乙酰氯保护氨基的条件
氨基保护方法胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感,为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。例如,在肽和蛋白质的合成中常用氨基甲酸酯法保护氨基，而在生物碱及核苷酸的合成中用酰胺法保护含氮碱基。化学家们在肽的合成领域内,对已知保护基的相对优劣进行了比较并在继续寻找更有效的新保护基。除了肽的合成外,这些保护基在其它方面也有很多重要应用.下面介绍保护氨基的一些主要方法和基团。1 形成酰胺法将胺变成取代酰胺是一个简便而应用非常广泛的氨基保护法。单酰基往往足以保护一级胺的氨基，使其在氧化、烷基化等反应中保持不变,但更完全的保护则是与二元酸形成的环状双酰化衍生物。常用的简单酰胺类化合物其稳定性大小顺序为甲酰基<乙酰基<苯甲酰基.酰胺易于从胺和酰氯或酸酐制备,并且比较稳定，传统上是通过在强酸性或碱性溶液中加热来实现保护基的脱除.由于若干基质，包括肽类、核苷酸和氨基糖，对这类脱除条件不稳定,故又研究出了一些其他脱除方法，其中有甲酰衍生物的还原法,甲酰基以及对羟苯基丙酰基衍生物的氧化法，苯酰基和对羟苯基丙酰基衍生物的电解法，卤代酰基、乙酰代乙酰基以及邻硝基、氨基、偶氮基或苄基衍生物等“辅助脱除法”，等等。为了保护氨基,已经制备了很多N2酰基衍生物,上述的简单酰胺最常用，卤代乙酰基衍生物也常用。这些化合物对于温和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增加:乙酰基〈 氯代乙酰基〈 二氯乙酰基〈 三氯乙酰基<三氟乙酰基。此外，在核苷酸合成的磷酸化反应中,胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤中的氨基是分别由对甲氧苯酰基、苯酰基和异丁酰或甲基丁酰基予以保护的,这些保护基是通过氨解脱除的.另外，伯胺能以酰胺的形式加以保护，这就防止了活化的N2乙酰氨基酸经过内酯中间体发生外消旋化。111 甲酰衍生物胺类化合物很容易进行甲酰化反应，常常仅用胺和98 %的甲酸制备。甲酸乙酸酐也是一个有用的甲酰化试剂。对于某些容易发生消旋化的氨基酸可用甲酸和N ,N′2双环己基碳二亚胺(DCC) 在0 ℃时进行甲酰化反应,也可用酯类进行氨解。
甲酰胺类是相当稳定的化合物，因此广泛应用于肽的合成。甲酰基的脱除也有很多方法,氧化或还原法脱酰反应均可被采用。N2甲酰衍生物用15 %过氧化氢水溶液处理，可以顺利地进行氧化脱解。用氢化钠在二甲氧基乙烷中回流可以代替用酸或碱水解去除酰基。112 乙酰基及其衍生物胺类化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯、酸酐进行酰化或在二环己基碳二亚胺(DCC） 或焦亚磷酸四乙基酯存在下，直接与酸综合加以制备，有时也可用酯或硫酯氨解的方法制备乙酰胺另一好的方法是用胺和乙烯酮〔15〕或异丙烯乙酸酯反应。如果用双烯酮〔17〕反应,则得到的是乙酰乙酰基衍生物。用乙酰基保护氨基比用其他保护基要多。由于它比甲酰基更稳定，因此，在进行亲电取代、硝化、卤代等反应时常选择乙酰基来保护芳香胺。乙酰胺丙二酸酯也可用于合成α2氨基酸,但在脱乙酰基时所需的酸或碱性条件，可使分子内其他部位受影响.在脱去氨基糖上的乙酰基时,也可用肼解反应代替碱性水溶液。近年来用卤代乙酰基尤其是三氟乙酰基保护N —H 键越来越得到重视,这个保护基可在温和的碱性条件下水解去掉，如用氨水、碱性离子交换树脂等,肽类上的三氯乙酰或三氟乙酰均可用硼氢化钠还原去掉。三氟乙酰基不仅用于肽的合成，而且也用于氨基糖类的保护。在甾体、苷类合成中也有一些应用三氟乙酰基的重要实例,它既可以保护甾体上的氨基，也可以保护糖上的氨基。113 苯甲酰基及有关衍生物胺的苯甲酰化和取代苯甲酰衍生物常用酰氨Schotten — Baumann 反应制备，用焦亚磷酸四乙基酯进行混合酸酐法也可得到非常好的结果。其它都是用酸或碱水解脱除。用苯甲酰类作保护基,一般不及用甲酰、乙酰保护方便，除非是苯甲酰类对水解稳定,而其某些优越之处在于核苷酸类保护基上的应用。114 环状酰亚胺衍生物环状酰亚胺衍生物非常稳定, 很宜用于保护一级胺和氨， 但非环状的酰亚胺已证明过分活泼而不宜用作保护基。在环状酰亚胺衍生物中， 琥珀酰胺衍生物的应用较有限， 仅用于青霉素的合成和芳香胺的硝化。现最受重视的还是邻苯二甲酰亚胺， 用邻苯二甲酰亚胺的钾盐进行烷基化以制备纯的一级胺， 是应用已久的著名的Gabriel 氏合成法， 不过, 现对此法已做了许多改进.
