乙酸的制备方法

左旋氧氟沙星（levofloxacin，1）化学名为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-（-）异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成为第三代氟喹诺酮抗菌药中最优秀的品种之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市〔1，2〕.

1　合成路线设计

化合物（1）的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-（+）-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-（+）-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.

Fig.1　The synthesis route of levofloxacin

2　实验部分

熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.

2.1　2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯（5）的合成

化合物（2）38.8 g（0.200 mol）、SOCl2 150 mL（2.05 mol）、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物（3）.

于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g（0.206 mol）、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g（0.206 mol）和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物（3）的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯（50 mL×3）萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体（4），在化合物（4）的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g（0.500 mmol），加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇（V∶V=4∶0.5）为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体（5）44.4 g，收率：84.0%（文献〔4〕收率：93%），化合物（5）不经纯化，直接用于下一步反应.

2.2　（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸乙酯（8）的合成

在含有化合物（5）44.4 g（0.168 mol）的反应瓶中，加入醋酐82 mL（0.876 mol），原甲酸三乙酯66.6 mL（0.400 mol），搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加（S）-（+）-2-氨基丙醇13.5 g（0.180 mol）和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物（7），在含化合物（7）的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g（0.336 mol），在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇（V∶V=3∶2）进行重结晶，烘干得化合物（8）34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃（文献〔6〕mp 254～255℃）.

2.3　（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（9）的合成

按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp＞300℃（文献〔8〕收率：88%，mp＞300℃）.

2.4　（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（1）的合成

化合物（9）28.1 g（0.100 mol）、N-甲基哌嗪26 mL（0.230 mol）、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体（1）的半水合物30.3 g，收率：82%，（文献〔8〕收率：75.06%），mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°（c=0.39，0.05 mol/L NaOH）〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°（c=0.385，0.05 mol/L NaOH）〕.TG分析：化合物（1）在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水（理论含0.5个结晶水值为2.430%）.元素分析，实测值（%）：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值（%）：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR（KBr）cm-1：3267（—COOH），3081（ArH），2974～2802（RH），1724.3（—COOH，CO），1621（7—CO），1542～1453（Ar—CC—），1395.6～1315.4（C—H，C—N），1291.8～1241.0（C—O，C—F），1089.9（C—N），927.5（—OH），802（C—H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.22（1H，br s，—COOH），8.96（1H，s，5-H），7.56（1H，d，8-H），4.92（1H，d，3-H），4.58（1H，d，2βH），4.36（1H，d，2αH），3.26～3.36（4H，m，1，1′哌嗪环质子），2.44（4H，br s，2，2′哌嗪环质子），2.23（3H，s，N—CH3），1.45（3H，d，3-CH3）.13C-NMR（DMSO-d6）δ：176.27（7-C），165.95（-COOH），155.38（9-C），146.06（5-C），140.03（11-C），132.01（10-C），124.72（12-C），119.55（13-C)，106.55（6-C），103.21（8-C），68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），54.78（3-C），50.05（哌嗪环1，1′-C），46.01（N-CH3），17.88（3-CH3）.13C-NMR（DEPT）δ：146.06（5-C），103.21（8-C），54.78（3-C）为CH碳原子；δ：68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），50.05（哌嗪环1，1′-C）为CH2碳原子；δ：46.01（N—CH3），17.88（3-CH3）为CH3碳原子.EI MS m/z：361（M+）.

3　讨论

文献〔4〕报道化合物（5）的合成以化合物（2）为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由（2）经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由（5）制备（9）时，本实验在（5）与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%（文献〔5〕收率：23.5%），以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%（文献〔8〕收率为75.06%），以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.

5.1 引言

溶剂的类别：

a. 质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b. 氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c. 极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d. 氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e. 氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；

f. 烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；

g. 离子液体；

h. 超临界气体，例如，超临界二氧化碳。

溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。

谨慎选择溶剂的重要性：

a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；

b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；

c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；

d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。

最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。

为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。

对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。

相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。

在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。

酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。

【二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/mg水平就有动物致癌性】

在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。

一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。

具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的乙醚溶液，会被限制在地面运输。

极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。

强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。

选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。

产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物【酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸】；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。

乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。

NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。

2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。

甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物时选择的溶剂

共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。

共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。

当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。

通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成

一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂

分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。

过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。

检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成黄色的二聚物。

过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。

放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。

二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。

不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。

四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20 kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。

DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。

在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。

5.5 水作为溶剂

水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。

水加速反应

在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。

往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。

该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。

水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。

水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。

5.6 溶剂的替代

被认为是廉价“绿色”溶剂

2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。

甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。

当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。

当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。

碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。

离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。

超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。

5.7  无溶剂反应

在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。

5.8  总结与展望

溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。

·日处理35000m3水质净化厂工艺设计 (字数:21427,页数:57)

