聚乙二醇对纳米晶核成的作用

聚乙二醇会逐渐增大反应体系的粘稠度，并限制fe3o4微粒的生长，对于生成纳米级别的fe3o4有利等。

一般情况下，聚乙二醇会逐渐增大反应体系的粘稠度，并限制fe3o4微粒的生长，对于生成纳米级别的fe3o4有利。而且一定量的聚乙二醇(TMAOH)是表面活性剂，使之形成亲水性较好的磁性纳米微球，并使Fe3O4表面带上功能性基团-OH。另外，还使得磁性Fe3O4纳米颗粒与荧光量子点相相结合，得到了磁性和荧光都可以达到应用级别的双功能纳米微球。

聚乙二醇是一种高分子聚合物，化学式是HO(CH2CH2O)nH，无刺激性，味微苦，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。

随着科学技术的飞速发展，人们对高性能材料，功能性材料的要求越来越高。由于纳米材料具有大的比表面积，随粒子半径的减小，其表面的原子数、表面能和表面张力都急剧增大，同时具有小尺寸的效应、量子尺寸效应和量子隧道效应，使得纳米材料在光、热、电、磁场等方面都表现出不同与传统材料的特性，被誉为最有前途的材料。目前纳米材料在信息，能源，环境和生物技术等高科技产业中的应用已取得了初步的成果。但在应用的过程中，由于纳米粒子表面的高活性，使其易发生团聚的现象，形成尺寸较大的团聚体，而影响其性能。在许多的生产工艺和加工工艺中，往往需要将纳米微粒均匀的分散在液相介质中，尽可能的减少团聚，以稳定的悬浮液的形式存在，因此纳米微粒的表面进行改性处理和均匀的分散，是开发新型纳米材料的关键的问题之一。纳米微粒的表面处理是通过物理或化学方法将表面处理剂吸附在微粒的表面上反应，形成表面改性层，从而改善微粒的表面性能。纳米微粒的表面改性方法主要有：(1)沉积法反应，利用有机或无机物在粒子表面涫积一层包覆层，以改变粒子表面性质。(2)机械化学改性，利用粉碎、摩擦等方法使分子晶格发生位移，内能增大，在外力作用下活性的为例表面与其他物质发生反应、吸附，增强粒子表面活性。(3)外膜层法改性，在纳米微粒表面均匀包覆一层其他物质的膜，形成表面改性层，从而改善粒子表面结构和表面性能；通过利用不同的表面包覆剂可获得不同性能的纳米微粒，以满足不同的需求。常见的包膜剂有无机物质和有机物质等。(4)表面化学法改性，利用电荷转移给合体，通过有机官能团对粒子表面进行化学吸附或化学反应，使表面活性剂覆盖于离子表面。如硅烷、钛酸酯类偶联剂、硬脂酸、有机硅、聚电解质等作为电荷转移络合体。(5)高能量法改性，利用电晕放电、紫外线、等离子体放射线等高能量的手段对纳米粒子[KMB]3、纳米微粒的分散纳米粒子在液相介质中的分散状态主要依靠于粒子之间的相互作用。目前，纳米粒子均匀地稳定分散于液相介质中，通常采用三种稳定机理：(1)静电稳定的机理(又称为双电稳定机理)：在液相介质中，通过调节PH值或加入适当的电解质，使得微粒表面吸引异电离子形成双电层，双电层间的库仑排斥力大大降低了粒子的电解质，使得微粒表面吸引异电离子形成双电层，以电层间的库仑排斥力大大降低了粒子团聚的引力，从而使纳米粒子分散。微粒的表面的电位和溶液强度是粒子在液相介质中静电稳定的两个最主要的因素。JohnnyWidegren等人以乙醇为介质得到纳米TiO的稳定的悬浮液，并在柠檬酸的作用下将微米级SiC，Al2O均匀的分散在乙醇中，磁性纳米粒子一直径在6-12nm，表面带有正电荷，在不加其他填充剂，以硝酸调节PH(2)空间位阻稳定机理：在液相介质中加入不带电高聚物，纳米粒子表面吸附高聚物，形成了一个聚合物包覆纳米微粒的微胞，高聚物之间的空间阻碍产生排斥力，使悬浮液稳定，粒子在低介电常数的有机溶剂中分散，常常被认为是按空间位阻机理进行的。如液相反应中引入聚乙二醇，聚乙二醇分子产生位阻作用，阻碍纳米微粒进一步[KMB](3)电空间位阻机理：选用一个既提供空间位阻作用同时又具有静电排斥作用的聚电解质为分散剂，调节悬浮液的PH值，使纳米颗粒表面吸附的聚电解质达到饱和吸附量和最大电离度，从而增加双电层斥力，使粒子均匀稳定的分散。常用的多为高分子聚电解质，阴离子型高分子聚电解质，以聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸的铵盐或纳盐为代表。纳米氧化锆的微粒表面带有正电性，很容易以静电作用吸附聚甲在丙烯酸铵电离出来的带负电的羧酸基集团，使微粒的表面带有负电荷，其等电点发生偏移，调节PH值，提高zeta的电位，而使微粒间因斥力而均匀的分开。在氧化铝的水悬浮液中，采用高分子的聚电解质PMAA-Na为分散剂，改变温度可以有效的改变其分散稳定性。常见的阳离子型的高分子聚电解质，以聚乙烯亚胺(PEI)为代表，在酸性条件下PEI中的碱性基-NH-，结合氢离而表面带有正电性，调节PH值，可得到纳米氧化锆的稳定均匀的悬浮液。用两种类型聚合物形成的嵌段或接枝共聚物为分散剂，能更有效的分散纳米微粒。4-乙烯基吡啶和甲基丙烯酸钠的嵌段共聚物是用在高含固量TiO的水分散液中的有效的分散剂。在水相中分散纳米BaTiOPMAA-PEO嵌段共聚作为分散剂，其中聚甲基丙烯酸部分为电解质，可以通过静电的作用吸附到胶粒的表面；PEO部分是非离子型的，可溶于水中形成空间位垒，阻止颗粒间由于范德华力作用而发生团聚。调整甲基丙烯酸甲酯亲油基与丙烯酸铵亲水基的不同配比后得到的共聚物可作为纳米氧化锆在水中的悬浮液的分散剂，不同的比例，分散的效果不同。