为了保护一级胺， 可将胺和丁二酸酐或邻苯二甲酸酐在150～200 ℃共热， 引进丁二酰基或邻苯二甲酰基， 在不太强烈的条件下形成非环的单酰胺(酰胺酸） ， 用混合的脱水剂， 如乙酰氯或亚硫酰氯处理时， 通常可转化成环状酰胺.另外, 也可将胺与酸酐在苯或甲苯中与三乙胺回流, 反应过程中生成的水用共沸蒸馏除去。21 形成氨基甲酸酯和尿素型化合物的保护法211 氨基甲酸酯型衍生物在肽合成中， 将氨基甲酸酯用作氨基酸的保护基, 从而将外消旋化抑制到最低限度。为最大限度抑制外消旋化, 可使用非极性溶剂， 此外使用尽量少的碱和低的反应温度以及使用氨基甲酸酯保护基(R = O2烷基和O2芳基) ， 都是有效的措施.通常采用胺和氯代甲酸酯或重氮甲酸酯进行反应制备氨基甲酸酯.它们的稳定性有着很大的差异， 因此， 当需要选择性地脱去保护基时， 用此类基团对氨基进行保护很为适宜， 其中最有用的几种氨基甲酸酯有： 特丁酯（BOC) 容易通过酸性水解反应脱除苄酯(CBZ） 通过催化氢解反应脱除； 2 ， 42二氯苄酯能在氨基甲酸苄酯和特丁酯的酸催化水解条件下保持稳定22 (联苯基） 异丙酯比氨基甲酸特丁酯更容易为稀醋酸所脱除92芴甲基酯在碱存在下经由β2消除反应裂解； 异烟基酯在醋酸中用锌还原裂解； 12金刚烷基酯易被三氟乙酸裂解22苯基异丙酯对酸性水解的稳定性比氨基甲酸特丁酯稍强。但应该注意, 叠氮甲酸特丁酯由于对热和振动敏感, 故有一定的危险性, 只要有可能, 叠氮甲酸酯应避免使用.氨基甲酸酯类物质很多， 还有其取代衍生物及其它类型的氨基甲酸酯都可作为氨基的保护基, 在合成反应上， 特别是在肽的合成中应用广泛， 这里不再一一举例了.212 尿素型化合物将胺做成尿素型化合物加以保护比将氨基做成氨基甲酸酯加以保护较为少见。在合成磺胺时， 用N , N′2二苯基尿素作为原料, 可代替苯胺的酰基衍生物。近年来常采用哌啶羰基保护组氨酸中咪唑环上的N2H 键。这个保护基的用途在于, 它可以提高含组氨酸的较大肽类的溶解度, 并对酸水解、氢解以及对合成肽类常用的其它试剂都比较稳定, 还可用N2氯甲酰哌啶在无水吡啶中于65 ℃时引进哌啶羰基， 并可经肼处理除去之。
N′2对甲苯磺酰胺羰基衍生物（R1R2NCONHSO2C6H42P2CH3） 也是尿素型衍生物, 由氨基酸与异氰酸对甲苯磺酰酯制得, 收率20 %~80 % ， 用醇类裂解(95 %EtOH 水溶液， n2PrOH 或n2BuOH , 100 ℃， 1h ， 收率95 ％） 。它对于稀碱、酸(HBr/ HOAc 或冷的CF3COOH) 以及肼都是稳定的 。3 形成N2烷基衍生物的保护法用烷基保护氨基主要是用苄基或三苯甲基, 这些基团特别是三苯甲基的空间位阻作用对氨基可以起到很好的保护作用， 并且很容易除去。311 苄基衍生物单和双苄基衍生物通常是用胺和苄氯在碱存在下进行制备。用选择性的催化加氢法可将双苄基变成单苄基衍生物， 一级胺的苄叉衍生物进行部分氢化反应是一个制备烷基苄基胺或芳香苄胺的常用方法。用苄胺进行亲核取代反应, 可引入一个氨基(保护形式) , 然后在反应后期去掉苄基.合成维生物H (生物素biotion) 中就是用上述类似方法制备了一个关键中间体.化学家们研究了各种取代的苄基和有关的基团在催化加氢时脱去的难易， 发现对位取代基更不容易进行氢解， 而二苯甲基、12和22萘甲基以及92芴基等均不如苄基稳定.312 三苯甲基衍生物三苯甲基衍生物如单苄基衍生物一样， 可用三苯甲基溴化物或氯代物在碱性存在下与胺进行反应制备， 也可用催化剂加氢还原脱掉三苯甲基与苄基不同在于, 它可以在温和的酸性条件下脱去， 这方面双2 (对甲氧基苯基) 2甲基有类似情况， 单2对甲氧基代三苯甲基则对酸更不稳定。在肽的合成和青霉素的合成中用三苯甲基保护α2氨基酸是很有价值的。由于其体积大， 不仅可保护氨基， 还可对氨基的α2位基团有一定的保护作用。313 烯丙基衍生物烯丙基胺用于保护咪唑环上的N2H 键。在K2CO3 存在下腺嘌呤和62羟基嘌呤与烯丙基溴在N , N2二甲基乙酰胺中可得92烯丙基衍生物, 而在碱性条件下， 可将保护基氧化除去。