·年产1500吨O，O—二乙氧基硫代磷酰氯车间设计 (字数:12242,页数:34)

·苯乙酸的车间工艺设计 (字数:15973,页数:42)

·6000t/a聚氯乙烯乙炔工段初步工艺设计 (字数:26743,页数:61)

·年产50万吨焦炉鼓冷工段工艺设计 (字数:33226,页数:49)

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·氢溴酸法合成 1－溴代正辛烷 (字数:16894,页数:46)

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一般是指45%到65%。

乙酸乙酯的反应是可逆反应，加上实验误差，基本在50%左右。

要想提高乙酸乙酯的产率，就必须科学配比用料，确保原料利用最优化，巧妙控制反应温度，确保反应顺利进行。

绿色化学是20世纪末崛起的一门新兴学科,相对于传统化学,它是未来化学化工发展的主要方向之一。下面是我为大家整理的化学综述性论文，供大家参考。

化学综述性论文范文一：有机化学实验教学改革

1改革措施

1.1加强课前预习

随着中国高校培养水平的逐步提高，目前在对学生的培养中设置了大量的实验课，每周学生都要进行两到三次的实验课学习，学生对实验课已经不存在太多的新鲜感，再加上不同的实验课基本采取的都是同一模式的教学方法，从而导致学生对实验的积极性普遍不高，实验应付差事。以往在做实验之前，通常是由教师组织安排，介绍实验目的、实验原理和仪器设备对易出现的问题提出注意事项，对实验中出现的现象提出理论解释，学生按教师的讲解按部就班的重复实验，获取数据，验证规律。使用实验规定的仪器设备，按照规定的实验方法和步骤完成规定的实验内容，然后按规定的格式完成实验报告这样可以培养严谨、认真、规范的学习态度，有利于学生掌握有机化学实验的操作要领。但也往往会使学生由于缺少独立解决问题的意识，而挫伤学生的创造性和积极性，完全把他们放在了被动接受的位置上，严重地束缚了学生的创新性，缺少创新思想，缺少学习兴趣，导致记忆不牢，认识不深，做实验则只为拿学分，走形式，实验操作过而忘，更不会掌握扎实的基础。学生不经过预习，同样可以根据老师的讲解了解实验内容，能够按老师的讲解完成实验，但这样学生对预习报告就会流于形式，照抄教材，敷衍了事，对实验内容了解不深，从而不能真正掌握实验的知识要点[3]。为改变此现状，采用要求学生提前预习的措施。在上课之前，要求学生先交预习报告，否则不能进行实验。实验预习的具体内容要求明确实验目的和要求、了解反应机理、熟悉各种化学试剂的物理常数、画好装置图、列出实验步骤和注意事项。为了杜绝学生应付差事，只是将教材一字不落的抄袭下来的现象，要求预习报告中的实验步骤部分必须细化成一个个步骤，每个步骤必须有简明扼要的标题，标题下写明该步骤的具体内容。预习报告最后要求学生根据教材的注释和网上查找的资料写出注意事项。在对实验讲解时，设置若干问题，对学生进行提问，检验预习效果，同时对学生起到督促作用。通过这些措施，使得学生不得不认真预习，从而提高学习效果。

1.2培养过硬的基本操作能力

有机化学实验包括许多的基本操作，在某种意义上我们可以说有机化学实验就是由若干个基本操作构成的一个复杂的操作体系。若要使实验达到理想的效果，学生必须具备扎实的基本功，具备过硬的基本操作技能[4]。有机化学实验课一般设置了基本操作实验(如熔点的测定、蒸馏和沸点的测定、分馏、减压蒸馏、水蒸气蒸馏、萃取、重结晶、色谱等)和有机化合物的合成实验(如乙酰乙酸乙酯的制备、肉桂酸的制备、呋喃甲醇和呋喃甲酸的制备、1-溴丁烷的制备、乙醚的制备、苯乙酮的制备、己二酸的制备、苯甲酸乙酯的制备等)。基本操作实验是后续合成实验的基础，也是今后学生从事工作和科研的基础，打好这个基础对学生具有重要意义。在教学过程中，经常出现课程已经进行了大半部分，而学生的基本操作过程依然错误百出的现象。如在做蒸馏时，不知道温度计水银球的正确位置、冷凝管如何选用等种种实验细节问题。这种问题的出现客观上是基础实验操作要注意的细节很多，主观上是学生学习态度不够认真造成的。为使学生打下坚实的基础，掌握基本的实验技能，在基本操作实验的教学中应该注意要求学生在实验报告中划出实验装置图，在画图的过程中，学生会注意仪器意见的连接关系，仪器的选用、温度计的位置等各种细节，从而使实验装置深深的引入脑海。学生实验过程中老师要及时指出学生的实验装置和实验操作存在的问题。

