2,6-二氯甲苯性质

一、烷烃的报复

我是烷烃怕光照，失氢之痛谁明了，夺卤代之以慰氢（烷烃，主要是卤代反应，条件光照）。

二、烯烃的原则

我是双键讲究多，要我取代也不难，只需安个烷烃基，光照它挡我安逸，取代找他别找我（烯烃类要发生取代，一般也是卤代，但需要连烷烃基，取代烷烃基上的氢），小溴与我关系近，加成无需加条件（烯烃类发生溴的加成反应，不需要条件），氢气还有氯化氢，平时与我少往来，加成必须谈条件，催化加热事可办（氢气与氯化氢，若要加成到双键上，条件是催化剂作用，及加热条件）。水仔与我不相容，想要借我变成醇，催化加热后给压（水要加到双键上，需要催化剂及压力）

另有一事需说明，平日手忙又脚乱，伙伴聚合须人催（烯烃可发生聚合反应，一般是加聚，条件是催化剂作用），后因犯事遭拆骨，高锰酸钾酸性浴，无氢之碳拆成酮，一氢之碳拆成酸，二氢之碳成干冰（双键遇到高锰酸钾，会被氧化，高锰酸钾溶液褪色，若双键碳上没有氢元素，会被氧化成酮，即羰基，有一个氢，会被氧化成酸，两个氢被氧化成CO2和H2O）

三、炔的执着

有人说我炔心眼，谁来取代都不理，心里只记氨基钠，液氨之下氢钠换（炔烃与NaNH2发生取代，一般高中不做要求），

烯烃与我有共识，氢气还有氯化氢，加成必须谈条件，催化加热事可办，只可变烯不变烷（炔烃，发生氢气和氯化氢加成，条件和烯烃一样，都需要催化剂和加热，而且，不能直接加成到烷烃），要想变烷问烯烃，烯烃有话要听清，想要变烷也不难，催化加热不可变，另有两点须保证，少氢之碳只加氢，多氢之碳只加卤（要进一步从烯烃变成烷烃，需要催化剂和加热条件，同时，发生加成时，氢多的双键碳上加卤素原子，氢少的碳上加氢原子），后因犯事遭拆骨，高锰酸钾酸性浴，无氢之碳成羧酸，一氢之碳成干冰（遇到高锰酸钾被氧化，不带氢的三键碳变成羧酸，带一个氢的碳变成干冰）。

四、苯之傲气

我是苯，不是笨，要想拿卤代我氢，三溴化铁找我谈（苯环上要想发生卤代，需要以三溴化铁作催化剂，且只能取代一个氢的位置），要想加氢送难民，加热好酒重金送（苯要发生加氢加成，一个条件是加热，一个条件是以Ni作为催化剂，而Ni是一种非常贵重的金属，大多用于不锈钢之中，普通结构钢中很少有，有也是含量极少，用于改善钢的性能），我欲硝基加我身，浓酸加热不低头（苯要发生硝化反应，条件是浓硫酸，加热）。

五、醇之搞笑事

江湖人称小醇子，取代之事好商量，要想取代羟基氢，以钠来换事可成（醇的羟基氢可与金属Na发生取代反应），近日做了搞笑事，素闻：铜火山上有氧气，只身前往探究竟，殊不知，猛吸一口成了醛，身上还挂一身水，（醇和氧气，在加热，Cu的催化作用下，被氧化成醛，同时生成水），笑话有二往下听，素闻：高锰酸钾加酸性，氧化能力超凡俗，不以为然欲一试，一阵混沌后睁眼，脱胎换骨成乙酸，只见单眼变双眼（醇可被高锰酸钾氧化，氧化后成酸，一个氧原子变成了两个氧原子），后因犯事消去骨，浓酸加热惨变烯，留有一水附在身，要问此水缘何来，邻碳之氢加羟基（醇会发生消去反应，条件是浓硫酸，加热，生成水与双键，水来源于羟基碳相邻的碳上的氢和羟基相结合而成，若邻碳无氢，消去将不会发生。）

六、酸之大义

人称醋酸实乙酸，世人皆知醇与我，双剑合璧变香酯，殊不知，变酯过程实难熬，加热还泼浓硫酸，断骨重合香酯成，我断羟基它断氢（酸与醇在浓硫酸，加热共同作用下，可发生酯化反应，醇失去羟基中的氢，酸失去羧酸中的羟基，然后两者相连成酯）

七、酯的知恩图报

香酯故事世人知，我知醇酸之不易，我愿己身换其身，水愿助我达心愿，稀酸加热醇酸生（酯和水在稀酸加热条件下可生成相应醇与酸，），醇酸报恩又合我，来回推托成可逆（酯化与酯的水解互为可逆反应），碱与醇类交情深，亦愿与我共赴热，换回醇类不复返（酯在碱性加热条件下，能生成醇，此反应不可逆）。