4 形成C = N 键保护氨基酮或醛与一级胺反应生成甲亚胺, 通称Schiff 碱。如果是芳香胺, 则有时称缩苯胺（Anil) 。由芳香醛、酮和脂肪酮形成的Schiff 碱是稳定的, 但脂肪醛与胺形成的Schiff 碱, 往往发生羟醛缩合反应而不适用于作保护基。由于芳亚甲基衍生物容易形成而且稳定, 因此是应用最广的保护方法。烷基化后可以生成不稳定的季铵盐， 由此可得到收率高的纯二级胺.α2氨基酸酯容易形成苯亚甲基衍生物, 但从游离酸形成的衍生物是不稳定的。当醛基的邻位有羟基存在时， 由于形成氢键而使衍生物更加稳定。芳香亚甲基可以在极其温和的酸性条件下进行水解脱去， 且在反应过程中不致发生消旋。可是, 由于在某些情况下偶合不成功， 致使该方法在应用中有一定的局限性.L2赖氨酸中的α2氨基可生成稳定的单苯亚甲基衍生物，利用这一现象可以制备L2赖氨酸的α2苄氧羰基氨基衍生物。5 质子化反应和熬合反应对氨基的保护511 质子化反应从理论上讲， 对氨基最简单的保护方法是使氨基完全质子化, 即占据氮原子上的孤电子对, 以阻止取代反应的发生, 但实际上在使氨基完全质子化所需的酸性条件下， 可以进行的合成反应很少, 所以, 这种方法仅曾用于防止氨基的氧化.然而游离胺在浓硫酸中低温（约0 ℃) 进行硝化时, 则不必先酰化, 因其质子化作用已足以保护氨基不致被氧化。氨基质子化后使芳香环的活泼性减弱, 还改变取代反应的定位效应。例如2 , 22二氨基取代苯在硫酸中硝化时得到42硝基衍生物， 但是用二氨基的双酰化物（如丁酰胺) 进行硝化时， 却主要得到32和52位硝基取代物。也可用形成季铵盐的方法来保护氨基.季铵盐通常用于氧化反应中保护叔胺.上述反应条件能够在羟基或酚基的存在下， 由伯、仲、叔胺(包括氨基酸) 形成季铵盐 。512 螯合反应一个与质子化相似而有效的保护方法是， 利用氮原子上的孤电子对形成熬合物,例如α2和β2氨基酸可与过渡金属形成稳定的配合物。应用络氨酸铜配合物, 苯乙酰化反应只在酚基上发生, 不在氨基上发生反应.二元氨基酸也可选择地只在一个氨基上进行酰化反应。复合物用硫化氢处理很容易得到酰化物。
6 用含磷有机物保护氨基611 二烷基磷酰基作为氨基保护基［46] .在合成肽时， 用磷酰基作为氨基保护基， 对碱较稳定， 对酸则敏感易脱去， 可与苄氧羰基媲美。例如由O， O2二烷基2N2取代苯乙基磷酰胺3a～c 合成了N , N2二烷基磷酰基2N2取代苯乙基甘氨酸衍生物4a~e , 在Lewis 酸催化下成功地进行了Freidel2Crafts 反应得到相应的分子内环化产物苯并232氮杂环庚酮212衍生物， 并在温和条件下脱保护基。在合成苯并232氮杂环庚酮类(6a 、6b) 化合物时， 以二异丙基磷酰基作为氨基保护基, 具有易除去、不脱羰的优点, 这是磺酰基、烷氧羰基所不及的, 在一般有机合成中作为氨基保护基是大有潜力的。612 亚磷酸二乙酯作为α2氨基酸中α2氨基的保护基［48 ］目前在多肽合成中常用的α2氨基保护基大多属于烷氧羰基型（R2O2CO2） , 如BOC、Z、PMZ 等, 这些保护基对碱稳定对酸敏感, 易于在酸性条件下脱除， 但相应的试剂在制备时需使用剧毒的光气， 这无论对实验室制备或工业生产都会带来很多不便, 因此, 需要寻找能替代它们的价廉易得、稳定且低毒的新α2氨基保护试剂.以亚磷酸二乙酯为试剂， 由引入O , O’2二乙基磷酰基(DEPP） 作为α2氨基酸的α2氨基保护基, 采用相转移催化法不仅合成了N2 (DEPP) 2α2氨基酸甲酯衍生物， 还合成了含有游离羟基的N2 (DEPP) 2α2氨基酸, 并由叠氮法制得了两种模型二肽.对一些DEPP 保护的氨基酸衍生物作了在酸、碱及水合肼中稳定性的研究， 用4 mol/ L HCL及TFA 作了脱保护基条件的试验。在各项考察的基础上， 对亚磷酸二乙酯作为α2氨基酸的α2氨基保护试剂在肽合成上应用的可行性作评价。