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　 　外用膏剂

外用膏剂：药物与适宜的基质制成专供外用的半固体或近似固体的一类制剂。具有保护、润滑、局部治疗等作用，也可透过皮肤和黏膜起全身治疗作用。后者亦称经皮给药系统(简称TDDS)，或经皮治疗系统(简称TTS)。

1、特点：经皮给药系统中药物透过皮肤进入体循环，能避免肝脏的首过效应，避免药物在胃肠道的破坏，减少血药浓度的峰、谷变化，降低药物的副作用。

2、分类：软膏剂膏药(黑膏药、白膏药)贴膏剂(橡胶膏剂、凝胶膏剂、贴剂)。

3、药物透皮吸收过程：释放：从基质脱离并扩散到皮肤或黏膜表面。穿透：进入真皮、皮下组织，起局部作用。吸收：通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。

4、药物透皮吸收的途径：完整表皮--主要途径皮肤的附属器(毛囊、皮脂腺、汗腺)。

5、药物透皮吸收的影响因素：

⑴ 皮肤条件：应用部位，皮肤的病变、温度与湿度、清洁。

⑵ 药物性质：理想药物：具有适宜的油、水分配系数，既具有一定脂溶性又具水溶性。

⑶ 基质的组成与性质：

① 吸收：乳剂型基质>吸水性软膏基质(凡士林+羊毛脂)、硅酮、豚脂>烃类基质。

② 基质的pH影响弱酸性与弱碱性药物的穿透与吸收：当基质pH小于弱酸性药物的pKa或大于弱碱性药物的pKa时，药物的分子型显著增加而利于吸收。

③ 附加剂：表面活性剂、透皮促进剂。

④ 增加皮肤的水合作用的基质，也能增加药物的渗透性。油脂性强的基质封闭性强，可显著增加皮肤水合作用。

⑷ 其他因素：还与药物浓度、应用面积、应用次数及与皮肤接触时间等密切相关。

注：水溶性基质聚乙二醇对药物的释放较快，但对药物的穿透作用影响不大，制成的软膏较难透皮吸收。

软膏剂：提取物、饮片细粉与适宜基质均匀混合制成的半固体外用制剂。

1、特点：多用于慢性皮肤病，具有保护创面、润滑皮肤和局部治疗。全身治疗作用。

2、常用的基质：油脂性(油膏)、水溶性和乳剂型(乳膏--水包油型、油包水型)。

理想的基质应具备下列要求： ① 具有适宜的黏稠度，易于涂布于皮肤或黏膜。 ② 能与药物的水溶液或油溶液互相混合，有利于药物的释放和吸收。 ③ 性质稳定，与药物无配伍禁忌。 ④ 无刺激性，不妨碍皮肤的正常功能与伤口的愈合。 ⑤ 易洗除，不污染衣物。

　 　油脂性基质：

⑴ 特点：优点--①润滑、无刺激性②能封闭皮肤表面，促进皮肤的水合作用，对皮肤的保护及软化作用比其他基质强③能与多种药物配伍。

缺点--①油腻性及疏水性较大②药物释放较差③不易与水性液混合④用水也不易洗除⑤不宜用于急性炎性渗出较多的创面。

⑵ 分类： 口诀：软膏油基分四类，油脂动植氢化油，类脂羊毛动物蜡，

烃类石蜡凡士林，硅酮乳膏不宜眼。

油脂类：动物油--豚油植物油--麻油+蜂蜡→中药油膏氢化植物油--不易酸败。

类脂类：羊毛脂--吸水性好，提高药物渗透，黏稠蜂蜡(黄、白)--调节稠度，辅助乳化虫白蜡--增加稠度鲸蜡--增加稠度。

烃类：凡士林--黄、白固体石蜡--调节稠度液状石蜡--调节稠度。

硅酮(硅油)：二甲聚硅与甲苯聚硅→乳膏(无毒，但对眼有刺激作用，不作眼膏基质)

注：凡士林：白凡士林对皮肤与黏膜无刺激性。油腻性大而吸水性较差、(仅能吸水5%)，故不宜用于有多量渗出液的患处。合用羊毛脂、鲸蜡醇、胆甾醇→增加吸水性。合用表面活性剂→改善药物的释放与穿透性。 调节稠度：四蜡--蜂蜡、虫白蜡、鲸蜡、石蜡。

　 　乳剂型基质:

⑴ 特点：①对油和水均有一定亲和力，有利于药物的释放与穿透②可吸收创面渗出物，易涂布、易清洗③可用于亚急性、慢性、无渗出的皮肤病，忌用于糜烂、溃疡及化脓性创面④遇水不稳定的药物不宜制成乳剂型软膏。

