为什么用氯乙酸乙酯和氨水反应来合成氯乙酰氨

脂肪酶催化合成氯乙酸乙酯。 1.在Erlenmeyer烧瓶中，将1.5g CAL B加入到氯乙酸（2.8g，30mmol）在50mL乙醇中的溶液中，并将所得混合物在200rpm，25℃下摇动36小时。通过GC监测反应进程。采用以下温度程序：120℃（1分钟）/ 10℃/分钟/ 280℃（5分钟）。在测试的几种来源的六种商业脂肪酶中，CAL B给出了最令人满意的结果。 2.过滤掉脂肪酶，用反应溶剂洗涤，停止反应。 3.在真空中蒸发溶剂，得到产物。酶促酯化的最佳条件是：作为生物催化剂的CAL B，过量的乙醇，室温，E / S：0.5。氯乙酸乙酯的化学制备，用过量的无水乙醇和硫酸作为催化剂回流酸，得到产物，收率75％（24）。通过FT-IR，1H和13C NMR，EI-MS分析产物。氯乙酸乙酯，油状残余物，3.57g，97％收率。

第2步

脂肪酶催化的2-氯-N-（2-羟乙基）-乙酰胺的合成。 1.将3g LIP加入到Erlenmeyer中的氯乙酸乙酯（3.6g，30mmol）和乙醇胺（1.83g，30mmol）在50mL丙酮中的溶液中，并在55℃下以200rpm摇动所得混合物。持续4 8小时。通过GC监测反应进程。采用以下温度程序：120℃（1分钟）/ 10℃/分钟/ 280℃（5分钟）。最佳条件：LIP作为生物催化剂，55°C，E / S：1。测试了几种溶剂：溶剂（产率）：二恶烷（89），四氢呋喃（88），丙酮（96）和乙腈（98），无溶剂（89％）。丙酮是选择的溶剂，因为毒性较小且更经济。反应在不同的酯和乙醇胺比下进行，并且在胺/酯比等于1和2M酯浓度下获得最佳产率。 2.过滤掉脂肪酶，用反应溶剂洗涤，停止反应。 CAL B和LIP，固定化酶，不溶于反应介质，通过过滤从反应混合物中容易地除去。 3.通过在真空中蒸发滤液，得到产物。 4.通过FT-IR，1H和13C NMR，EI-MS分析产物。分离产物并通过光谱法鉴定为N-（羟甲基）-氯乙酰胺（12）（22）。酶以化学选择性方式起作用，仅产生酰胺12.未检测到异构酰胺酯。 2-氯-N-（2-羟乙基）-乙酰胺（化合物12），油状残余物，5.37g，98％收率。

第3步

脂肪酶催化合成2-（2-氯乙酰氨基） - 乙基十二烷酸酯（化合物9）使用月桂酸作为酰化剂。 1.将15g LIP和2g分子筛加入Erlenmeyer烧瓶中的12（4.8g，35mmol）和月桂酸（7.2g，35mmol）在100mL丙酮中的溶液中，并在37℃下摇动所得混合物。在25℃下200rpm，持续24小时。通过GC监测反应进程。采用以下温度程序：120℃（1分钟）/ 10℃/分钟/ 280℃（5分钟）。

最佳条件：LIP作为生物催化剂，25°C，E / S：3，月桂酸/ 12：1。测试了几种溶剂：溶剂（产率）：二恶烷（75），四氢呋喃（45），丙酮（95）和乙腈（96）。丙酮是首选的溶剂。 2.过滤掉脂肪酶，用丙酮洗几次，停止反应。观察到在反应结束时相当大量的化合物12仍然吸附在酶表面上因此，当酶用丙酮洗涤数次时，产率显着增加。 3.在真空中蒸发溶剂并用己烷洗涤残余物。 4.通过FT-IR，1H和13C NMR，EI-MS分析产物。为了获得高纯度的9，必须在反应结束时除去过量的月桂酸乙酯或月桂酸。虽然难以分离月桂酸乙酯，但是使用月桂酸，通过用己烷洗涤粗残余物可以获得高纯度的产物9。此外，酯化反应中月桂酸/ 12 = 1的比例优于酯交换反应，其为月桂酸乙酯/ 12 = 2.3。月桂酸的另一个优点是它比月桂酸乙酯更经济，毒性更低。 2-（2-氯乙酰基氨基）-乙基十二烷酸酯（化合物9），产率：10.7g（95％）。 M.p。：67-70℃。

