如何制备无水甲苯

工业上曾将C9-C10芳烃馏分以蒸馏法除萘后，经冷冻（-70℃）、重结晶，制取四甲苯。但成本较高。现均采用合成法生产，例如以间二甲苯为原料，加入无水三氯化铝，在100℃通入氯甲烷进行反应后，静置、冷却，分出上层深绿色油状物，经干燥、常压蒸馏，收集180-205℃馏分即得。此外，尚有以二甲苯和偏三甲苯进行异构化、烷基化及转化烷基化，偏三甲苯歧化-异构化等制取四甲苯的方法。

工业上的不是纯的，有各种有机杂质，包括各种分子量小的芳烃，所以成液体了，如果要对这些产品进行危险性分析，最好有该产品的MSDS

糖精是一种人工合成的甜味剂，在世界各国都被广泛使用糖精并不是糖，它更不是糖之精华，而是从煤焦油里提炼出来的甲苯，经过碘化、氯化、氧化、氨化、结晶脱水等化学反应后制成的。糖精的化学名称叫邻磺酰苯酰亚胺。市场销售的商品糖精实际上是易溶性的邻苯甲酰磺酰亚胺的纳盐，为无色结晶或稍带白色的结晶粉末，无臭或微有香气，简称糖精钠。

中国石油天然气股份有限公司华北化工销售分公司是2000-09-14在北京市西城区注册成立的股份有限公司分公司(上市、国有控股)，注册地址位于北京市西城区德胜门东大街8号1-4、1-5西侧。

中国石油天然气股份有限公司华北化工销售分公司的统一社会信用代码/注册号是91110102801385828K，企业法人刘杰，目前企业处于开业状态。

中国石油天然气股份有限公司华北化工销售分公司的经营范围是：（不涉及储存经营）丙酮，甲苯，2-丁酮，发烟硝酸，乙酸【含量>80%】,二甲苯异构体混合物,甲醇,甲基叔丁基醚,2-丁醇,苯,正丁醇,正戊烷，壬烷及其异构体，硫磺，1，2-二甲苯，苯乙烯【稳定的】，1，3-丁二烯【稳定的】，邻苯二甲酸酐【含马来酸酐大于0.05%】，1，4-二甲苯（危险化学品经营许可证有效期至2021年07月11日）；销售化工产品（不含一类易制毒化学品及危险品）；石油勘查、开发和石油化工及相关工程的技术服务、技术咨询。（企业依法自主选择经营项目，开展经营活动；依法须经批准的项目，经相关部门批准后依批准的内容开展经营活动；不得从事本市产业政策禁止和限制类项目的经营活动。）。在北京市，相近经营范围的公司总注册资本为1079890万元，主要资本集中在5000万以上规模的企业中，共18家。本省范围内，当前企业的注册资本属于一般。

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甲苯、甲醇及溴虫腈溶液变蓝是因为在实验室蒸馏甲苯溶液时，一般是在氮气保护下加入钠丝和二苯甲酮（指示剂）导致共同回流，大约4小时，就会出现蓝色。二苯甲酮用于检测水份，有水是承白色，无水时则变为蓝色）。在无水无氧条件下，此溶液会显蓝色，若有氧，二苯甲酮很可能生成自由基，而无法显蓝色，达不到显示的作用.按照甲苯的溶解度，其实一般只要将甲苯总量的10-15%蒸出后（前期蒸出的甲苯中可以分层，分出水分），再蒸馏出来的部分就可以作为无水甲苯使用了。

二甲苯（dimethylbenzene）为无色透明液体；是苯环上两个氢被甲基取代的产物，存在邻、间、对三种异构体，在工业上，二甲苯即指上述异构体的混合物。二甲苯具刺激性气味、易燃，与乙醇、氯仿或乙醚能任意混合，在水中不溶。沸点为137～140℃。二甲苯毒性高等，美国政府工业卫生学家会议（ACGIH）将其归类为A4级，即缺乏对人体、动物致癌性证据的物质。、塑料、燃料、橡胶，各种涂料的添加剂以及各种胶粘剂、防水材料中，还可来自燃料和烟叶的燃烧气体。广泛用于涂料、树脂、染料、油墨等行业做溶剂；用于医药、炸药、农药等行业做合成单体或溶剂；也可作为高辛烷值汽油组分，是有机化工的重要原料。还可以用于去除车身的沥青。医院病理科主要用于组织、切片的透明和脱蜡。工业邻二甲苯为原料，先用工业浓硫酸洗涤至酸层无色，再依次用10%氢氧化钠溶液、水洗涤至合格，分出水层后用无水氯化钙干燥，然后精馏，待馏出物清亮后，收集中间馏分，即为纯品。[1]

可以。甲苯用无水碳酸钠干燥。回收甲苯后，冷却固化得2-氨基吡啶。收率为65%。2-氨基吡啶的其他制备方法：6-氨基烟酸在高于熔点的温度下熔融脱羧；由吡啶甲酰胺进行霍夫曼反应制取；通过2-溴吡啶氨解。工业生产中是向反应器中加入新制的氨基钠颗粒及甲苯，加热至110℃微有回流时，于搅拌下滴加吡啶，冷却控制反应速度，待反应缓慢后，继续加热搅拌回流3h；冷却至40℃加水分解，至反应物全部溶解时，趁热分去下层碱液，油层蒸去甲苯后，减压蒸馏，冷却后固化，得白色结晶，收率60%-63%。

N2(22氯) 丙酰基2谷氨酰胺的合成

48. 2g(0. 33mol) L2谷氨酰胺于室温下加入水

150ml ,甲苯150ml , 冷至0 ～ 5 ℃, 加入66ml ( 0.

