扑热息痛的合成
1生产方法：硝基苯[nitrobenzene] 用电离方法还原成去掉硝基的对氨基苯[para-aminobenzene] 。分子式为C6H5NH2 ，然后用无水醋酸（黄酸）合成扑热息痛。特点是一次合成，含量高，无污染。
2由苯酚经过乙酰化、肟化、重排反应合成扑热息痛的一种新方法。HF催化苯酚和醋酐的乙酰化，800℃反应1h得4-羟基苯乙酮（Ⅰ），用乙酸乙酯提取（Ⅰ）并于pH=3～7的缓冲溶液中与羟胺硫酸盐进行肟化，101～102℃反应1h得到对羟基乙酰苯酮肟（Ⅱ）；（Ⅱ）在SOCl2催化下于乙酸乙酯溶剂中进行重排，50℃反应10min得到目标产物，为抑制副反应，重排反应时加入少量KI。产品用盐酸处理过的活性炭在水中脱色精制。合成总收率60％，产品熔点：170～172℃，纯度99．9％（HPLC）以上。
仅供参考
在催化剂条件下，苯和氯气发生取代反应生成A（氯苯），在催化剂条件下，氯苯水解生成B（苯酚），苯酚和CH 3 I发生取代反应生成C，C与硝酸发生硝化反应生成
，则C的结构简式为： ，D和乙酸反应生成扑热息痛，根据扑热息痛的结构简式知，D的结构简式为： ，（1）苯酚和碘烷发生取代反应生成 ，D的结构简式为： ，所以D中含有的官能团是酚羟基和氨基，故答案为：取代反应，酚羟基和氨基；
（2）通过以上分析知，C的结构简式为： ，故答案为： ；
（3）扑热息痛在氢氧化钠水溶液里水解生成 和CH 3 COONa，所以1mol扑热息痛与足量NaOH溶液反应，理论上消耗NaOH的物质的量为2mol，故答案为：2；
（4）苯酚和溴水反应生成白色沉淀和氢溴酸，反应方程式为： ，故答案为： ；
（5）①苯环上有两个对位取代基 ②属于氨基酸的扑热息痛的同分异构体为： 、 ，所以有2种同分异构体，故答案为：2．
对氨基苯酚主要用于制造解热镇痛药物扑热息痛。制造硫化染料硫化新蓝FBL、硫化蓝CV、硫化艳绿GB、硫化红棕B3R、硫化还原黑CLG、硫化深蓝3R，毛皮染料毛皮棕P等。用于合成高分子材料稳定剂4-羟基二苯胺、N，N′-二苯基-1，4-苯二胺、N-(4-羟基苯基)-2-萘胺等。还可制造照相显影剂N-甲基对氨基苯酚等。
| 苯酚和CH 3 I发生取代反应生成
，与硝酸发生硝化反应生成
或
，与HI发生取代反应，则C 1 为
，C 2 为
，D为
，则 （1）扑热息痛中含有肽键和酚羟基官能团，根据
可知，含有5种不同的H， 故答案为：肽键和酚羟基；5； （2）苯酚和CH 3 I发生取代反应生成
，方程式为
+CH 3 I
+HI， 故答案为：
+CH 3 I
+HI；取代反应； （3）反应②中生成的主要产物为B 1 ，即
，可通过一系列反应生成对乙酰氨基酚，原因是基团间相互影响，分子中醚基的空间位阻大，使得对位更容易取代， 故答案为：B 1 ；基团间相互影响，分子中醚基的空间位阻大，使得对位更容易取代； （4）C 1 、C 2 含有酚羟基，易被硝酸氧化，应先生成醚基，防止被氧化， 故答案为：保护酚羟基不被硝酸氧化； （5）含N基团可为氨基或硝基，当为氨基时，含碳基团可为羧基或酯基，当为硝基时，对位应为乙基，可能的结构还有
， 故答案为：
． |
1合成方法
方法1[1]：以对硝基苯酚为原料
以对硝基苯酚为原料，用铁粉还原，滤除铁泥，滤液冷却结晶，再经重结晶、干燥等步骤制得成品PAP，再在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中，用氨水调节pH到5，用蒸馏法除去苯胺后在20℃用醋酐酰化，同时用氨水维持pH在5，可得含量为95%的APAP。文献报道，用醋酸乙酯或醋酸代替水介质，可提高酰化率到92.2%，且溶剂易回收，废水污染降低。
