、乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿、二硫化碳等 中等毒性，刺激皮肤和眼

乙二醇碳酸酯 238 与热水,醇,苯,醚,乙酸乙酯,乙酸混溶,干燥醚,四氯化碳,石油醚,CCl4中不溶 毒性低

二甘醇 244.8 与水、乙醇、乙二醇、丙酮、氯仿、糠醛混溶,与乙醚、四氯化碳等不混溶 微毒，经皮吸收，刺激性小

丁二睛 267 溶于水，易溶于乙醇和乙醚，微溶于二硫化碳、己烷 中等毒性

环丁砜 287.3 几乎能与所有有机溶剂混溶，除脂肪烃外能溶解大多数有机物

甘油 290.0 与水、乙醇混溶，不溶于乙醚、氯仿、二硫化碳、苯、四氯化碳、石油醚 食用对人体无毒

资料来源http://drugfocus.net/redirect.php?tid=2927&goto=lastpost

苯 四氯化碳1，2－二氯乙烷1，1－二氯乙烷2－甲氧基乙醇1，1，1－三氯乙烷）、氯仿、1，1，2－三氯乙烯、1，2－二甲氧基乙烷、1，2，3，4－四氢化萘、2－乙氧基乙醇、环丁砜、甲酰胺、正己烷、氯苯、二氧杂环己烷、乙腈、二氯甲）、乙烯基乙二醇、N，N－二甲基甲酰胺、甲苯、N，N－二甲基乙酰胺、甲基环己烷、1，2－二氯乙烯、二甲苯、甲醇、环己烷、N－甲基吡咯烷酮、

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。

除上述溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂， 如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸

REACH法规规定进入欧盟市场化学品和其它有形产品的生产商和进口商负有以下义务：

（一）注册

（整理并提交包括产品所含每种化学物质测试数据在内的详细报告。） 　REACH法规中，化学物质的注册范围主要包括:

1. 数量≥1吨/年/人的独立存在的物质或配制品中的物质；

2. 上游供应商中未注册的含量（重量比）≥2%且总量≥1吨/年/人的以单体单元(monomericunits)或化合物(chemically bound substances)形式存在于聚合物中的单体或其他物质；

3. 总量>1吨/年/人且正常或可合理预见使用状态下会有意释放的物品中物质(substances in articles)；

4. 总量>1吨/年/人，化学品局有理由怀疑会从物品中释放且这种释放对人体或环境有害的物品中物质，化学品局可要求注册。

REACH法规中，豁免注册的物质有:

1. 1吨/年/人的物质

2. 放射性物质

3. 海关监管下的不做任何处理或加工的：（1）为再出口而暂存，或保税区或保税仓库中的；或（2）过境的

4. 非分离中间体

5. 运输危险物质的运输工具

6. 废弃物

7. 成员国因国防之因而豁免的

8. 医药或兽药

9. 食品或饲料中的添加剂、食品调味剂和动物营养剂

10. 附件 IV中的物质（已知风险很低）

11. 附件V中的物质

12. 再次进口已注册的物质本身或制品中的物质

13. 已注册的物质本身、制品或物品中的物质再次加工时（recovery process）

14. 聚合物（聚合物本身）（但上游供应商中未注册的含量[重量比]≥2%且总量≥1吨/年的以单体单元(monomericunits)或化合物(chemically bound substances)形式存在于聚合物中的单体或其他物质除外）

15. 仅用于产品或研发的化学物质（PPORD）（5+5/10年）

16. 只用于植保产品中的活性成分和辅料（co-formulants）（视为已注册）

17. 只用于生物杀灭剂中的活性成分（视为已注册）

18. 根据79/831/EEC指令，已做过新化学物质申报的物质（视为已注册） 第一批高关注物质清单 SVHC I 序 号 物 质 EC 号 CAS 号 1 蒽Anthracene 204-371-1 120-12-7 2 4,4’-二氨基二苯基甲烷

(4,4'Diaminodiphenylmethane) 202-974-4 101-77-9 3 邻苯二甲酸二丁酯 （Dibutyl phthalate） 201-557-4 84-74-2 4 氯化钴 Cobalt dichloride） 231-589-4 7646-79-9 5 五氧化二砷 （Diarsenic pentaoxide） 215-116-9 1303-28-2 6 三氧化二砷 （diarsenic trioxide） 215-481-4 1327-53-3 7 二水（合）重铬酸钠 （Sodium dichromate） 234-190-3 7789-12-0 10588-01-9 8 二甲苯麝香