八、苯族间的互帮互助

我与苯是同根生，世人称我为甲苯，手足互助不多言，我助苯兄添硝基，邻位添俩对添一，浓酸加热不低头，

（甲苯是苯的同系物，属于苯族，甲基安在苯环上以后，苯环上的邻位，对位氢变得活泼，都可发生硝基取代，生成三-硝基甲苯，反应条件是浓硫酸加热）。两件事情帮不上，三溴化铁下卤代，重金热酒送难民（在三溴化铁的催化下，苯环上依旧只能发生一个氢原子的卤代反应，同时，在Ni催化加热下，照样会发生氢气的加成反应），但若借光来卤代，休动吾兄动我身，（光照条件下会发生卤代反应，但取代的是甲基上的氢）。苯兄助我圆酸梦，高锰酸钾酸性浴，如愿变成苯甲酸，但若我身不连氢，大罗神仙难助我（甲苯遇酸性高锰酸钾溶液，会被氧化，氧化发生在甲基上，甲基变甲酸，基础条件是和苯环直接相连的碳上要有H）。

九、卤代烃生性怕碱

世人叫我卤代烃，生平最怕碱大侠，碱水加热置我身，卤变羟基，烃变醇（卤代烃，在热的碱性水溶液中，会发生与水之间的取代反应，卤素被水中-OH取代，H与卤素结合形成酸，在与碱发生中和，变成盐）。若遇碱性醇溶液，加热助攻秒消我，消卤还消邻碳氢，烃变烯来卤成盐（在热的碱性醇溶液中，卤代烃会发生消去反应，卤素和连接卤素的碳原子近邻上的碳上的氢从分子中脱去，两碳间形成双键）。

十、苯酚之叹息

世人称我石炭酸，羟基连苯实叫酚，要想知道我是谁，三氯化铁见真身，溶液变紫即是我（苯酚，又叫石炭酸，是羟基和苯环直接相连而成的有机物，鉴别它，可用三氯化铁溶液，只要看到溶液变紫色，说明，就是苯酚）。虽为酸类实很弱，紫色石蕊难变色，我拜碳酸为师兄，碳酸氢根我小弟（苯酚有很弱的酸性，不能使紫色石蕊变色，酸性比碳酸弱，比碳酸氢根离子强）。苯兄因我受尽苦，三溴加身变沉淀，邻位有二对有一，三氢掉落与卤合（因为酚羟基的作用，苯环的邻位对位变得异常活跃，能取代上三个卤素原子，典型例子就是三溴苯酚，邻位上有俩，对位上一个，氢与卤素结合成酸）。

十一、醛的独一无二

世人识我凭两点，一是银镜二碱铜，前光亮来后沉淀，反应重要须牢记，（醛会与银氨溶液发生银镜反应：

R-CHO+2Ag(NH3）2OH(加热）=R-COONH4+H2O+2Ag↓+3NH3,与新制氢氧化铜反应：R-CHO+2Cu(OH)2+NaOH(加热）=RCOONa + Cu2O↓+ 3H2O),氧气与我是至交，催化加热合成酸（醛类与氧气，再催化剂与加热条件下，会变成酸类），我虽不愿变成醇，重金热酒也无妨。（醛类在Ni及加热条件下，能还原成醇类）。

下午好，重氮化由于必须控制温度条件否则出现安全隐患使用冰浴最简单，样品量不大时也可用常温水溶液循环导冷进行降温，一种懒人方法是在水溶液预先加入硝酸钾或者氯化铵溶解吸热产生接近零度（硝石制冰法）。

具体而言，在芳香环上具有烷氧基和羟基取代基的苯甲酸或苄腈被用于各种商业用途包括农业化学品和药品的生产。尽管已知各种转化途径，例如，如US 5,530,028所述用重氮化反应将氨基取代的苯甲酸或酯转化为烷氧基或羟基取代的苯甲酸或酯，或如AU-A-12496/83所述，用Grignard反应条件将6-氯-2-甲氧基甲苯转化为3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，但是仍需要以低成本和高纯度提供这类酸和腈。本发明提供了几种有利的途径生产所需苯甲酸和苄腈。

本发明提供制备式(III)化合物的方法，包括以下步骤(i)将式(I)化合物与碱金属醇盐，碱金属酚盐，碱金属芳基醇盐或碱金属杂芳基醇盐任选在含铜催化剂的存在下反应得到式(IIa)化合物