1.药物制剂方面:PEG修饰的纳米给药系统、蛋白质药物的PEG修饰、疏水性药物的PEG前药、药用辅料

2.生化方面

3.药用植物方面

4.生物材料：PEG在生物材料表面改性中的应用、PEG在药物释放载体材料方面的应用、PEG在组织工程材料方面的应用

5.在标本固定和保存方面的应用

Fe3O4的煤油基磁性流体的制备 本实验中使用分析纯的二氯化铁、三氯化铁和氨水（NH3含量25%），按照化学共沉淀法制备Fe3O4的磁性颗粒，其化学反应方程式为 2FeCl3·6H2O+FeCl2·4H2O+8NH3·H2O= Fe3O4+8NH4Cl+24H2O （1） 制备磁性流体基液采用普通。

聚乙二醇悬浮作用好。聚乙二醇医用高分子材料表面改性。利用含聚乙二醇的两亲性共聚物在医用高分子材料表面吸附、截留和接枝，可改善与血液接触的医用高分子材料的生物相容性。硅酸镁铝具有片层状纳米结构，在水中分散形成稳定的胶体，具有良好的悬浮性、化学稳定性、动力学稳定性、触变性、增稠性、粘接性和环境友好特性，是农药水基性制剂的优良助剂，可以作为助悬剂、增稠剂、粘接剂和胶体稳定剂，广泛应用于水悬剂、水分散粒剂、乳粒剂、泡腾粒剂、可分散片剂、泡腾片剂、可分散液剂、糊剂、浓胶（膏）剂、种子处理可分散粉剂、种子处理悬浮剂、悬浮种衣剂的制备，有助于提高环保型农药制剂的悬浮性、水分散性和储存稳定性。