第4步

拉匹氯铵的合成。 1.在剧烈搅拌下，在冰浴中滴加吡啶（40mL）至化合物9（4g）。 2.在室温下使反应混合物静置过夜。 3.向反应混合物中加入己烷。出现沉淀物。 4.过滤沉淀物并用己烷洗涤两次。用己烷洗涤步骤是消除过量吡啶和月桂酸所必需的。 5.分析产物：熔点，FT-IR，1H和13C NMR，EI-MS。拉匹氯铵，产量：4.77g（87％）。熔点141-144℃。

所以在有机物之间进行置换氟原子的时候需要无水条件。

氯乙酸乙酯、乙酰胺都易发生水解，水解不见得非要在水中进行。只要是分解后分别吸收氢原子和羟基的反应都是水解反应。

冰醋酸通氨生成乙酸铵，再经热解脱水而得乙酰胺，经结晶、分离得成品。原料消耗定额：乙酸（99%）1700kg/t，液氨（99%）750kg/t。实验室合成可按下面步骤操作。在5L烧瓶中放入3kg冰醋酸，加入相当于400g氨的碳酸铵。烧瓶上装高效分馏柱、冷凝器和接收器。将反应混合物加热至缓缓沸腾，调节加热使蒸馏速度不超过180mg/h，直到顶温达110℃为止。得1400-1500ml水和乙酸的混合物。换接收器，慢慢加大加热，以同样速度继续蒸馏，直到顶温升到140℃为止。得馏出物500-700ml，主要为乙酸，留作下次投料用。将剩余物移入带分馏柱和空气冷凝器的烧瓶中，常压蒸馏，分别收集210℃以前和210-216℃馏分。后者为乙酰胺，重1150-1200g，前者还可以蒸馏回收部分产品，两者共重1200-1250g，产率87%-90%　。乙酰胺常采用蒸馏与溶剂重结晶的方法进行精制。常用的溶剂有丙酮、苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、二恶烷或苯与乙酸乙酯混合液。例如，将1kg上述方法制备的乙酰胺，用1L苯和300ml乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，可得无色针状纯品。工业生产获得的产品，纯度不低于98%，凝固点不低于76℃。

无气味，味苦。饱和水溶液pH值5.5-6.5。

氯乙酸乙酯是由氯乙酸和乙醇在硫酸催化下经酯化而得。

反应方程式如：ClCH2COOH+C2H5OH[H2SO4]→ClCH2COOC2H5+H2O

将氯乙酸、乙醇和苯加入酯化锅中，开启搅拌器，慢慢加入硫酸，加热至回流，不断蒸出苯-水共沸物，经冷凝、分离器分层去酯化生成的水，并将苯回流至酯化锅内，当不再有水蒸出时冷却、出料，粗酯用饱和碳酸氢钠溶液及水洗涤至中性，经无水氯化钙干燥后进行蒸馏，收集144～146℃馏分即为氯乙酸乙酯成品，含量≥99.0%，收率85%。

由氯乙酸与乙醇酯化而得。氯乙酸和乙醇以硫酸为催化剂直接酯化。

粗酯经碱洗中和、水洗、精馏得成品。氯乙酸乙酯是由氯乙酸和乙醇在硫酸催化下经酯化而得。

由红磷、硫或碘催化下，乙酸与氯气反应得到氯乙酸

氯乙酸酯化，得氯乙酸乙酯。

相转移催化，氯乙酸乙酯和氟化钾在乙酰胺（或二甲基甲酰胺）等溶剂里反应

如上图所示：奈非西坦（Nefiracetam）的合成通常有两种方法：

路线1：以2-吡咯烷酮为起始原料，先与氢化钠作用再与氯乙酸乙酯反应得到N-烷基化产物——2-氧代吡咯烷乙酸乙酯。再用NaOH水解，调酸得到2-氧代吡咯烷乙酸。最后与二氯亚砜形成酰氯后，与2, 6-二甲基苯胺反应而得到目标物奈非西坦（Nefiracetam）。

路线2：以氯乙酰氯为起始原料，与2, 6-二甲基苯胺发生胺解得到N-(2, 6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺。再与由2-吡咯烷酮与氢化钠作用生成的钠盐反应，得到目标物奈非西坦（Nefiracetam）。

以上两种合成奈非西坦的方法最为常见，也最为普通。