(ii)式(IIa)化合物与碱金属氰化物，丙酮氰醇或氰化亚铜在含镍催化剂的存在下反应形成式(III)的芳香氰基化合物

其中每个X独立地是氯，溴或碘；R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

另外，本发明还提供了制备式(III)化合物的方法，包括以下步骤(i)式(I)化合物与碱金属氰化物，丙酮氰醇或氰化亚铜在含镍催化剂的存在下反应形成式(IIb)的芳香氰基化合物

(ii)式(IIb)化合物与碱金属醇盐，碱金属酚盐，碱金属芳基醇盐或碱金属杂芳基醇盐任选在含铜催化剂的存在下反应得到式(III)化合物

其中每个X独立地是氯，溴或碘；R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

本发明进一步包括制备式(IVa)的方法，即用强酸或强碱水解式(III)化合物

如果需要，进一步用醚裂解试剂将式(IVa)化合物转化为式(V)化合物

其中R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

另外，本发明还进一步包括制备式(IVb)化合物的方法，即第一步将式(III)化合物与醚裂解试剂反应

如果需要，第二步用强酸或强碱水解式(IVb)化合物得到式(V)化合物

其中R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

上面描述了所有本发明可变的实施方案，优选的方法是其中取代基具有以下含义的那些方法，其中每个X独立地是氯或溴；R是氢原子或(C1-C6)烷基；R1是CHR2R3，芳基或芳基(C1-C2)烷基；及

R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C2)烷基或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基。

更优选的方法是其中取代基具有以下含义的方法X是氯，R是氢原子或(C1-C3)烷基，R1是CHR2R3，R2和R3各自独立地是氢原子或(C1-C2)烷基。

最优选的方法是其中R是甲基或乙基，R2是氢原子，及R3是氢原子或甲基的方法。

这里所用术语“烷基”指直链和支链脂肪烃链，例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，异戊基或正-己基。

术语“烷氧基”指与氧原子连接的直链和支链脂肪烃链，例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基等。

“芳基”指芳香环系，例如苯基，1-萘基，2-萘基等。

“芳烷基”指与亚烷基连接的芳基，例如苄基，苯乙基等。

术语“杂芳基”指芳香杂环基。典型的杂芳环和其它基团如杂芳基烷基的杂芳基部分是含O，N，或S的5或6员芳香环，该环可与一个或多个芳香环、杂芳香环或杂环如苯环稠合。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，噻唑基，口恶唑基，异口恶唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，口丫啶基，嘌呤基和喹喔啉基。

术语“杂芳基烷基”指与亚烷基连接的杂芳基，例如糠基，噻吩甲基，烟碱基等。

术语“碱金属”指锂，钾或钠原子。

用于将式(I)化合物转化为式(IIa)化合物或将式(IIb)化合物转化为式(III)化合物的单烷氧基化或单芳氧基化反应可在有或没有催化剂的存在下进行。当使用催化剂时，适当的含铜催化剂包括氯化亚铜(I)，溴化亚铜(I)，碘化亚铜(I)，氰化亚铜(I)，氯化铜(II)，氧化铜(II)，硫酸铜(II)和元素铜。氰化铜(I)是优选的催化剂。含铜催化剂可以是多种形式如粉末或沉积在载体上的铜，其中粉末是特别优选的。当使用催化剂时，其用量为式(I)或式(IIb)化合物的0.1-100摩尔％，优选用量为0.5-25摩尔％。更优选用量为1-10摩尔％。

许多适宜负载铜的载体包括但不限于氧化硅，炭，氧化铝，碳酸钙等等。

用于将式(I)化合物转化为式(IIa)化合物或将式(IIb)化合物转化为式(III)化合物的适宜的碱金属醇盐试剂包括但不限于甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠等。类似地，适宜的碱金属酚盐包括苯酚钠，苯酚钾和苯酚锂。适宜的碱金属芳基醇盐包括苯甲醇钠等。适宜的碱金属杂芳基醇盐包括噻吩甲醇钾等。碱金属醇盐，碱金属酚盐，碱金属芳基醇盐或碱金属杂芳基醇盐的用量为卤素取代的芳香化合物的100-200摩尔％。

本发明方法允许在式(I)的芳香环上用烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基选择性取代单个卤素基团。例如，本发明能够具有大于80％的选择性将1-烷基-2，6-二卤代苯进行单烷氧基化，单芳氧基化，单芳基烷氧基化或单杂芳基烷氧基化得到1-烷基-6-(烷氧基或芳氧基或芳基烷氧基或杂芳基烷氧基)-2-卤代苯。用优选的条件，其选择性大于85％。在更优选的条件下，其选择性大于90％。本领域普通技术人员知道，一般选择性高则转化率较低。例如，当2，6-二氯甲苯与甲醇盐反应时，转化为6-氯-2-甲氧基甲苯的选择性大于99％，转化率为70％。当转化率增加到93％，选择性降低到约95％。