1.3提高平时成绩权重

为督促学生平时认真实验，应提高平时成绩的权重。将平时成绩的比重设置为60%，考试成绩占40%。这样如果学生平时不认真做实验，综合成绩不可能理想。将平时成绩细化为预习报告成绩、实验操作成绩、实验报告成绩和考勤。其中实验操作成绩为主要考察内容，所占比重最大。学生每次的预习报告，实验报告都给与相应的量化成绩，督促学生不断改进自己的报告，养成良好的习惯。而对于学生在操作工程中出现的问题，在指正的同时，要及时给与扣分的处罚，鞭策学生去认真改正错误。这样在学期末评定学生平时成绩的时候有据可依，成绩更加公正：而在以往的评定中，因为没有详细的评分细则和平时量化分数，教师只能根据主观判断给出一个笼统的分数，成绩评定往往不够理性。而期末考试不但要考察学生的动手能力，(如：装置搭建顺序、仪器选用、装置拆卸、仪器保养、实验操作、熟练程度等)还应设置相应的问题对学生进行考核，考核内容主要是有机化学实验的重要知识，包括实验室规则及安全常识，化学仪器的使用和养护方法，基础操作的原理及适用范围等。

1.4开设综合设计性实验

二十一世纪高素质创新人才的要求和社会主义市场经济对人才的需求，确定了化学实验教学的目标和基本要求，要求我们建立起从接受型到培养综合型的教学体系。过去，验证性实验占的比例过大，综合性、设计性实验很少，甚至没有。学生做实验几乎成了“照方抓药”，实验所需的仪器、试剂均已由实验员准备好，并摆在试架上，加什么试剂，先后顺序，甚至加几滴都照书本步骤学生毫无主动性可言，只是机械地操作，定时观察预计现象，记录实验数据，不能动手配制试剂，不能独立动手安装仪器，离开书本实验步骤，就无法下手[5]。因此，有机化学实验有必要对实验内容进行调整，使之适应新形势的需要。为了拓宽基础实验的内容，强化学生的综合能力训练，在实验教学改革中注重加强综合实验。取消一些单独的验证性实验，增加了综合性实验，开设了一些设计性实验。采用综合设计实验的方式，使学生成为实验方案的制定者和实验的完成者，使其成为绝对的主角。具体做法是，教师负责拟定多个实验题目，并分配给每个实验小组，要求各小组到数据库查找文献资料，自行拟定实验方案并完成实验。采用这种方式不但提高了学生学习的积极性，而且培养了学生查阅文献与参考书的能力、综合分析资料设计实验的能力和一定的科研素养。

2结语

通过改革，学生的学习积极性、综合素质、动手能力和创新能力得到了很大的提高。学生普遍认为通过综合设计性实验学到了很多知识，包括资料的获取、实验方案的拟定、数据的处理等。由于设计性实验能够充分发挥学生自己的聪明才智，而不是按部就班的做验证实验，学生表现出了较高的兴趣。科学、合理的考核方法使得学生注重实验课程的每一个环节，其素质得到了全面的发展。

化学综述性论文范文二：化学工程专业高等分离工程课程建设

国家、社会、经济的发展需要人才的发展，人才是国家发展的第一要素。《国家中长期人才发展规划纲要(2010-2020年)》指出，我国人才的总体发展目标为：到2020年，培养一支规模宏大、结构完善、布局合理、素质优良的人才队伍，全面确立国家人才竞争优势，实现加入世界人才强国行列的目标，为社会主义现代化建设奠定人才基础，并且强调高技能人才要占技能劳动者比例的28%。研究生教育在高等教育中占有非常大的比重，其培养目标是为现代社会输送高科技人才、高级管理、技术人才和研究型、应用型人才，这就要求高等学校在加强全日制研究生培养质量的同时，针对在职人员开展非全日制专业学位研究生的培养，使培养目标呈多样化的发展态势，形成高素质人才队伍，全面提高创新型科技人才、领军人才、复合型人才的培养比重，加大培养各个重点领域急需紧缺专门人才的力度。我国非全日制专业学位研究生教育制度始于1991年，主要培养对象为相关专业的在职人员，采用“进校不离岗”的方式进行学习，不影响学生平时的正常工作。在职工程硕士研究生来自于生产第一线，一般毕业3年以上，长期的工作实践，积攒了一定的实践经验和解决实际问题的能力，企业对他们赋予了较高的期望值，但他们由于毕业时间较长，基础知识的陈旧率和遗忘率较高，专业理论并不能满足企业发展需要，从而在某种程度上限制企业的发展。我国国有大中型企业的快速发展决定了现代工程技术人员应该是高层次应用型和复合型人才。化学工程领域工程硕士的培养目标主要是为本领域所覆盖范围内的工业企业和工程建设部门、工程设计和研究院所等有关单位培养基础扎实、素质全面、工程实践能力强且具有一定创新能力的应用型、复合型高级工程技术人才和工程管理人才。对在职工程硕士进行工程应用和实践能力的培养，其目的就在于使化学工程领域工程硕士学位获得者能够胜任企业要求，促进企业发展，推进企业技术进步，所以各个高校一方面要强化他们的基础知识、专业理论，另一方面要培养他们的实践、操作能力，实现发现、分析、处理企业现实问题的目的。因此，对于非全日制专业学位研究生的培养，要根据企业实际生产需求来设置教学内容，优化教学方法、手段、途径，因此改变传统的教学模式，结合工业生产实例进行高等分离工程课程改革，具有重要的意义。