亚磷酸二乙酯制备简单、低廉、低毒且相当稳定， 试验表明， 用它作试剂在温和条件下不仅能与α2氨基酸酯类反应生成N2DEPP 衍生物, 而且还能使α2氨基酸四烷铵盐N2DEPP 化， 然后较易得到N2DEPP2α2氨基酸.这N2DEPP2衍生物在碱中稳定， 通常在弱酸性条件下也很稳定。虽然在2mol/ L NaOH 和85 ％水合肼中观察到有微弱副反应发生， 但它不是保护基的脱除反应。用DEPP2氨基酸衍生物合成的两种模型二肽, 无论在氨基酸分析上， 还是在层析行为上都与标准二肽相同， 这说明以亚磷酸二乙酯为试剂引入DEPP 为α2氨基酸的α2氨基保护基是行之有效的， 可用于肽的合成。然而以DEPP 为α2氨基酸的α2氨基保护基虽然在试剂方面有其优越性， 但DEPP 保护基也有不可忽视的缺点 , 这项工作还有待于进一步研究。
总之， 氨基的保护方法和保护基都很多， 上面介绍的是比较重要而又实用的方法和基团。化学家们至今还在寻求有关更好的方法及更有效的保护基, 研究工作仍在继续.氨基保护在有机合成中的应用将会越来越广泛.1 C B Reese。 Tetrahedron , 1978 ， 34 ： 31432 V Amarnath and A D Broom。 Chem Rev ， 1977 ， 77 ： 1833 R S Goody and R T Walker. Tetrahedron Lett , 1967 ， 2894 C B Reese. Tetrahedron ， 1978 ， 34 : 3143～31795 T O Thomas. Tetrahedron Letters , 1967 , 3356 KOkawa and S Hase。 Bull Chem Soc Japan , 1963 ， 36 : 7547 J C Sheehan and D D H Yang。 J Am Chem Soc , 1985 ， 80 : 11548 M Waki and TMeienhofer。 J Org Chem ， 1977 ， 42 ： 20199 F M F Chen and N L Benoiton ， Synthesis , 1979 ， 70910 K Hofmann , E Stutz , G Spuhler ， et al。 J Amer Chem Soc , 1960 ， 82 : 372711 T S Meek. S Minkowitz ， and M M Miller , J Org Chem ， 1959 ， 24 : 13912 A Galat. Ind and Eng Chem ， 1944 , 36 : 19213 GLosse and W Zonnchen. Annalen , 1960 ， 636 ： 140
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氨基保护方法
氨基保护方法
胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感,为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。例如,在肽和蛋白质的合成中常用氨基甲酸酯法保护氨基，而在生物碱及核苷酸的合成中用酰胺法保护含氮碱基。化学家们在肽的合成领域内,对已知保护基的相对优劣进行了比较并在继续寻找更有效的新保护基。除了肽的合成外,这些保护基在其它方面也有很多重要应用.
下面介绍保护氨基的一些主要方法和基团。
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1 形成酰胺法
将胺变成取代酰胺是一个简便而应用非常广泛的氨基保护法。单酰基往往足以保护一级胺的氨基，使其在氧化、烷基化等反应中保持不变,但更完全的保护则是与二元酸形成的环状双酰化衍生物。常用的简单酰胺类化合物其稳定性大小顺序为甲酰基<乙酰基<苯甲酰基.