(5-tert-butyl-2,4,6-trinitro- m-xylene(musk xylene)) 201-329-4 81-15-2 9 邻苯二甲酸二(2-乙基已醇)酯 Bis(2- ethyl hexylphthalateDEHP) 204-211-0 117-81-7 10 六溴环十二烷 及其非对映异构体

(Hexabromocyclododecane (HBCDD) and

all major diastereoisomers identified

(α–HBCDD, β-HBCDD, γ- HBCDD)) 247-148-4

及

221-695-9 25637-99-4 及 3194-55-6

(134237-51-7, 134237-50-6, 134237-52-8) 11 C10-13 短链氯化石蜡

（Alkanes,C10-13,chloro（Short Chain

Chlorinated Paraffins）） 287-476-5 85535-84-8 12 三丁基氧化锡 Bis tributyltin) oxide) 200-268-0 56-35-9 13 砷酸氢铅Lead hydrogen arsenate） 232-064-2 7784-40-9 14 邻苯二甲酸丁芐酯 Benzyl butyl phthalate 201-622-7 85-68-7 15 三乙基砷酸酯 Triethyl

arsenate） 427-700-2 15606-95-8 第二批高关注物质清单 SVHC II

欧洲化学品管理署(ECHA)昨日正式将14个物质加入高关注物质(SVHC)清单，这14个物质在REACH中将需要履行供应链信息传递的义务，下游产品供应商必须在客户提出要求的45天内免费以书面或电子的形式提供产品中这些物质含量的具体信息。瑞欧科技提醒这些物质的制造或进口企业，必须核查自身在此清单下可能要承担的义务，这些义务不仅涉及物质本身，还包括含有这些物质的混合物和物品。 此次清单中的物质包括5种形式的聚芳烃-蒽、高温煤沥青、2,4 -二硝基甲苯、硫酸铅铬钼红、硫代铬酸铅黄、磷酸三(2-氯乙基)酯、硅酸铝耐火陶瓷纤维、氧化锆硅酸铝耐火纤维和铬酸铅共14种，去除了去年12月ECHA成员国委员会通过的15个高关注物质中的丙烯酰胺。ECHA成员国委员会虽然将丙烯酰胺确定为高关注物质，但欧盟初审法院院长取消了此次将该物质列入清单。 　目前丙烯酰胺重新被归入SVHC，现第二批有15项。 　15个物质的详细清单如下： 物质名称 CAS号 常见用途 蒽油 90640-80-5 橡胶制品，橡胶油，轮胎 蒽油，蒽糊，轻油 91995-17-4 蒽油，蒽糊，蒽馏分 91995-15-2 蒽油，含蒽量少 90640-82-7 蒽油，蒽糊 90640-81-6 高温煤焦油沥青 659969-93-2 用于涂料、塑料、橡胶 丙烯酰胺 79-06-1 絮凝剂，胶黏剂，土壤改良剂，造纸助剂，纤维改性与树脂加工剂 硅酸铝耐火陶瓷纤维 - 工业绝热、密封、防腐材料；电热装置绝缘、隔热材料；仪器设备、电热元件的绝缘和隔热材料；汽车行业隔热材料 氧化锆硅酸铝耐火陶瓷纤维 - 2，4-二硝基甲苯 121-14-2 制造染料中间体，炸药，油漆，涂料 邻苯二甲酸二异丁酯 84-69-5 树脂和橡胶的增塑剂，广泛用于塑料、橡胶、油漆及润滑油、乳化剂等工业中 铬酸铅 7758-97-6 可用作黄色颜料、氧化剂和火柴成分，油性合成树脂涂料、印刷油墨、水彩和油彩的颜料，色纸、橡胶和塑料制品的着色剂 钼铬红（C.I.颜料红104） 12656-85-8 用于涂料，油墨和塑料制品的着色 铅铬黄（C.I.颜料黄34） 1344-37-2 用于制造涂料、油墨、色浆、文教用品、塑料、塑粉、橡胶、油彩颜料等着色 磷酸三（2-氯乙基）酯 115-96-8 阻燃剂、阻燃性增塑剂、金属萃取剂、润滑油、汽油添加剂，以及聚酰亚胺加工改性剂 第三批高关注物质清单 SVHC III