一、引进绿色化学和绿色分离工程的概念

绿色化学又称为环境无害化学，是一门从源头上消除污染的化学，即利用高选择性的化学反应，提高反应原子的利用率，达到100%选择性，实现零排放。绿色分离工程指的是分离过程绿色化，主要包括两种途径进行实现：第一，优化传统分离过程，降低甚至消除分离过程对环境的影响第二，开发和使用新的技术，例如，膜分离技术。分离技术贯穿于整个化工产品生产过程，分离过程绿色化对于未来环境保护和污染治理具有重大意义，是社会现代化可可持续发展的关键性问题之一。分离技术是提高产品竞争力的关键技术，对于降低产品生产成本、提高产品质量等发挥着重要作用。教师要让学生明白经济发展在满足当代社会发展的同时，又不能威胁子孙后代的未来。根据现有发展基础、条件，在不损害地球生态系统的前提下，合理有效地利用和开发有限的资源并产生足够的财富，以满足社会合理的经济需求。绿色分离工程等新型分离技术在高等分离工程课程中的引入，必将引领学科的健康和可持续性发展。

二、改进教学方法

与全日制研究生不同，在职研究生来自于化工企业，一般为单位的技术骨干或相关岗位的管理者，有些甚至已经是高层次的专业人才和项目负责人等，具有一定的实践经验和解决实际问题的能力，他们的学习目的很明确，致力于知识转化，用专业知识解决现实问题。对于在职工程硕士来说，他们既要增加自己的知识积累，更要培养自己应用知识的能力，学习的核心就是提高知识的有用性和实效性。因此，教学内容不能过于理论化，如果课程内容理论性过强,将会给学生的学习带来困难，影响学生的学习效果。另外，教学一定要做到理论与实际相结合，例如，教师通过工程中的实际案例解释相关的原理或者理论，侧重理论与应用的结合。教师还要合理安排教学内容，课程结构要紧凑，做到重点突出、难点明确、层层递进、详细透彻，通过这种方式提高学生思考、处理问题的能力。例如，课堂上使用启发式教学法、现场教学法、案例教学法等多种教学方法,实现对教学内容的诠释综合运用多媒体、网络平台及模拟仿真系统等多种教学手段,使教学内容形象化，最终实现该课程教学质量及教学效果的根本性提高，使其达到培养专业型人才的综合要求，建成学而有用、学而会用的核心课程。针对该课程的特点，结合高等分离工程课程教学的特性以及教学中存在的问题，应对该课程教学进行一定的改革.

1.优化教学方案、完善多媒体课件。教师要根据目前国内外的新技术、新工艺、新设备的发展，在现有课程体系基础上，适当加入新的教学内容，制定出合理的教学方案。多媒体课件是目前高校授课的必备工具，目前该课程主要采用理论教学方法，没有系统的模拟仿真系统和实践设施，因此为提高授课效果，应对该多媒体课件进行进一步的完善，加入基本原理的动画和实际生产的视频，以保证该课程理论教学与实践的有机结合，提高学生的理解能力。

2.采用研讨式的教学方式。由学生提出本单位现场分离设备中存在的问题，根据所学的理论知识和工作经验，找出解决问题的方法，并在各自的实际生产过程中进行验证。

3.为了使学生能够更好地学习、理解和掌握课程的理论技术和方法，采用AspenPlus、Pro/II等化工流程模拟软件，对化工分离过程进行设计和模拟，建立典型案例库，模拟化工分离的过程、分离过程中物质之间的相互作用以及分离工艺中相关设备的直观演示，开发相关的计算软件以解决分离工程中大量计算的问题。