优缺点：此法工艺简单，技术成熟，但收率低，产品质量不稳定，产生大量废铁泥和废水，严重污染环境，国外许多国家已淘汰此法。
方法2[3]：以苯酚为原料
OH的衍生以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸和NH
2
物或盐，在80℃反应后用冰水处理，再用10%NaOH调节pH值到4，经回流、冷却、萃取等步骤得APAP，纯度可达98%。反应式为:
方法3[3]：以PNP为原料
以PNP为原料，在醋酸和醋酐混合液中，用5%Pd/C作催化剂，催化氢化继而乙酰化，一步合成APAP，总收率为80%。美国专利采用5%Pd/C催化剂将PNP还原一半后加入乙酐，使加氢与酰化同时进行，总收率为81.2%。反应式为:
采用Pd-La/C催化加氢一步合成的最佳工艺条件为：温度140℃,
压力0.7Mpa，时间2h，收率97%。
方法4[4]：以对羟基苯乙酮为原料
以对羟基苯乙酮为原料，在KI、醋酸酯存在下，经Beckmann重排可得APAP。进行Beckmann重排反应时，常用氯化亚砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化剂，文献报道对羟基苯乙酮于液体二氧化硫中用氯化亚砜作催化剂，收率88.7%，但需-50℃低温。用氯化亚砜在回流下通氮气进行重排，并加入少量碘化钾以防止3-氯-4-羟乙酰苯胺副产物的生成，收率99%。
优缺点：反应条件非常苛刻需，-50℃低温，但收率较高。
若对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100℃，反应一定时间后，真空蒸除溶剂可得到含量95%的粗APAP。
方法5[5]：生化合成法
生化合成法是利用生物工程技术进行APAP的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个融合基因，可产生一个由鼠肝细胞色素P450和NADPH-细胞色素P450还原酶基因构成的融合酶。该酶同时具有氧化和还原能力，可提供比单一细胞色素P450更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化，其产率为33nmol·mL-1。
优缺点：生化合成法对环境污染小，选择性高，但产率低，尚处于研究阶段。
方法6[3]：以硝基苯为原料
以硝基苯为原料，在稀硫酸中，以铝粉或镁粉为催化剂将硝基苯一步还原为PAP。还可用锌粉为催化剂。该法主要反应机理为硝基苯被氢化生成苯基羟胺，然后进行Bamberg er重排制得PAP。将PAP 溶解在10%醋酸中，在85～90℃下，加Na2S2O4，在一定时间内加入醋酐，在85℃进行酰化可得纯度>99%的APAP。
优缺点：该法工艺简单，原料易得，工艺途径多，降低成本的潜力较大，是近年来研究的热点，但金属消耗量大，且存在回收利用等后处理问题，因此难于大规模生产。
方法7[6]：以对硝基苯酚为原料
以对硝基苯酚为原料，经催化加氢和酸化合成了对乙酞氨基苯酚.该法一般以Pt/C、Pd/C作催化剂，在大约0.2～0.5MPa,70～90℃加氢还原PNP制备PAP粗品。国外有报道用Ni-Al-Pd-Zn复合催化剂加氢还原PNP，收率达到90%～95%。催化剂活性稳定，运转500h，不用再生。
优缺点：催化剂昂贵，且该法催化剂制备复杂且损失率高达0. 81～1g/kg氢化产物。但收率较高。
方法8[7]：以磺酸基偶氮苯酚为原料