酰胺易于从胺和酰氯或酸酐制备,并且比较稳定，传统上是通过在强酸性或碱性溶液中加热来实现保护基的脱除.由于若干基质，包括肽类、核苷酸和氨基糖，对这类脱除条件不稳定,故又研究出了一些其他脱除方法，其中有甲酰衍生物的还原法,甲酰基以及对羟苯基丙酰基衍生物的氧化法，苯酰基和对羟苯基丙酰基衍生物的电解法，卤代酰基、乙酰代乙酰基以及邻硝基、氨基、偶氮基或苄基衍生物等“辅助脱除法”，等等。
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为了保护氨基,已经制备了很多N2酰基衍生物,上述的简单酰胺最常用，卤代乙酰基衍生物也常用。这些化合物对于温和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增加:乙酰基〈 氯代乙酰基〈 二氯乙酰基〈 三氯乙酰基<三氟乙酰基。此外，在核苷酸合成的磷酸化反应中,胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤中的氨基是分别由对甲氧苯酰基、苯酰基和异丁酰或甲基丁酰基予以保护的,这些保护基是通过氨解脱除的.另外，伯胺能以酰胺的形式加以保护，这就防止了活化的N2乙酰氨基酸经过内酯中间体发生外消旋化。
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111 甲酰衍生物
胺类化合物很容易进行甲酰化反应，常常仅用胺和98 %的甲酸制备。甲酸乙酸酐也是一个有用的甲酰化试剂。对于某些容易发生消旋化的氨基酸可用甲酸和N ,N′2双环己基碳二亚胺(DCC) 在0 ℃时进行甲酰化反应,也可用酯类进行氨解。
甲酰胺类是相当稳定的化合物，因此广泛应用于肽的合成。甲酰基的脱除也有很多方法,氧化或还原法脱酰反应均可被采用。N2甲酰衍生物用15 %过氧化氢水溶液处理，可以顺利地进行氧化脱解。用氢化钠在二甲氧基乙烷中回流可以代替用酸或碱水解去除酰基。
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112 乙酰基及其衍生物
胺类化合物的乙酰化或取代乙酰衍生物是用酰氯、酸酐进行酰化或在二环己基碳二亚胺(DCC） 或焦亚磷酸四乙基酯存在下，直接与酸综合加以制备，有时也可用酯或硫酯氨解的方法制备乙酰胺另一好的方法是用胺和乙烯酮〔15〕或异丙烯乙酸酯反应。如果用双烯酮〔17〕反应,则得到的是乙酰乙酰基衍生物。
用乙酰基保护氨基比用其他保护基要多。由于它比甲酰基更稳定，因此，在进行亲电取代、硝化、卤代等反应时常选择乙酰基来保护芳香胺。乙酰胺丙二酸酯也可用于合成α2氨基酸,但在脱乙酰基时所需的酸或碱性条件，可使分子内其他部位受影响.在脱去氨基糖上的乙酰基时,也可用肼解反应代替碱性水溶液。
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近年来用卤代乙酰基尤其是三氟乙酰基保护N —H 键越来越得到重视,这个保护基可在温和的碱性条件下水解去掉，如用氨水、碱性离子交换树脂等,肽类上的三氯乙酰或三氟乙酰均可用硼氢化钠还原去掉。三氟乙酰基不仅用于肽的合成，而且也用于氨基糖类的保护。
在甾体、苷类合成中也有一些应用三氟乙酰基的重要实例,它既可以保护甾体上的氨基，也可以保护糖上的氨基。
化学的东西很多 都得参考文献，谁能保证什么反应都做过。
给你个例子如下
叔丁胺盐酸盐的合成。
在装有球型回流冷凝器的2升瓶中加入203克（1摩尔）叔丁基邻苯二甲酰亚胺，一升95％的乙醇和59克（1摩尔）的85％水合肼。溶液加热至回流2小时，冷却，加入盐酸（约100毫升。）调节溶液ph至刚果红试纸显强酸性，但酸不要过量。将反应产生的大量沉淀物邻苯二甲酰肼收集到直径15厘米的布氏漏斗中，并用4x100ml 95％乙醇冲洗。合并滤液和洗液,减压浓缩至约200毫升。加入1升水，过滤去除掉任何不溶性物质，再将滤液浓缩至约300-350毫升。如果再有不溶性物质出现仍然用过滤方法将其除去，然后减压蒸除所有溶剂。粗品胺盐酸盐按如下方法精制：将粗品溶解于500毫升无水乙醇，过滤除去不容物，滤液中加入500ml干乙醚。