4.让学生提出工厂实际中分离设备存在的问题，并收集现场数据，进而设计程序，得出计算结果，提高学生处理实际问题的能力和素质。

5.充分利用互联网资源。二十一世纪是信息时代，技术人员需要广泛了解科技发展动态，了解学科的前沿性技术并掌握其发展趋势。在职研究生平时在单位工作，只有节假日才能到学校上课，因此建立师生互助平台和网络信息库势在必行，不仅能加强学生与教师的沟通，还能加强学生与学生的联系。教师在学校将专业的最新信息录入信息库内，为研究生开辟获取信息的渠道，学生将遇到的技术困难提交到平台，教师与同学一起通过讨论和研究，提出解决方案，再用于实际生产进行验证。

三、注重教学环节

教学过程是影响研究生教育质量的关键，同时也是保证研究生教育质量的重要因素。高双林等对影响研究生培养质量的可控因素进行了系统分析，主要包括学科建设、教学环节和管理体系三大部分，其权重系数分别为0.33、0.53、0.14，说明教学环节是研究生教育质量保证体系中的重要部分。在职研究生虽然参加工作一段时间，社会经验和工程经验比较丰富，但是回到学校后，往往会存在些许的陌生和拘谨，尤其是在教室内安静的听老师讲课，往往很难。因此，对于这些学生的授课方式，要以互动交流为主，鼓励学生提出生产中的实际问题，例如石油化工过程中针对硫含量过高的问题，鼓励学生结合自己的工作去查阅文献，以化学法和物理吸附法为基础，设计出脱硫的方案，大家以基本理论为依据进行讨论，提出解决方案，并到相关的企业进行验证。

四、优化教师队伍

1、底物结构

底物结构氢化的难易程度是影响反应速度的内在因素。底物结构中，氢化难易主要受官能团的影响。常见官能力中，酰氯还原为醛和硝基还原为氨基最容易发生，次之为炔还原为烯、酮还原为醇和腈还原为甲胺等，而苯环还原为环己烷和酸还原为醇最难。相同官能团时，底物结构的其它部分也影响反应难易。比如酮还原为醇时，酮附近的碳上支链少的底物更容易还原。在工艺研究时，底物的结构取决于反应路线，一般不作为工艺优化的重点。

2、催化剂的活性

不同的催化剂在反应中表现出不同的活性。催化氢化中最常用的催化剂是钯碳和雷尼镍，两者都有比较好的活性，适用于大多数底物。醋酸钯和铂碳这些在实验室使用比较多，活性很高。大宗工业化中常用的铜铬等催化剂一般活性比较差，需要更高的反应条件。常用且应用的价值的催化剂有限，选择范围不大，一般也不作为工艺优化重点，但也例外。比如举例所给出的苯乙酮类化合物氢化时，同为10%钯碳，不同型号之间区别很大，反应速度经常差别在2-20倍之间变化。至于每种钯碳型号之间的区别，应该和生产钯碳时的工艺有关，同含量的不同型号对一部分化合物有较好的催化效果，对一部分效果较差。选择的依据除了咨询供应商外，主要是实验筛选，筛选出最适合的催化剂。

3、反应条件

反应条件对反应速度的影响比较简单，高温高压和高速搅拌可以加快反应进程。由于设备和安全性限制，反应条件不可能无限提高。温度一般不能超过溶剂沸点，合适的范围在25-80度之间；压力一般越低越好，保持在1-30atm比较合适；搅拌不宜太快，越慢越平稳，一般在150-300转/分钟比较合适；溶剂多用甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、乙酸乙酯和水，主要是保证产物和原料在溶剂中尽可能全溶。溶剂对反应速度的影响次于温度、压力和搅拌速度，主要考虑溶剂的可操作性、安全性和回收率；催化剂是催化氢化反应中成本控制的重点，要求催化剂便宜且用量小。雷尼镍因价格便宜，一般用量在10-30%之间，可回收套用；钯碳因价格贵，一般用量在3-10%之间，必须回收套用，每次套用前可能需要对回收的催化剂进行活化，使用时需补加部分新催化剂。

乙酸，也叫醋酸（36%--38%）、冰醋酸（98%），化学式CH3COOH，是一种有机一元酸，为食醋主要成分。

乙酸可用作酸度调节剂、酸化剂、腌渍剂、增味剂、香料等。它也是很好的抗微生物剂，这主要归因于其可使pH降低至低于微生物最适生长所需的pH。

乙酸是我国应用最早、使用最多的酸味剂，主要用于复合调味料、配制蜡、罐头、干酪、果冻等。

用于调味料时，可将乙酸加水稀释至4%~5%溶液后，添加到各种调味料中应用。以食醋作为酸味剂，辅以纯天然营养保健品制成的饮料称为国际型第三代饮料。

扩展资料：

生产工艺：

1、BP Cativa工艺

BP公司是世界最大的醋酸供应商，世界醋酸生产的70%采用BP技术。BP公司1996年推出Cativa技术专利，Cativa工艺采用基于铱的新催化剂体系，并使用多种新的助剂，如铼、钌、锇等。