在2010年6月9日及10日刚刚结束的赫尔辛基会议上，欧盟化学品管理局(ECHA)与成员国委员会(SMCs)对可能成为高度关注物质的8项SVHC提案物质达成一致认同。这些物质在ECHA最终做出将其纳入的候选清单的决议后，将被正式纳入SVHC候选清单，该清单将在ECHA网站上更新。　此前，ECHA公布了由丹麦、法国、德国3个欧盟成员国提出的将8种化学物——三聚乙烯，硼酸，无水四硼酸钠，七水合四硼酸钠，铬酸钠，重铬酸铵，重铬酸钾，归为SVHC的提议，这些都是致癌致畸及致生殖毒性的物质。各国可在2010年4月22日前发表有关这8种物质的危险特性的评论，SMCs届时将审查这些意见，以决定是否和ECHA达成一致。　2010年6月18日，第三批SVHC正式被加入候选列表中，至此，候选清单中的SVHC已增加至38种。　新增的8项SVHC如下： 序号 物质名称 EC 号 CAS号 1. 三氯乙烯 201-167-4 79-01-6 2. 硼酸 233-139-2/234-343-4 10043-35-3/11113-50-1 3. 四硼酸钠，无水 215-540-4 1330-43-4

12179-04-3

1303-96-4 4. 四硼酸钠，水合物 235-541-3 12267-73-1 5. 铬酸钠 231-889-5 7775-11-3 6. 铬酸钾 232-140-5 7789-00-6 7. 重铬酸铵 232-143-1 7789-09-5 8. 重铬酸钾 231-906-6 7778-50-9 2010年12月15日，ECHA正式发布了REACH法规第四批的授权候选清单物质。该批物质为8月底提议的11种物质中的8种，而1,2,3-三氯苯、1,2,4-三氯苯以及1,3,5-三氯苯由于被认为缺乏数据而被排除在此批次的清单之外。至此REACH法规授权候选清单的物质增加至46种。第四批的8种物质均为致癌、致突变和/或生殖毒性物质（CMR），清单如下表1所示。表1 第四批SVHC清单名称EC号和CAS号提案原因可能的使用硫酸钴（Cobalt sulfate）EC号233-334-2CAS号10124-43-3CMR主要用于制造其他物质。其他用途包括：催化和烘干，表面处理（如电镀），防腐，生产颜料、脱色（在玻璃、陶瓷中）、电池、动物饲料、化肥等。硝酸钴（Cobalt dinitrate）EC号233-402-1CAS号10141-05-6CMR主要用于制造其他化学品和催化剂。此外，还用于表面处理和电池。碳酸钴（Cobalt carbonate）EC号208-169-4CAS号513-79-1CMR主要用于制造催化剂，也有少量用于饲料添加剂、制造其他化学品，制造颜料和胶粘剂醋酸钴（Cobalt diacetate）EC号200-755-8CAS号71-48-7CMR主要用于制造催化剂，也有少量用于制造其他化学品，表面处理，合金，制造颜料，干燥，橡胶胶粘剂和饲料添加剂2-甲氧基乙醇（2-Methoxyethanol）EC号203-713-7CAS号109-86-4CMR主要用作溶剂、化学中间体和燃料添加剂2-乙氧基乙醇(2-Ethoxyethanol)EC号203-804-1CAS号110-80-5CMR主要用作溶剂、化学中间三氧化铬(Chromium trioxide)EC号215-607-8CAS号1333-82-0CMR用于金属表面处理和水生性木材的防腐三氧化二铬及其低聚物产生的酸铬酸（Chromic acid） 二铬酸（Dichromic acid） 铬酸及二铬酸的低聚物 EC号231-801-5CAS号7738-94-5EC号236-881-5CAS号13530-68-2-CMR当三氧化二铬溶于水即产生此类物质。三氧化二铬主要是以水溶液的形式存在，因此这些物质与三氧化二铬的使用相同。