3.1 、稳定剂

纳米晶生产过程中为了避免在固化过程中纳米晶粒重新聚集降低溶出速率和生物利用度,通常会加入稳定剂来保持其粒径。典型的稳定剂包含不同种类的聚合物,如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆或两亲性表面活性剂,如聚吸附剂、十二烷基硫酸钠[19,20]。好的稳定剂应满足两个条件:一要能够紧密吸附于纳米晶表面,需要稳定剂和药物之间有较强的分子间相互作用,其中疏水作用为主,如果存在氢键等强相互作用,稳定效果更好二要具有适宜的亲水亲油平衡值,因为疏水性太强,尽管可以紧密吸附在纳米晶表面,但较差的亲水性会导致较高表面能,稳定效果不理想,因此要有适中的亲水亲油平衡值。

稳定剂的选择不仅要考虑在制备纳米晶药物后应保持一定粒径,还要考虑后续制剂生产过程中附加的作用,例如冻干过程中可以充当保护剂的角色[21]。另一方面稳定剂的选择应考虑到对生物利用度的影响,许多聚合物和表面活性剂被用作稳定剂是因为其可以影响细胞活性。如打开细胞间通道,使细胞层更易渗透。许多稳定剂对递送系统也有影响,例如P-gp抑制剂具有黏附性,可以延长在身体某部位的停留时间。这一定程度上提高了生物利用度[22]。针对紫杉醇药物溶解度低、代谢快、吸收效果差的不足,SHARMA等[23]使用普朗尼克与壳聚糖的共聚物作为紫杉醇纳米晶的稳定剂,使生物利用度显着提高。稳定剂对于药物的针对性应用以提高生物利用度将成为后续研究的一个方向。

3.2、 Top-down中工艺参数的影响

湿法介质研磨的影响因素有研磨时间、速度、研磨球材质、粒径、球料比及介质浓度[24]。搅拌速度和球料比增加通过更高的比能和研磨强度因子会导致更快的破碎,而药物负载量的增加具有相反效果。高压均质法的影响因素主要有压力、循环次数、温度、药物自身性质等[25]。XIONG等[26]采用高压均质法制备尼莫地平纳米晶混悬液,研究了压力、循环次数、破碎原理(微射流技术和活塞-裂隙均质技术)等生产参数对纳米混悬液的平均粒径、99%直径、破碎速度和分散性的影响。结果显示,微射流技术对具有延展性的药物具有更好的均质效应,对硬性材料效果则较差均质压力在(5×107～15×107)Pa随着压力增大粒径在减小,但当压力再次升高时,粒径变化不再明显随着循环次数增加,99%直径在减小,而平均粒径的降低则趋于一致。

3.3 、Bottom-up中工艺参数的影响

应用Bottom-up需要注意制备过程中工艺参数,包括药物在溶剂中的浓度、溶剂与反溶剂体积比、搅拌时间、超声时间、结晶温度等。XIA等[27]对影响尼群地平纳米晶药物生产的因素进行了考察,结果显示,药物和聚乙烯醇(PVA)的浓度与粒径大小并不单纯呈反比,存在一个浓度区域可获得最小的粒径。在超声影响考察中,发现超声输入功率越大越有助于降低粒径,但增大到一定功率时粒径减小的效果不再显着。而超声时间以15 min为宜,过短使得分散不均匀,过长则造成能源浪费。沉淀温度在3 ℃时所形成的粒径远远小于35 ℃时,温度降低限制了分子热运动,减少了分子团聚。