具体如下：粗胺盐酸盐用无水乙醇溶解，每克粗品约用无水乙醇5毫升，加入绝对乙醚（乙醇量的50％），将以上溶液在冰箱冷却析晶几个小时。将所有的纯品叔丁胺盐酸盐用布氏漏斗过滤收集，并在真空干燥器中干燥。重量约为79-97克（72-88％），熔点270-290 并升华。
2、用铁还原，具体条件是什么，溶剂，反应温度、活化铁试剂（盐酸、醋酸、氯化铵，选哪个好），铁和活化试剂的用量，投料顺序，PH值控制多少。反应后处理过程。
3、有没有更好的方法，适合此反应体系，经济又适合大生产。
麻烦各位熟悉硝基还原反应的高手多多指点，希望能给出中肯的建议，小弟在此表示感谢了。
酰基叠氮物法早在1902年，Theodor Curtius就将酰基叠氮物法引入到肽化学中，因此它是最古老的缩合方法之一。在碱性水溶液中，除了与酰基叠氨缩合的游离氨基酸和肽以外，氨基酸酯可用于有机溶剂中。与其他许多缩合方法不同的是，它不需要增加辅助碱或另一等当量的氨基组分来捕获腙酸。 长期以来，一直认为叠氮物法是唯一不发生消旋的缩合方法，随着可选择性裂解的氨基酸保护基引入，该方法经历了一次大规模的复兴。该方法的起始原料分别是晶体状的氨基酸酰肼或肽酰肼64,通过肼解相应的酯很容易得到。在－10℃的盐酸中，用等当量的亚硝酸钠使酰肼发生亚硝化而转化为叠氮化物65,依次洗涤、干燥，然后与相应的氨基组分反应。有些叠氮化物可用冰水稀释而沉淀出来。 二苯磷酰基叠氮化物（DPPA）也可以用于酰基叠氮化物的合成。Honzl-Rudinger方法采用亚硝酸叔丁作为亚硝化试剂，并且使叠氮缩合反应可在有机溶剂中进行。因酰基叠氮化物的热不稳定性，缩合反应需在低温下进行。当温度较高时，Curtius重排，即酰基叠氮转化为异氰酸酯的反应成为一个主要的副反应，最终导致生成副产物脲。由于反应温度低（如4℃）而导致反应速率相当慢，使得肽缩合反应通常需要几天才能完全。 对于较长的N端保护的肽链，酯基的肼解一般比较困难，因此，使用正交的N保护肼衍生物是一种选择。在肼基的选择性脱除后，按倒接（backing-off）策略组合的肽片段可以用于叠氮缩合。如前所述，虽然叠氮法一直被认为是消旋化倾向最小的缩合方法，但在反应中，过量的碱会诱发相当大的消旋。因此，在缩合反应期间要避免与碱接触，例如，氨基组分的铵盐应采用N，N－二异丙胺或N－烷基吗啉代替三乙胺来中和。 虽然有上述局限性，但该方法仍很重要，尤其对于片段缩合而言，因为该方法具有较低的异构化倾向，适用于羟基未保护丝氨酸或苏氨酸组分时，Nˊ保护的本行酰肼还具有多种用途。
酸酐法在多肽合成中，最初考虑应用酸酐要追溯到1881年Theodor Curtius对苯甲酰基氨基乙酸合成的早期研究。从氨基乙酸银与苯甲酰氯的反应中，除获得苯甲酰氨基乙酸外，还得到了BZ-Glyn-OH(n=2-6)。早期曾认为，当用苯甲酰氯处理时，N－苯甲酰基氨基酸或N－苯甲酰基肽与苯甲酸形成了活性中间体不对称酸酐。 大约在70年后，Theodor Wieland利用这些发现将混合酸酐法用于现代多肽合成。目前，除该方法外，对称酸酐以及由氨基酸的羧基和氨基甲酸在分子内形成的N－羧基内酸酐（NCA,Leuchs anhydrides）也用肽缩合。最后应该提到，不对称酸酐常常参与生化反应中的酰化反应。
混合酸酐法有机羧酸和无机酸皆可用于混合酸酐的形成。然而，仅有几个得到了广泛的实际应用，多数情况下，采用氯甲酸烷基酯。过去频繁使用的氯甲酸乙酯，目前主要被氯甲酸异丁酯所替代。由羧基组分和氯甲酸酯起始形成的混合酸酐，其氨解反应的区域选择性依赖依赖于两个互相竞争的羰基的亲电性和（或）空间位阻。在由N保护的氨基酸羧酸盐（羧基组分）和氯甲酸烷基酯（活化组分，例如源于氯甲酸烷基酯）形成混合酸酐时，亲核试剂胺主要进攻氨基酸组分的羧基，形成预期的肽衍生物，并且释放出游离酸形式的活性成分。当应用氯甲酸烷基酯（R1＝异丁基、乙基等）时，游离的单烷基碳酸不稳定，立即分解为二氧化碳和相应的醇。然而，对于亲核进攻的区域选择性，也有一些相反的报道，产物为氨基甲酸酯和原来的N保护氨基酸组分。 为了形成混合酸酐，将N保护的氨基酸或肽分别溶于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯或DMF中，用等当量的三级碱（N－甲基哌啶、N－甲基吗啉、N－乙基吗啉等）处理。然后，在－15℃－－5℃，剧烈搅拌的同时加入氯甲酸烷基酯以形成不对称酸酐（活化）。经短时间活化后，加入亲核性氨基酸组分。如果作为铵盐使用（需要更多的碱），必须避免碱的过量使用。如果严格按照以上的反应条件，混合酸酐法很容易进行，是最有效的缩合方法之一。