以磺酸基偶氮苯酚为原料，在60~80℃时，同时将硫酸亚铁稀溶液和氨水加入到Ⅰ(磺酸基也可在间位)的悬胶液中，然后用乙酸酐处理，得本品。与此同时，交替地将邻磺酸苯偶氮基对苯酚Ⅰ边搅拌边分批加入到50~60℃的含有粉末状的铁和盐酸的悬浮液中，然后将以上混合物用乙酸酐处理，如上进行反应，即得N-(4-羟基苯基)乙酰胺溶液，可用氯化钠盐析或从浓溶液中结晶出本品Ⅱ。
优缺点：反应条件友好，收率尚可。
方法9[8]：以对硝基苯酚、异丙醇为原料
将220g对硝基苯酚、80g异丙醇、140g水和0.22g3%的Pb/C
催化剂的混合物在压力585kPa，温度为110℃时热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐，然后再保持压力585kPa，温度110℃53 min，即可得本品，收率90%。
方法10[8]：以对亚硝基苯酚为原料
以对亚硝基苯酚为原料，将对亚硝基苯酚用硫化钠还原，所得对氨基苯酚进行乙酰基化，所得粗品用氧化剂(如：浓HNO3)的水溶液处理，并且加活性炭搅拌，用氧化铁除去活性炭。从脱色后的滤液中得85~95%的N-(4-羟基苯基)乙酰胺，即本品。
优缺点：反应条件温和，产品收率较高。
方法11[2]：以对羟基苯乙酮为原料
以对羟基苯乙酮为原料，于反应瓶中，加入对羟基苯乙酮(2.72g,0.02mol)、盐酸羟胺(1.53g,0.022mol)、三乙胺(2. 26g,0.022mol)和乙醇(20ml)，回流2h后，蒸干，加乙酸乙酯(40ml)溶解，以水(20ml)洗涤，蒸干得白色固体2(2.85g,87.4%)。乙酸乙酯重结晶得白色粒状结晶,mp143~145℃。于反应瓶中加入粗品2(1.0g,0.0067mol)、乙酸乙酯(10ml)，于
50~60℃，滴加三氯氧磷(1.2g,0.0082mol)的乙酸乙酯溶液,2. 5h后，冷却至室温，加乙酸乙酯(50ml)，以水(50ml)洗涤，蒸干得粗品1(0.93,93%)，用无水乙醇重结晶得白色结晶1(0.75g, 80.6%),mp166~168℃。
优缺点：产品收率比较高，但操作比较繁琐。
方法12[7]：以硝基苯为原料
以硝基苯为原料，在三口瓶中加入250ml蒸馏水，依次加浓硫酸36g，硝基苯60g，十六烷基三甲基氯化氨0.6g，催化剂(自制3%Pt/C催化剂)。通氮气置换空气3次，再通氢气置换氮气3次，再连续通氢气，升温至90℃，搅拌加快到300r/min，分别记录通入氢气的流量与尾气的流量，计算吸氢量。约反应3h结束，再加入56 g硝基苯，冷却至室温，静置分层。水层调节pH至4~4.5，用甲苯-苯胺(1：1)溶液30ml分3次萃取，合并有机层。调节母液pH=7. 5，加入Na2SO3s析出沉淀，用水蒸汽蒸馏蒸出剩余硝基苯、苯胺等杂质，趁热加入乙酐-乙酸(2B1)溶液25g，于100℃下反应3h。冷却结晶，过滤得粗品，经精制干燥得产品48.6g，熔点168~ 170℃，回收率64.3%。
优缺点：方应操作繁琐，且产率比较低。
方法13[3]：对苯二酚和乙酰胺为原料
对苯二酚和乙酰胺为原料，在ZSM5分子筛的催化下，在真空Carius管中,300℃反应1h可缩合得到APAP，转化率为93.6%，摩尔选择性为45.9%。若以硅酸钛为催化剂，则摩尔选择性为67.5%，转化率为90.8%。
优缺点：反应条件比较友好，产率较高。
反应式为:
方法14[7]：以苯酚为原料制得对氨基苯酚
以苯酚为原料制得对氨基苯酚，再在三口烧瓶中按配比加入物料(对氨基苯酚B乙酸酐=1：1.3)，回流搅拌反应，温度升至120~ 140℃，保温15min，冷却结晶，抽滤，用少许冰水冲洗，得类白色晶体，为扑热息痛.产率为87%.方应方程式：
本实验最佳工艺条件是:
(1)：NaNO2=1.0：1.36,t=-3℃.pH=1.5~0.3.