第四批高关注物质清单 SVHC IV

2010 年12 月15 日，欧盟化学品管理局（ECHA）新增8 项物质进入SVHC 候选清单，至此，SVHC增至46项： 编号 SVHC关注物质清单 用途 物质名称（中文） Substance Name(En) EC Number CAS Number 　1 硫酸钴 Sulfuric acid,cobalt(2+) salt (1:1) 233-334-2 10124-43-3 生产其他化学品，更多用作催化剂、干燥剂、表面处理剂（如电镀）、防腐、着色、脱色、电池等 　2 硝酸钴 cobaltous nitrate 233-402-1 10141-05-6 生产其他化学品，更多用作催化剂、表面处理、电池等 　3 碳酸钴 Cobaltous carbonate 208-169-4 513-79-1 生产其他化学品，用作催化剂、食品添加剂、色素、粘合剂等 　4 乙酸钴 Cobaltous acetate 200-755-8 71-48-7 生产其他化学品，用作催化剂、表面处理、合金、色素、染料、橡胶、胶水、食品添加剂。 　5 2- 甲氧基乙醇 Ethanol, 2-methoxy-,calcium salt (2:1) 203-713-7 109-86-4 颜料、催化剂及用于陶瓷工业 　6 2-乙氧基乙醇 2-(2-methoxyethoxy)ethanol 203-804-1 110-80-5 陶瓷釉料和油漆催干剂，也用于电镀、碱性电池、生产含钴颜料和其它钴产品，还用于催化剂、分析试剂、饲料添加剂、轮胎胶粘剂、立德粉添加剂 　7 三氧化铬和 Chromium trioxide 215-607-8 1333-82-0 金属整理剂，水性木材防腐剂的固定剂 　8 铬酸/重铬酸/铬酸及重铬酸低聚物 Chromic acidDichromic acid 　7738-94-513530-68-2 三氧化铬溶于水时，产生铬酸、重铬酸；三氧化铬多数情况下为水溶液，因此，铬酸、重铬酸与三氧化铬用途一致。即用于金属后处理和木材防腐稳定剂 　第五批高关注物质清单 SVHC V

2011年6月20日，在成员国统一的认可下，欧洲化学品管理局（ECHA）将7种物质正式加入SVHC候选清单，同时修订了之前已确认的SVHC物质—氯化钴的危害性。 　此次是第五批正式公布的SVHC候选清单，加上之前的四批SVHC候选物质，目前候选清单中总计已达53种物质。

新增与调整的SVHC候选物质 物质名称 EC 号 CAS 号 提案的SVHC性质 潜在应用 乙二醇乙醚醋酸酯 203-839-2 111-15-9 第57（c）条，生殖毒性 涂料和化学工业中的溶剂，氰基丙烯酸酯胶粘剂生产的中间体。 铬酸锶 232-142-6 7789-06-2 第57（a）条，致癌物 航空/航天混合涂料中缓冲剂，钢铁和铝卷材及汽车涂料中使用 1,2-苯二酸-二(C7-11支链与直链)烷基（醇）酯 271-084-6 68515-42-4 第57（c）条，生殖毒性 PVC，泡沫，粘合剂和涂料中增塑剂 联胺也称：肼 206-114-9 302-01-2

7803-57-8 第57（a）条，致癌物 在肼衍生物制造中的中间体，作为聚合反应的单体，作为水处理、金属和化学品精炼中的防腐剂，也可用作航空航天器推进剂和军事（紧急）动力装置的燃料。 1-甲基吡咯烷酮 212-828-1 872-50-4 第57（c）条，生殖毒性 电子电器设备制造中涂层、洗涤产品的溶剂，还应用与半导体工业，石化、医药和农用化学品中。 1,2,3-三氯丙烷 202-486-1 96-18-4 第57（a）和（c）条，致癌物和生殖毒性 在氯化溶剂和农业生产的中间体，也作为单体使用，以前用于作油漆、清漆的去除剂和脱脂剂。 邻苯二甲酸二异庚酯 276-158-1 71888-89-6 第57（c）条，生殖毒性 PVC、密封剂、涂料和印刷油墨的塑化剂。 氯化钴* 231-589-4 7646-79-9 第57（c）条，生殖毒性 钴化合物制造的中间体，用于轮胎粘合剂、有机纺织品染料、油漆干燥剂，用于玻璃和陶瓷洁具的表面处理工艺，着色剂或褪色剂，用于压敏电阻器、磁铁或湿度指示剂。 第六批高关注物质清单 SVHC VI