对称酸酐法Nα－酰基氨基酸的对称酸酐是用于肽键形成的高活性中间体。与混合酸酐法相反，它与胺亲核试剂的反应没有模棱两可的区域选择性。但肽缩合产率最高，为50%（以羧基组分计）。 虽然由对称酸酐氨解形成的游离Nα－酰基氨基酸可以和目标肽一起，通过饱和碳酸氢钠溶液萃取回收，但在最初，这种方法的实用价值极低。对称酸酐可以用Nα－保护氨基酸与光气，或方便的碳二亚胺反应制得。两当量的Nα－保护氨基酸与－当量的碳二亚胺反应有利于对称酸酐的形成，对称酸酐可以分离出来，也可不经纯化而直接用于后面的缩合反应。基于Nα－烷氧羰基氨基酸的对称酸酐对水解稳定，可采用类似上述纯化混合酸酐的方法进行纯化。 由于Boc-保护氨基酸的商品化和合理的价格，在肽链的逐步延长中，使用对称酸酐法日益受到重视。虽然可以买到晶状的对称酸酐，但原位制备仍然是一种不错的选择。
碳二亚胺法碳二亚胺类化合物可用于氨基和羧基的缩合。在该类化合物中N，Nˊ－二环己基碳二亚胺（DCC）相对便宜，而且可溶于肽合成常用的溶剂。在肽键形成期间，碳二亚胺转变为相应的脲衍生物，N，Nˊ－二环己基脲可以从反应液中沉淀出来。显然，碳二亚胺活化后的活性中间体氨解和水解速率不同，使肽合成能在含水介质进行。经几个课题组的大量研究，确立了以碳二亚胺为缩合剂的肽缩合反应机理，羧酸根离子加成到质子化的碳二亚胺，形成高活性的O－酰基脲；虽然还没有分离出这个中间体，但通过非常类似的稳定化合物推断了它的存在。O－酰基脲与氨基组分反应，产生被保护的肽和脲衍生物。或者，与质子化形式处于处于平衡状态的O－酰基异脲,被第二个羧酸酯亲核进攻，产生对称的氨基酸酐和N，Nˊ－二取代脲。前者与氨基酸反应得到肽衍生物和游离氨基酸。在碱催化下，使用DCC的副反应使酰基从异脲氧原子向氮原子转移，产生N－酰基脲71,它不再发生进一步的氨解。不仅过量的碱可催化O－N的酰基转移，而且碱性的氨基组分或碳二亚胺也可催化该副反应。 另外，极性溶剂有利于这一反应途径。</ol>
多肽合成方法：
酰基叠氮物法
早在1902年，Theodor Curtius就将酰基叠氮物法引入到肽化学中，因此它是最古老的缩合方法之一。在碱性水溶液中，除了与酰基叠氨缩合的游离氨基酸和肽以外，氨基酸酯可用于有机溶剂中。与其他许多缩合方法不同的是，它不需要增加辅助碱或另一等当量的氨基组分来捕获腙酸。
长期以来，一直认为叠氮物法是唯一不发生消旋的缩合方法，随着可选择性裂解的氨基酸保护基引入，该方法经历了一次大规模的复兴。该方法的起始原料分别是晶体状的氨基酸酰肼或肽酰肼64,通过肼解相应的酯很容易得到。在－10℃的盐酸中，用等当量的亚硝酸钠使酰肼发生亚硝化而转化为叠氮化物65,依次洗涤、干燥，然后与相应的氨基组分反应。有些叠氮化物可用冰水稀释而沉淀出来。 二苯磷酰基叠氮化物（DPPA）也可以用于酰基叠氮化物的合成。Honzl-Rudinger方法采用亚硝酸叔丁作为亚硝化试剂，并且使叠氮缩合反应可在有机溶剂中进行。因酰基叠氮化物的热不稳定性，缩合反应需在低温下进行。当温度较高时，Curtius重排，即酰基叠氮转化为异氰酸酯的反应成为一个主要的副反应，最终导致生成副产物脲。由于反应温度低（如4℃）而导致反应速率相当慢，使得肽缩合反应通常需要几天才能完全。 对于较长的N端保护的肽链，酯基的肼解一般比较困难，因此，使用正交的N保护肼衍生物是一种选择。在肼基的选择性脱除后，按倒接（backing-off）策略组合的肽片段可以用于叠氮缩合。
如前所述，虽然叠氮法一直被认为是消旋化倾向最小的缩合方法，但在反应中，过量的碱会诱发相当大的消旋。因此，在缩合反应期间要避免与碱接触，例如，氨基组分的铵盐应采用N，N－二异丙胺或N－烷基吗啉代替三乙胺来中和。