铱催化剂体系活性高于铑催化剂，副产物少，并可在水浓度较低（小于5%）情况下操作，可大大改进传统的甲醇羰基化过程，削减生产费用高达30%，节减扩建费用50%。此外，因水浓度降低，CO利用效率提高，蒸汽消耗减少。

2、塞拉尼斯 AOPlus工艺

塞拉尼斯公司也是世界上最大的醋酸生产商之一。1978年，赫斯特-塞拉尼斯公司（现塞拉尼斯公司）在美国得州克莱尔湖工业化投运了孟山都法醋酸装置。

1980年，塞拉尼斯公司推出AOPlus法（酸优化法）技术专利，大大改进了孟山都工艺。

AOPlus工艺通过加入高浓度无机碘（主要是碘化锂）以提高铑催化剂的稳定性，加入碘化锂和碘甲烷后，反应器中水浓度降低至4%～5%，但羰基化反应速率仍保持很高水平。

从而极大地降低了装置的分离费用。催化剂组成的改变使反应器在低水浓度（4%～5%）下运行，提高了羰基化反应产率和分离提纯能力。

3、用途

乙酸是大宗化工产品，是最重要的有机酸之一。主要可用于生产乙酸乙烯、乙酐、乙酸酯和乙酸纤维素等。聚乙酸乙烯酯可用来制备薄膜和粘合剂，也是合成纤维维纶的原料。

乙酸纤维苏可制造人造丝和电影胶片。乙酸酯是优良的溶剂，广泛用于油漆工业。乙酸还可用来合成乙酐、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯、卤代乙酸等。

也可制造药物如阿司匹林、还可以用于生产乙酸盐等。在农药、医药和染料、照相药品制造、织物印染和橡胶工业中都有广泛应用。

在食品工业中，乙酸用作酸化剂，增香剂和香料。制造食醋时，用水将乙酸稀释至4～5%浓度，添加各种调味剂而得食用醋。

作为酸味剂，使用时适当稀释，可用于调饮料、罐头等，如制作蕃茄、芦笋、婴儿食品、沙丁鱼、鱿鱼等罐头，可制作软饮料，冷饮、糖果、焙烤食品、布丁类、胶媒糖、调味品等。

乙酸具有防腐剂的作用。1.5%就有明显的抑菌作作用。在3%范围以内，可避免霉斑引起的肉色变绿变黑。

参考资料：

百度百科-乙酸

高效液相色谱柱大致可分为五类:一、高效反相液相色谱柱以C18为代表的高效反相液相色谱柱一直被描述为药物发现、开发、方法验证(validation)的心脏! 高效反相液相色谱柱也极其广泛应用在药物代谢及动力学、生命科学、医疗健康、生物分析检测、毒品和兴奋剂检测、食品安全分析、环境分析、军事、国土安全等领域! 高效反相液相色谱制备柱也是最重要的分离纯化技术之一! 无论是过去，现在和可预见的未来, 以球形B型硅胶(5um 或 3um)为材料骨架的高效反相液相色谱柱在实际应用中永远占有统治地位!常规HPLC方法的开发几乎总是从C18作为出发点，反相色谱占了80%以上的应用。 过去数十年来, 无数努力集注于: 1) 改善硅胶的品质, 优化键合化学2)开发新颖的材料骨架替代硅胶。十多年前, 使用有机硅材料取代无机硅材料作为起始原料生产球形硅胶代表一个划时代的革命! 生产的球形硅胶命名为B型球形硅胶。无机A型硅胶重金属含量很高, 硅胶表面若干位置严重酸化及螯合效应等导致许多碱性化合物回收率低。球形B型硅胶重金属含量很低, 在非常大的程度上消除了A型无机硅胶表面若干位置严重酸化及螯合效应等问题。用B型球形硅胶合成高效液相色谱填料, 导致高效液相色谱柱产品质量有质的飞跃!然而，另一方面，基于客户的大量反馈和我们对几乎所有色谱厂商产品的评估, 我们相信键合化学问题没有获得很好的解决。具体体现在:

(1) “纯粹”反相机理的键合相例如C18和C8市场上仍然是单功能，三功能和聚合物键合相"鱼目混杂"。 (2) 键合相封端问题没有获得很好的解决, 一直是困扰色谱领域最大的问题! 迄今为止全部的尝试只获得有限的成功。