纳米晶药物制备的影响因素考察不仅有助于纳米晶药物制备工艺的完善,而且对提高纳米晶药物生产效率有着积极的指导意义。

4 、纳米晶药物研究现状

4.1 、纳米晶药物的分析技术

在生产纳米晶的过程中,由于表面积增大,使得体系形成热力学不稳定体系,容易发生晶粒聚集以降低体系自由能的现象,直接表现为粒径增大。纳米晶的粒径检测对评估体系的物理稳定性具有重要意义[28],目前可通过动态光散射技术、扫描电镜、透射电镜等对纳米晶粒径进行表征。

某些药物因为具有较弱的弹性指数,在制备纳米晶过程中极可能发生转晶,影响后续制剂产品的质量。因此,在纳米晶药物的生产过程中对晶型的分析必不可少。常用分析技术有粉末X射线衍射技术(PXRD)、单晶X射线衍射技术、热分析技术、红外技术、拉曼技术等。其中X射线衍射技术是判断纳米晶药物晶型是否发生改变的权威技术手段。

纳米晶药物-聚合物的组合在药物递送中具有重要的应用价值,组合物的检测技术也在与时俱进。VOGT等[29]基于二维和多核固态磁共振(SSNMR)方法对新型纳米晶药物分散体依布硒啉与聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的适用性进行研究,并采用其他技术进一步分析。PXRD分析表明,在35～60 nm范围内分散体中含有纳米晶依布硒啉。共焦拉曼显微镜和光谱映射能够检测出依布硒啉与聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯之间可能发生短程相互作用的区域。利用二维SSNMR实验分析了自旋扩散效应,直接检测依布硒啉与周围聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的相互作用。在该研究中,基于自旋扩散的二维SSNMR方法提供了关于依布硒啉纳米晶聚合物分散体的详细结构信息。这也提示该技术可用于检测更长距离的介于药物和聚合物之间的自旋扩散和相互作用。

随着纳米晶药物的发展和新技术新方法的应用,相信纳米晶药物的分析技术会得到进一步的拓展和完善。

4.2、 无定型药物的转晶研究

目前采用纳米技术制备获得了许多无定型药物,由于其在稳定性上的不足,使得其转晶过程研究成为了科学问题。

研究发现以甘露醇和薄荷醇作为添加剂,分别经过冻干和超临界CO2法,可以实现无定型药物的转晶[30,31]。但冻干和超临界法能耗大、成本高,寻找更加经济有效的方法至关重要。张智亮等[32]研究了伊曲康唑纳米晶药物制备过程中的无定型转晶过程。在该实验中,其以泊洛沙姆407为添加剂,转晶时间10 min,高压均质压力100 MPa,均质次数15的条件下将无定型转为结晶颗粒。经喷雾干燥得到的超细晶体颗粒晶型与原料药保持一致,溶出度远优于原料药。该方法简单、无毒副作用,有望在实际生产中应用。张智亮等[33]在对厄贝沙坦无定型转晶过程研究中,采用3种表面活性剂泊洛沙姆、PVP和羟丙甲纤维素作为转晶剂。结果显示,只有泊洛沙姆可使无定型药物转晶。

以上研究表明,通过控制添加剂、转晶时间、温度、高压均质过程等条件可以实现无定型药物的转晶,而是否存在标准化操作及条件使得转晶过程顺利实现还需要进行大量的转晶条件研究实验。

5、 纳米晶药物的展望

5.1、 稳定性的改善

纳米晶药物大多呈现无定型态,而无定型态溶解度一般优于晶态,如果能解决无定型态的稳定性问题,将有助于提高成药性。

VUDDANDA等[34]采用高压均质法制备了他达拉非纳米晶混悬液,将其负载于口服用聚合物薄膜上,并研究了表面活性剂和载药量对薄膜物理性能和药物溶解性的影响。结果表明,他达拉非在薄膜上可保持在纳米范围内,表面活性剂的使用有利于纳米晶的分布、稳定、再分散。提示了在他达拉非无定型分散体中,与聚合物薄膜结合可能是一种有效方法,既能保持纳米晶药物的良好溶解性又能解决稳定性问题。