虽然有上述局限性，但该方法仍很重要，尤其对于片段缩合而言，因为该方法具有较低的异构化倾向，适用于羟基未保护丝氨酸或苏氨酸组分时，Nˊ保护的本行酰肼还具有多种用途。
酸酐法
在多肽合成中，最初考虑应用酸酐要追溯到1881年Theodor Curtius对苯甲酰基氨基乙酸合成的早期研究。从氨基乙酸银与苯甲酰氯的反应中，除获得苯甲酰氨基乙酸外，还得到了BZ-Glyn-OH(n=2-6)。早期曾认为，当用苯甲酰氯处理时，N－苯甲酰基氨基酸或N－苯甲酰基肽与苯甲酸形成了活性中间体不对称酸酐。 大约在70年后，Theodor Wieland利用这些发现将混合酸酐法用于现代多肽合成。目前，除该方法外，对称酸酐以及由氨基酸的羧基和氨基甲酸在分子内形成的N－羧基内酸酐（NCA,Leuchs anhydrides）也用肽缩合。最后应该提到，不对称酸酐常常参与生化反应中的酰化反应。
混合酸酐法
有机羧酸和无机酸皆可用于混合酸酐的形成。然而，仅有几个得到了广泛的实际应用，多数情况下，采用氯甲酸烷基酯。过去频繁使用的氯甲酸乙酯，目前主要被氯甲酸异丁酯所替代。
由羧基组分和氯甲酸酯起始形成的混合酸酐，其氨解反应的区域选择性依赖依赖于两个互相竞争的羰基的亲电性和（或）空间位阻。在由N保护的氨基酸羧酸盐（羧基组分）和氯甲酸烷基酯（活化组分，例如源于氯甲酸烷基酯）形成混合酸酐时，亲核试剂胺主要进攻氨基酸组分的羧基，形成预期的肽衍生物，并且释放出游离酸形式的活性成分。当应用氯甲酸烷基酯（R1＝异丁基、乙基等）时，游离的单烷基碳酸不稳定，立即分解为二氧化碳和相应的醇。然而，对于亲核进攻的区域选择性，也有一些相反的报道，产物为氨基甲酸酯和原来的N保护氨基酸组分。 为了形成混合酸酐，将N保护的氨基酸或肽分别溶于二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯或DMF中，用等当量的三级碱（N－甲基哌啶、N－甲基吗啉、N－乙基吗啉等）处理。然后，在－15℃－－5℃，剧烈搅拌的同时加入氯甲酸烷基酯以形成不对称酸酐（活化）。经短时间活化后，加入亲核性氨基酸组分。如果作为铵盐使用（需要更多的碱），必须避免碱的过量使用。如果严格按照以上的反应条件，混合酸酐法很容易进行，是最有效的缩合方法之一。
对称酸酐法
Nα－酰基氨基酸的对称酸酐是用于肽键形成的高活性中间体。与混合酸酐法相反，它与胺亲核试剂的反应没有模棱两可的区域选择性。但肽缩合产率最高，为50%（以羧基组分计）。
虽然由对称酸酐氨解形成的游离Nα－酰基氨基酸可以和目标肽一起，通过饱和碳酸氢钠溶液萃取回收，但在最初，这种方法的实用价值极低。对称酸酐可以用Nα－保护氨基酸与光气，或方便的碳二亚胺反应制得。两当量的Nα－保护氨基酸与－当量的碳二亚胺反应有利于对称酸酐的形成，对称酸酐可以分离出来，也可不经纯化而直接用于后面的缩合反应。基于Nα－烷氧羰基氨基酸的对称酸酐对水解稳定，可采用类似上述纯化混合酸酐的方法进行纯化。
由于Boc-保护氨基酸的商品化和合理的价格，在肽链的逐步延长中，使用对称酸酐法日益受到重视。虽然可以买到晶状的对称酸酐，但原位制备仍然是一种不错的选择。
碳二亚胺法
碳二亚胺类化合物可用于氨基和羧基的缩合。在该类化合物中N，Nˊ－二环己基碳二亚胺（DCC）相对便宜，而且可溶于肽合成常用的溶剂。在肽键形成期间，碳二亚胺转变为相应的脲衍生物，N，Nˊ－二环己基脲可以从反应液中沉淀出来。显然，碳二亚胺活化后的活性中间体氨解和水解速率不同，使肽合成能在含水介质进行。经几个课题组的大量研究，确立了以碳二亚胺为缩合剂的肽缩合反应机理，羧酸根离子加成到质子化的碳二亚胺，形成高活性的O－酰基脲；虽然还没有分离出这个中间体，但通过非常类似的稳定化合物推断了它的存在。O－酰基脲与氨基组分反应，产生被保护的肽和脲衍生物。或者，与质子化形式处于处于平衡状态的O－酰基异脲,被第二个羧酸酯亲核进攻，产生对称的氨基酸酐和N，Nˊ－二取代脲。前者与氨基酸反应得到肽衍生物和游离氨基酸。在碱催化下，使用DCC的副反应使酰基从异脲氧原子向氮原子转移，产生N－酰基脲71,它不再发生进一步的氨解。不仅过量的碱可催化O－N的酰基转移，而且碱性的氨基组分或碳二亚胺也可催化该副反应。
另外，极性溶剂有利于这一反应途径。