(3) 极性嵌入式(Polar embedded)键合相

极性嵌入式(Polar embedded)键合相是C18高效反相液相色谱"卫星群"中最重要的产品, 是C18和C8键合相最重要的补充。

极性嵌入式(Polar embedded)键合相起源于Supelco ABZ。Supelco ABZ的键合方法是用aminopropyl键合相和长链羧酸缩合反应形成一个C16酰胺。那么市场上的极性嵌入式(Polar embedded)键合相群的主要问题是什么? 极性嵌入式键合相和所谓的水相C18主要问题是键合相泄漏, 键合相不稳定等。两者之间的内在差异是: 极性嵌入式键合相键合相泄漏和键合相不稳定等问题能够获得很好的解决, 但使用极性硅烷试剂封端的所谓的水相C18键合相键合相泄漏和键合相不稳定等问题是不可逆转的。 在类似C18链长度的硅烷试剂中嵌入极性酰胺或酰酯, 使得键合相亲水, 在100%水相条件下稳定。但按照类似C18的键合化学, 键合覆盖率低, 键合相不稳定。 Chrom-Matrix InnovationTM PEG键合相是非常极性的产品, 但测试结果表明: PEG键合相非常稳定, 在LC-MS测试中没有检测到泄漏。这一成功和我们在胶体与界面科学领域的长期经验帮助我们成功开发了新型催化条件下新的键合化学。加上超临界流体技术封端, Chrom-Matrix InnovationTM 极性酰胺或酰酯键合相比那么市场上的极性嵌入式(Polar embedded)键合相群稳定得多。色谱柱产品质量和寿命有质的飞跃! 即使这样, LC-MS测试显示: Chrom-Matrix InnovationTM 极性酰胺或酰酯键合相仍然有非常低的泄漏。(4) 无泄漏低孔和高比表面积C18键合相等是小分子化合物分离纯化的终端保证!制备型高效反相液相色谱柱, 制备型高效正相液相色谱柱, 制备型高效离子交换色谱柱和对应的闪光色谱(flash chromatograpy) 是小分子化合物分离纯化最重要的终端保证!但是市场上大多数色谱产品和闪光色谱(flash chromatograpy)键合相有明显的泄漏。尽管泄漏在紫外可见检测器中是看不见的, LC-MS信号非常明显! 最重要的是泄漏的硅烷实实在在洗脱到顾客的终端纯化产品中, 而且没有考虑在内。