(2)亚硝基苯酚：Na2S=1.0：1.22,t=45℃，中和后pH为9.
(3)对氨基苯酚：乙酸酐=1:1.3,t=130~140℃.
优缺点：按本实验的最佳工艺条件作试验，得到的产品产率高，纯度也高，具有较高的实用价值。
2目前工业上主要采用的方法
用铁粉还原法生产，该法是以对硝基氯苯为原料，经水解、酸化、还原制得对氨基酚，再经酰化得到乙酰氨基酚。铁粉还原法虽技术成熟，工艺简单，但产品收率低、质量较差、毒性大、成本高，更严重的是，生产过程中会产生大量含酚、含胺的铁泥和污水，污染严重。因此，急需进行技术改进。
3将来在国内可能会采用的方法
采用加氢工艺代替铁屑还原。特别是用Pd/C催化剂，以对硝基酚为原料，一步合成对乙酰氨基酚的方法，具有生产工序少，产品收率高，节省能源，废液大大减少，环境污染小，生产成本低等特点。而且针对我国生产厂家现有设备，设备投资小，可大大降低技改
费用。如能实现此法的工业化生产，对增加企业经济效益，有效地减少化工厂的三废污染都有积极意义，而且必将进一步促进精细化工生产的发展。
4参考文献
[1]刘竹青，胡爱琳，王公应.对氨基苯酚的合成研究进[J].工业催化,1999,(2):11-16.
[2]谢剑华，李光华，鲁晟.扑热息痛的又一合成路线[J].中国医药工业杂志，1999(7).
[3]严焕新，许丹倩，怀哲明，等.扑热息痛合成工艺研究[J].中国现代应用医学杂志,2000,17(1):32-33.
[4]魏昭云，樊明月，陈自诚.合成扑热息痛新路线的研究Ⅰ.对羟基苯乙酮肟的合成研究[J].安庆师范学院学报(自然科学版), 1997,3(3):42-43.
[5]赵海，王纪康.对乙酰胺基苯酚的合成进展[J].化工技术与开发，2004（1）
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[7]关燕琼，杨辉荣，陈文庆等.扑热息痛合成工艺的研究[J].广东工业大学学报，1997（2）.
[8]陈光勇，陈旭冰，刘光明.对乙酰氨基酚的合成进展[J].西南国防医药，2007，17（1）：114-117.
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对乙酰氨基酚的合成方法
对乙酰氨基酚的合成方法
1合成方法
方法1[1]：以对硝基苯酚为原料
以对硝基苯酚为原料，用铁粉还原，滤除铁泥，滤液冷却结晶，再经重结晶、干燥等步骤制得成品PAP，再在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中，用氨水调节pH到5，用蒸馏法除去苯胺后在20℃用醋酐酰化，同时用氨水维持pH在5，可得含量为95%的APAP。文献报道，用醋酸乙酯或醋酸代替水介质，可提高酰化率到92.2%，且溶剂易回收，废水污染降低。
优缺点：此法工艺简单，技术成熟，但收率低，产品质量不稳定，产生大量废铁泥和废水，严重污染环境，国外许多国家已淘汰此法。
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方法2[3]：以苯酚为原料
OH的衍生以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸和NH
2
物或盐，在80℃反应后用冰水处理，再用10%NaOH调节pH值到4，经回流、冷却、萃取等步骤得APAP，纯度可达98%。反应式为:
| （16分）（1）氨基、酚羟基（2分）②③④（2分，少答给1分，不全对扣1分） （2）HOCH 2 CH 2 OH+O 2 OHCCHO+2H 2 O（2分，催化剂为Ag也给分） 2 +HOOCCOOH+2H 2 O（2分，没写条件扣1分） （3） 、 或 （2分，各1分） （4）①浓硝酸 加热（2分，各1分，写成浓H 2 SO 4 、浓HNO 3 及加热也给分）苯酚易被氧化（2分） ②CH 2 =CH 2 BrCH 2 CH 2 Br（2分，写对一个步骤得1分，其他卤素单质也可以） |