这也启示我们对无定型纳米晶药物不一定非要找到转晶办法,可以借助聚合物等载体技术使无定型药物能够在有效期内保持稳定。目前对无定型药物的稳定性改善研究尚显不足,需要更多的关注和深入研究。

5.2 、制备控速的实现

纳米晶药物由于粒径减小,其溶出速率会明显加快。但影响药物在体内发挥作用的因素很多,快速溶出并不意味着高效吸收。当药物溶出速度过快可能出现药物还未吸收并发挥作用即被代谢出体内,因此纳米晶药物溶出速率的控制具有极大的研究价值。

CIPOLLA等[35]通过调整脂质体包裹纳米晶药物环丙沙星来实现药物释放速度的控制。通过冻融前加入表面活性剂以控制脂质体囊泡内包封纳米晶药物含量,冻融后转化为脂质体囊泡内包含单个纳米晶药物的形式。从而实现对药物释放速率的控制。

纳米晶纤维素是可从自然界中获取的纳米材料,具有绿色环保、良好的生物相容性和降解性、较高生物利用度和渗透率的特点。对于易溶药物,可以控制对药物的释放,对难溶药物也可以达到增溶的目的[36,37,38,39,40]。在解决控制药物释放问题上,纳米晶药物和纳米晶纤维素有望成为高效结合方式。

同时,纳米晶药物溶出速率的控制可通过与其他聚合物的结合实现。而通过控制纳米晶药物的粒径使得其溶出速率得到控制也是一个研究方向,其是否具有普适性及条件的控制还需要实验加以确证。

5.3、 靶向性的提高

PANDEY等[41]合成了一种硫酸软骨素A-聚乙二醇共轭物,并将其作为制备多西紫杉醇纳米晶的稳定剂。其中硫酸盐又作为靶向配体[42,43,44],与治疗肿瘤中具有稳定性、隐蔽性、肿瘤靶向性的跨膜糖蛋白CD44受体联合作用。纳米晶药物、靶向配体、跨膜糖蛋白三者合一,形成了多西紫杉醇纳米晶体系。其渗透性强、稳定性好,能够深层次地穿透肿瘤细胞,有望成为更好的化疗方案。LIU等[45]将生物降解陶瓷/聚合物纳米复合材料作为新型的药物载体用于骨科治疗,延长了局部药物释放时间从而提高了骨病部位的药物疗效。这提示了利用复合材料与纳米晶药物结合,可实现药物在有效部位持续释放,避免正常组织受到影响。

目前纳米晶药物靶向性是通过与配体结合实现的,对配体的发现及靶向作用的评价仍然是一个重要研究方向。纳米粒径不同使药物富集在不同部位可实现不同治疗效果。在制备方法上通过控制粒径使得药物在有效部位聚集,不仅可以使治疗效果增强,而且减少了非靶向部位的吸收,减少了副作用。关于纳米晶药物粒径控制与靶向作用的研究还有待进一步深入,实现药物的缓控释也是纳米晶药物今后研发的重要方向。

综上,纳米晶药物的稳定性、控速及靶向性研究还需要结合辅料、聚合物、复合材料、靶向配体等技术加以改善,而辅助技术的选择仍需要后期大量实验进行深入研究。

6、 结束语

纳米晶药物的出现从药物粒径尺度解决了难溶性药物的部分后续开发问题,对于新药的研究具有较好的促进作用。纳米晶药物不含基质材料的特点,使得降低剂量和毒副作用成为可能。目前,对于纳米晶药物的研究集中在了制备方法和转晶条件的探索上,制备方法渐趋完善,但制备效率的提高还需要继续研究。纳米晶药物结合其他技术实现更好疗效——如缓控释、靶向控制等在未来是值得密切关注的一个方向。纳米晶药物在体内的生物学性质研究相对缺乏,有待后续拓展、完善。我国对于纳米晶药物的研究刚刚起步,国产纳米晶原研药物还没有上市品种,在该研究领域我们还有很长的路要走。