如果使用适当的溶剂或溶剂混合物，置换单个卤素基团的反应速率提高。二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，硫酸二甲酯，乙酸乙酯和适当的醇类如甲醇和乙醇是优选的溶剂，其中DMSO和NMP是更优选的。该反应通常在温度65-160℃，优选高于90℃下进行。

用于将式(I)化合物转化为式(IIa)化合物或将式(IIb)化合物转化为式(III)化合物的氰化反应优选在含镍催化剂存在下进行。这种催化剂包括但不限于溴化镍(II)，锌和三苯膦的混合物，二溴双(三苯膦)镍，锌和三苯膦的混合物，二氯双(三苯膦)镍，锌和三苯膦的混合物及三(三苯膦)镍。也可以使用这些商品催化剂的混合物。催化剂的用量一般为卤素取代的芳香化合物的1-10摩尔％。

适宜的氰化试剂包括但不限于氰化钠，氰化钾，氰化锂，氰醇如丙酮氰醇，氰化亚铜(I)等。氰化试剂的具体用量为卤素取代的芳香化合物的100-200摩尔当量％。

在氰化反应中经常使用适宜的溶剂。可以使用醇类如甲醇和乙醇，四氢呋喃(THF)，六甲基磷酰胺(HMPA)，乙腈(ACN)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，甲苯和其它芳香族溶剂。也可使用适当溶剂的混合物。优选的溶剂是THF，NMP和ACN。氰化反应在温度20-220℃，优选30-180℃更优选40-140℃下时进行。氰化反应以起始原料重量为基础计，通常产率大于50％。使用优选条件，产率大于75％。使用更优选条件，产率大于90％。

式(III)的芳香氰基化合物水解为式(IVa)的酸或式(IVa)的芳香氰基化合物水解为式(V)的酸可用本领域普通技术人员已知的条件进行。该反应通常在强酸或强碱的存在下进行。适宜的酸包括强无机酸，如盐酸，硫酸，和磷酸，其中硫酸是优选的。适当的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。水解反应可在室温至180℃时进行。

醚裂解反应可用本领域普通技术人员已知的反应进行。例如，该反应通过如下方法进行式(III)化合物与质子酸如盐酸，氢溴酸或氢碘酸，与Lewis酸如三氟化硼醚合物，与碱如甲醇钠，吡啶或甲胺或与强酸弱碱盐如吡啶盐酸盐加热形成羟基取代的式(IVa)化合物。适宜的反应温度为室温至200℃以上。用类似的方法可将式(IVa)转化为式(V)化合物。

以下为实施者提供指南性实施例和实验方法，但是并不意味着限定本发明权利要求定义的范围。实施例12，6-二氯甲苯(DCT)甲氧基转化为6-氯-2-甲氧基甲苯(MCT)向装有温度控制器，冷凝器和磁搅拌器的500毫升(mL)烧瓶中加入50克(g)DCT(0.31mol)，30g95％甲醇钾(0.41mol)，和25gl-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。将该混合物在100℃搅拌2小时，然后在120℃搅拌18小时。然后加入硫酸二甲酯(10g，0.08mol)，将所得混合物在120℃再搅拌5小时。之后，将混合物冷却至室温并过滤。用异丙醇(3×65mL)洗涤滤饼。分析合并并洗涤的滤液表明产生40g MCT。产率82％。实施例2用DMF中的CuCN进行DCT的甲氧基化向装有温度控制器，冷凝器和磁搅拌器的25mL烧瓶中加入2.00gDCT(12.4mmol)，1.30gNaOCH3(24.1mmol)，0.10CuCN(1.2mmol)，和10.0gDMF。将该混合物加热至120℃并在氮气中搅拌。7小时后气相色谱(GC)分析表明MCT的产率为88.6％，剩下10.0％DCT。19小时后，MCT产率增加至92.8％，仍有1.4％的DCT未反应。实施例3用DMF中的CuCN进行DCT的甲氧基化向装有温度控制器，冷凝器和磁搅拌器的25mL烧瓶中加入5.00gDCT(31.0mmol)，2.00gNaOCH3(37.0mmol)，0.15CuCN(1.7mmol)，和5.0gDMF。将该混合物加热至150℃并在氮气中搅拌。17小时后GC分析表明MCT的产率为64.8％，剩下28.1％DCT。26小时后，MCT产率增加至76.0％，仍有16.3％的DCT未反应。实施例4用DMSO中的