| 试题分析：由信息知A为 ；B为 ，由X结构分析知C为HOOCCOOH。 （1）A中含有羟基、氨基两种官能团；①～⑤分别为加成反应、氧化反应、氧化反应、氧化反应、取代反应。 （2）反应③乙二醇催化氧化生成乙二醛和水； 反应⑤ 与HOOCCOOH生成 和水。 （3）苯环上有两种不同环境的H说明两个取代基位于对位；一个取代基含N不含C、一个含C不含N且能水解说明含有酯基，则含N的基团只能是-NH 2 ，符合题意的结构简式有 、 或 。 （4）①D为 ，与浓硝酸、浓硫酸加热条件下发生硝化反应生成 。方案I中用CH 3 I保护酚羟基不被氧化，所以方案II不可行。②模仿信息I可知酚与卤代烃能发生取代反应，所以欲合成 ，可用苯酚与XCH 2 CH 2 X反应。而XCH 2 CH 2 X可用乙烯与X 2 加成制得。 |
方法1：将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入乙酐，再反应2h，检查终点，合格后冷却至25℃以下，甩滤，水洗至无乙酸味，甩干，得粗品。此方法的收率为90%
方法2：将对氨基酚、冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待内温升至130℃以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷却结晶。甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。此方法的收率为90-95%。
精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10min。压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。冷却至20℃以下，析出结晶。甩滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。
其他的生产方法还有：（1）在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚；（2）将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。
2、对氨基苯酚制作对乙酰氨基酚(扑热息痛）:
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对硝基氯化苯、对氨基苯酚、对乙酰氨基酚三种材料，我国都是其主要生产国，也是最大出口国。三者作为一个产业链，出于好奇，了解了一下三者的主要用途和国内产能情况。
一、上游：对硝基氯化苯
主要用途：用途广泛，可作为对氨基苯酚、对苯二胺防老剂、草枯醚、敌草隆、羟敌草腈、多菌灵等中间体。
国内主要厂家产能约90万吨:
八一化工（32万吨）
广信股份（27万吨）
中石化南京化学工业（15万吨）
扬农化工集团（10万吨）
宁夏华御化工（8万吨）
其中上市公司有广信股份（603599），扬农化工（600486）
价格：对硝基氯化苯由于今年八一化工32万吨复产，再加上原料硝酸降价，今年下半年对硝基氯化苯价格持续下降，12月初公布的价格在8000元/吨附近。
二、对氨基苯酚
主要用途：
1、在我国应用较广泛的一种精细有机化工中间体，在染料工业上用于合成弱酸性黄6G、硫化深蓝3R、硫化蓝CV等。
2、在医药工业上对氨基苯酚用于合成乙酰氨基酚（扑热息痛）、安妥明、心得宁以及维生素B等。也用于制备显影剂、抗氧剂和石油添加剂等产品。
我国是对氨基苯酚的主要生产国与出口国。受疫情影响导致的感冒类药物需求增加，2020年以来作为医药中间体的对氨基苯酚需求旺盛。
途径I：由C的结构可知，反应①是苯酚与硝酸发生的取代反应生成B为
，B发生还原反应得到C，C与乙酸发生取代反应得到对乙酰氨基酚；途径Ⅱ：根据E与对乙酰氨基酚的结构可知，F为 ；途径Ⅲ：由物质的结构可知，苯酚与乙酸酐发生取代反应生成H，由反应信息可知，羟胺与H发生加成反应得到 ，由于羟基连在不饱和碳、氮原子上的化合物一般不稳定，故脱去1分子水得到I为 ，I不稳定发生异构得到对乙酰氨基酚，（1）由上述分析可知，B的结构简式为 ，I的结构简式为 ，故答案为： ； ；
（2）F的结构简式为 ，名称是：对氨基苯酚，故答案为：对氨基苯酚；
（3）上述①～⑧八个反应中，反应②④属于还原反应，故答案为：②④；
（4）途径Ⅰ中会产生废酸，污染环境，在工业生产中已基本淘汰，故答案为：产生废酸，污染环境；
（5）反应⑥的化学方程式为： ，故答案为： ；
（6）含N基团可为氨基或硝基，当为氨基时，含碳基团可为羧基或酯基，当为硝基时，对位应为乙基，可能的结构还有 ，
故答案为： ．