2011年12月19日，欧洲化学品管理署ECHA发布公告，正式公布第六批20项SVHC。 　■ 第六批SVHC清单及用途： 物质名称 CAS NO. EC NO. SVHC分类 潜在用途 铬酸铬 24613-89-6 246-356-2 CMR2类致癌物质 用于在航空航天，钢铁和铝涂层等行业的金属表面混合物。 氢氧化铬酸锌钾 11103-86-9 234-329-8 CMR2类致癌物质 航空/航天，钢铁，铝线圈，汽车等涂层。 锌黄 49663-84-5 256-418-0 CMR2类致癌物质 汽车涂层，航空航天的涂层。 硅酸铝耐火陶瓷纤维(RCF) - - CMR2类致癌物质 耐火陶瓷纤维组主要用在高温防火，工业应用（工业火炉和设备防火，汽车和航空航天设备）和建筑，生产的防火设备 氧化锆硅酸铝耐火陶瓷纤维(Zr-RCF) - - CMR2类致癌物质 耐火陶瓷纤维组主要用在高温防火，工业应用（工业火炉和设备防火，汽车和航空航天设备）和建筑，生产的防火设备 甲醛与苯胺的聚合物 25214-70-4 500-036-1 CMR2类致癌物质 主要用于其他物质的生产，少量用于环氧树脂固化剂 邻苯二甲酸二甲氧乙酯 117-82-8 204-212-6 CMR2类致生殖性毒性物质 ECHA没有收到关于这种物质的任何注册。主要用途塑料产品中的塑化剂，涂料，颜料包括印刷油墨。 邻甲氧基苯胺 90-04-0 201-963-1 CMR2类致癌物质 主要用于纹身和着色纸的染料生产，聚合物和铝箔 对特辛基苯酚 140-66-9 205-426-2 具有相同毒性的物质 用于生产聚合物的配制品和聚氧乙烯醚。也会被用于粘合剂，涂层，墨水和橡胶的成分。 1,2-二氯乙烷 107-06-2 203-458-1 CMR2类致癌物质 用于制造其他物质，少量作为化学和制药工业的溶剂。 二乙二醇二甲醚 111-96-6 203-924-4 CMR2类致生殖性物质 主要被用于化学的反应试剂，也用作电池电解溶液和其他产品例如密封剂，胶粘剂，燃料和汽车护理产品 砷酸、原砷酸 7778-39-4 231-901-9 CMR2类致癌物质 主要用于陶瓷玻璃融化和层压印刷电路板的消泡剂 砷酸钙 7778-44-1 231-904-5 CMR2类致癌物质 生产铜，铅和贵金属的原材料，主要用作铜冶炼和生产三氧化二砷的沉淀剂 砷酸铅 3687-31-8 222-979-5 CMR1类致生殖毒性物质&CMR2类致癌物质 生产铜，铅和贵金属的原材料 N,N-二甲基乙酰胺 (DMAC) 127-19-5 204-826-4 CMR2类致生殖毒性物质 用于溶剂，及各种物质的生产及纤维的生产。也会被用于试剂，工业涂层，聚酰亚胺薄膜，脱漆剂和油墨去除剂 4,4'-二氨基-3,3'-二氯二苯甲烷 (MOCA) 101-14-4 202-918-9 CMR2类致癌物质 主要用于树脂固化剂和聚合物的生产，以及建筑和艺术 酚酞 77-09-8 201-004-7 CMR2类致癌物质 主要用于实验室试剂，PH试纸和医疗产品 迭氮化铅 13424-46-9 236-542-1 CMR2类致生殖毒性物质 主要用作民用和军用的启动器或增压器的雷管和烟火装置的启动器 2,4,6-三硝基苯二酚铅 15245-44-0 239-290-0 CMR2类致生殖毒性物质 主要用于小口径步枪弹药的底漆，另外常用于军用弹药，粉驱动装置和用于民用雷管。 苦味酸铅 6477-64-1 229-335-2 CMR2类致生殖毒性物质 ECHA没有收到任何关于该物质的注册，苦味酸铅是一种爆炸物，在雷管的混合物中会少量用到此物质 至2011年12月19日，ECHA已合计公布73项高关注度物质。瑞旭技术提醒广大企业及时做好应对工作，确保产品顺利出口。

第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。

第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下，乙腈（410ppm）、氯苯（360ppm）、氯仿（60ppm）、环己烷（3880ppm）、二氯甲烷（600ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、1，1，2－三氯乙烯（80ppm）、1，2－二甲氧基乙烷（100ppm）、2－乙氧基乙醇（160ppm）、2－甲氧基乙醇（50ppm）、环丁砜（160ppm）、1，2，3，4－四氢化萘（100ppm）、嘧啶（200ppm）、甲苯（890ppm）、甲酰胺（220ppm）、1，2－二氯乙烯（1870ppm）、N，N－二甲基乙酰胺（1090ppm）、N，N－二甲基甲酰胺（880ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、正己烷（290ppm）、甲醇（3000ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、N－甲基吡咯烷酮（4840ppm）、二甲苯（2170ppm）。

第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。