33mol) 5mol·dm- 3 NaOH ,搅拌,溶解谷氨酰胺。保

持0～5 ℃。于上述溶液中分别滴加90ml 含有

42. 0g (0. 33mol ) 22氯丙酰氯的无水甲苯溶液和

74ml 5mol·dm- 3 NaOH 溶液,2 小时内加完,维持

pH≈10。在0～5 ℃搅拌1 小时,通过液相分离除

去甲苯。在室温下加入NaCl 于水相中至饱和。

滴加浓盐酸,调节pH 至1. 0 ,所得溶液室温放置1

小时,滤出生成的晶体,减压干燥,得N2(22氯丙酰

基) 谷氨酰胺71. 6 克,收率85. 3 % ,纯度92. 9 % ,

mp :148 ℃(分解) 。

左旋氧氟沙星（levofloxacin，1）化学名为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-（-）异构体，它的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成为第三代氟喹诺酮抗菌药中最优秀的品种之一，最早由日本第一制药株式会社开发上市〔1，2〕.

1　合成路线设计

化合物（1）的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-（+）-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-（+）-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.

Fig.1　The synthesis route of levofloxacin

2　实验部分

熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.

2.1　2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯（5）的合成

化合物（2）38.8 g（0.200 mol）、SOCl2 150 mL（2.05 mol）、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物（3）.

于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g（0.206 mol）、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g（0.206 mol）和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物（3）的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯（50 mL×3）萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体（4），在化合物（4）的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g（0.500 mmol），加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇（V∶V=4∶0.5）为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体（5）44.4 g，收率：84.0%（文献〔4〕收率：93%），化合物（5）不经纯化，直接用于下一步反应.

2.2　（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸乙酯（8）的合成

在含有化合物（5）44.4 g（0.168 mol）的反应瓶中，加入醋酐82 mL（0.876 mol），原甲酸三乙酯66.6 mL（0.400 mol），搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加（S）-（+）-2-氨基丙醇13.5 g（0.180 mol）和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物（7），在含化合物（7）的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g（0.336 mol），在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇（V∶V=3∶2）进行重结晶，烘干得化合物（8）34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃（文献〔6〕mp 254～255℃）.

2.3　（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（9）的合成

按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp＞300℃（文献〔8〕收率：88%，mp＞300℃）.

2.4　（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（1）的合成

化合物（9）28.1 g（0.100 mol）、N-甲基哌嗪26 mL（0.230 mol）、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体（1）的半水合物30.3 g，收率：82%，（文献〔8〕收率：75.06%），mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°（c=0.39，0.05 mol/L NaOH）〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°（c=0.385，0.05 mol/L NaOH）〕.TG分析：化合物（1）在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水（理论含0.5个结晶水值为2.430%）.元素分析，实测值（%）：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值（%）：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR（KBr）cm-1：3267（—COOH），3081（ArH），2974～2802（RH），1724.3（—COOH，CO），1621（7—CO），1542～1453（Ar—CC—），1395.6～1315.4（C—H，C—N），1291.8～1241.0（C—O，C—F），1089.9（C—N），927.5（—OH），802（C—H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.22（1H，br s，—COOH），8.96（1H，s，5-H），7.56（1H，d，8-H），4.92（1H，d，3-H），4.58（1H，d，2βH），4.36（1H，d，2αH），3.26～3.36（4H，m，1，1′哌嗪环质子），2.44（4H，br s，2，2′哌嗪环质子），2.23（3H，s，N—CH3），1.45（3H，d，3-CH3）.13C-NMR（DMSO-d6）δ：176.27（7-C），165.95（-COOH），155.38（9-C），146.06（5-C），140.03（11-C），132.01（10-C），124.72（12-C），119.55（13-C)，106.55（6-C），103.21（8-C），68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），54.78（3-C），50.05（哌嗪环1，1′-C），46.01（N-CH3），17.88（3-CH3）.13C-NMR（DEPT）δ：146.06（5-C），103.21（8-C），54.78（3-C）为CH碳原子；δ：68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），50.05（哌嗪环1，1′-C）为CH2碳原子；δ：46.01（N—CH3），17.88（3-CH3）为CH3碳原子.EI MS m/z：361（M+）.

3　讨论

文献〔4〕报道化合物（5）的合成以化合物（2）为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由（2）经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由（5）制备（9）时，本实验在（5）与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%（文献〔5〕收率：23.5%），以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%（文献〔8〕收率为75.06%），以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.