Chrom-Matrix公司成功地解决了上述所有问题! InnovationTM所有反相高效液相色谱产品都使用B型球形硅胶合成, 使用最优化个性化合成工艺, 使用超临界流体封端, 使用LC-MS/MS和表面电荷滴定等多种独特技术配合多种色谱测试保证产品的品质和批次重现性。其中大部分产品LC-MS/MS测试无泄漏, 极性嵌入式(Polar embedded)键合相非常低的泄漏。二、高效正相液相色谱柱正相液相色谱是最早的色谱模式。直到现在, 合成后通过硅胶柱做进一步纯化仍然是有机化学家日常工作的一个重要组成部分。在理论上, 几乎所有的溶于正己烷，乙酸乙酯或异丙醇的有机化合物都可以用高效正相液相色谱分析。但在实际应用中，高效正相液相色谱的应用比高效反相色谱少得多。这是因为正己烷, 乙酸乙酯没有像水，甲醇或乙腈那样受欢迎。此外, A型硅胶正相液相色谱给客户一个惯性思维: 高效正相液相色谱的平衡时间很长。事实上, 高效正相液相色谱在制备规模的色谱纯化中一直发挥了重要作用。这是因为:(1) 高效正相液相色谱比高效反相色谱柱压低得多。(2) 高效正相液相色谱用的溶剂例如正己烷, 乙酸乙酯很容易通过旋转蒸发除去。(3) 吡咯等蒸发性溶剂彻底改善了碱性有机化合物在B型球形硅胶, Diol和PEG正相液相色谱柱上的峰形。此外, 不管制备规模或分析测试,(1) 结构异构体分离分析必须使用正相液相色谱或超临界流体色谱。(2) 环境中腐殖酸的结构鉴定必须使用甲基化或硅烷化消除小分子聚集, 然后使用正相液相色谱或超临界流体色谱。这种小分子聚集的自然现象一定相当广泛。PEG正相液相色谱键合相等将让客户重新评估高效正相液相色谱的价值。三、高效亲水液相色谱柱 高效亲水液相色谱是一个介于正相和反相高效液相色谱之间的运作模式。这个模式最早来自NH2色谱柱的糖分析应用。在此之后，逐步在Diol, 硅胶和亲水性高分子键合相找到了一些有价值的应用。近年来，高效亲水液相色谱成为比较流行的色谱的运作模式, 主要是因为亲水性化合物有良好的保留和高效亲水液相色谱在LC-MS/MS中的应用。尽管如此，迄今为止没有权威的论文, 评论和教科书揭示了高效亲水液相色谱真正的价值和局限性。近年来，我们帮助客户采用高效亲水液相色谱的运作模式成功地开发和验证了数以百计的HPLC和LC-MS/MS应用。我们总结出:(1) 高效亲水液相色谱是LC-MS/MS应用的第一选择。请参阅我们的LC-MS/MS产品手册应用案例。(2) 除了InnovationTM TX多功能色谱柱, 所有亲水液相色谱仅可用于分析，而不是制备规模的分离。(3) 高效亲水液相色谱流动相A是乙腈(pH值用少量的甲酸或其他调节), 流动相B是水(pH值用少量的甲酸或其他调节)。化合物洗脱秩序类似于正相液相色谱, 疏水性化合物首先洗脱, 然后是亲水化合物。流动相A一般不使用甲醇或丙酮或其他有机溶剂。(4) 进样体积太大会导致一些峰值扭曲或分裂。柱承载能力通常是非常小的。(5) InnovationTM TX, HP Amide, Silica三种高效亲水液相色谱覆盖99 ％以上的应用, NH2色谱柱用于简单糖分析应用。(6) 除了InnovationTM TX多功能色谱柱, 所有亲水高效液相色谱柱柱效不如正相和反相高效液相色谱。四、高效强阳离子交换液相色谱柱 离子交换液相色谱是生物分离最常见最有用的一种色谱模式。另一方面，小分子分离分析极少使用高效离子交换液相色谱。这是因为:(1) 新颖的反相和多功能键合相例如InnovationTM Polar-Embedded Stable Amide和TX连续出现, 在很大的程度上补偿了常规C18键合相的缺点。 C18, C8键合相也有重大进展。高效亲水液相色谱柱也覆盖了许多分析应用。(2) 相比之下, 硅胶基质的高效离子交换键合相近几十年来产品质量没有取得质的突破。硅胶基质的高效离子交换键合相柱寿命普遍短, 疏水相互作用明显。(3) 聚合物基质的高效离子交换键合相在生物分析上面的应用比较广泛, 但其柱效过低，表面积太小，对小分子分离分析难有吸引力。科学发明往往来自现实世界的挑战! 在对海洋毒素, 微生物代谢产物和天然植物(包括中草药)有效成分的分离纯化过程中, 我们深深感到高质量的硅胶基质的高效离子交换键合相是必不可少的! 因此，我们开发了硅胶基质的SCX, WCX, DEAE和SAX高效离子交换键合相。五、InnovationTM高效多功能液相色谱柱我们介绍四种高效多功能液相色谱柱:(1) InnovationTMTX毒品分析HPLC柱InnovationTM TX毒品分析HPLC柱是实际应用中最有价值的一种色谱柱。由于其在毒品分析上出色的表现, DEA专家称它毒品分析HPLC柱。InnovationTM TX是一个多功能色谱柱, 具有反相, 弱阳离子离子交换, 亲水等作用, 能够使用在100%水相或100%有机相。由于它的弱阳离子离子交换机理, InnovationTM TX对碱性化合物的分离效果是所有色谱柱中最好的。它对碱性化合物有完美的峰形。它的绝对柱效和反相色谱分析柱相同的，甚至优于反相, 远胜传统的亲水色谱分析柱。(2) InnovationTM DNPH HPLC柱InnovationTM DNPH HPLC柱主要用于环境中醛和酮DNPH衍生物分析。在特定的DNPH衍生物分析应用中, 任何其他色谱柱没有它优越的选择性。(3) InnovationTM PAH HPLC柱 (4) 血浆，血清直接进样的InnovationTM PEG色谱柱限制进入键合相(Restricted access media)最早由Merck公司发明。一个典型的方法是首先制造Diol键合相, 然后通过酰酯或酰胺反应嵌入疏水链。硅胶外表面的酰酯或酰胺链使用酶切断开。但酶不能扩散到内表面。由此外表面亲水, 内表面疏水。血浆，血清, 尿样可以直接进样。蛋白质等生物流体通过亲水外表面时没有保留, 小分子化合物可以扩散到内表面通过反相保留最后洗脱。限制进入键合相(Restricted access media)在学术领域比较欢迎, 但随着固相萃取产品的发展, 在工业领域的应用相当少。但我们最后发现, 血浆，血清, 尿样可以直接进样的限制进入键合(Restricted access media), 尤其是InnovationTM PEG色谱柱在药物代谢领域具有独特价值。药物代谢研究, 尤其是全盲条件下的早期药物代谢研究, 追求绝对回收率! 一种药物代谢之后, 打破成许多小分子化合物。全盲条件下不可能使用固相萃取回收全部小分子代谢产物。最理想的方法是, 血浆，血清, 尿样可以直接进样, 每毫升收集液使用14C同位素检测, 然后建立一个明确的代谢概况。InnovationTM PEG色谱柱是一种多功能色谱柱。它是最好的正相色谱柱! 同时，使用乙醇取代储存溶剂后, 它能够被用来作为反相让血浆，血清, 尿样可以直接进样。