⑵ 0/W型乳剂基质：能与多量的水混合、无油腻、易洗除。药物的释放和穿透较其他基质快，但若患处分泌物太多，分泌物会反向吸收进入皮肤而使炎症恶化(反向吸收)，应注意适应证的选择。分泌物太多不宜用(反向吸收)

例如，一价皂(肥皂类阴离子表面活性剂)作乳化剂的0/W型乳剂基质：

处方：硬脂酸120g，单硬脂酸甘油酯35g，液状石蜡60g，凡士林10g，羊毛脂50g，三乙醇胺4g，尼泊金乙酯1g，蒸馏水加至1000g。

处方分析：①三乙醇胺皂：三乙醇胺与部分硬脂酸皂化生成硬脂酸胺皂--为0/W型乳化剂。 ②未皂化的硬脂酸：作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。 ③羊毛脂：增加油相的吸水性和药物的穿透性。 ④液状石蜡和凡士林：调节基质的稠度，增加润滑性。

⑤单硬脂酸甘油酯：增加油相的吸水能力，辅助乳化、稳定、增稠。

⑥尼泊金乙酯：防腐剂。 ⑦甘油：保湿剂。

⑶ W/0型乳剂基质：吸收部分水分，透皮良好，涂展性佳。

例如，脱水山梨醇脂肪酸酯类(司盘)作乳化剂的W/O型乳剂基质：

处方：凡士林400g，硬脂醇180g，倍半油酸山梨醇酯5g，尼泊金乙酯1g，加水至1000g。

分析：①倍半油酸山梨醇酯：司盘，W/0型乳化剂。②硬脂醇(十八醇)：辅助乳化。

　 　水溶性基质：

⑴ 特点：①释药较快。②无油腻性和刺激性。③能吸收组织渗出液，可用于糜烂创面和腔道黏膜。④润滑作用较差。⑤易失水、发霉，故需加保湿剂与防腐剂。

⑵ 分类：①纤维素衍生物：甲基纤维素、CMC-Na等。 ②聚乙二醇(PEG)：本品与苯甲酸、鞣酸、苯酚等混合可使基质过度软化，可降低酚类防腐剂的防腐能力长期使用可致皮肤干燥。 ③卡波姆(卡波普)：适用于脂溢性皮炎的治疗。 ④其他：海藻酸钠、甘油明胶。

液体药剂良好的助悬剂、增稠剂和辅助乳化剂，还可用作黏合剂、包衣材料及缓释、控释材料。

3、软膏剂的制备

⑴ 基质的处理：油脂性基质：加热熔融，并趁热滤过，除去杂质，必要时150℃×1h干热灭菌并去除水分。 水溶性基质：溶胀、溶解制成溶液或凝胶后备用

⑵ 药物加入基质的一般方法：

1)不溶性固体药物：①制粉+甘油、蜡→研匀→渐加基质。②粉+熔融基质→搅拌致冷。

2)植物油提取饮片：①+植物油溶剂→加热提取→加基质混匀。 ②+油与基质的混合液→加热提取→冷凝。

3)可溶性药物：①水溶性药：与水溶性基质混合→加入基质中与油脂性基质混合→少量水溶解→以羊毛脂吸收→与其余基质混匀与乳剂基质混合→溶于相应的水相或油相中。②油溶性药→直接溶解在熔化的油脂性基质中。

4)中药浸出物：①中药煎剂、流浸膏等→浓缩至稠膏状，再与基质混合。②固体浸膏→加少量溶剂(如水、稀醇等)使之软化或研成糊状，再与基质混匀。

5)共熔成分：可先将其研磨共熔后，再与冷至40℃左右的基质混匀。

6)挥发性药物或热敏性药物：待基质降温至40℃左右，再与其混合均匀。

⑶ 制备方法

1)研合法：药物细粉用少量基质研匀或用适宜液体研磨成细糊状，再递加余基质研匀。

适用：当软膏基质稠度适中或主药不宜加热，且在常温下通过研磨即能均匀混合时。

2)熔合法(热熔法)：将基质先加热熔化→渐加药→搅拌至冷凝。适用：含有不同熔点基质，在常温下不能均匀混合主药可溶于基质需用溶融基质提取饮片有效成分者。

如：熔点较高--蜂蜡、石蜡等应先加热熔融，熔点较低--如凡士林、羊毛脂等随后加入熔化。

3)乳化法：油相加热熔融水相加热至同温(约80℃)→两相混合→搅拌至冷凝。

油、水两相混合方法：①分散相加至连续相中，适用含小体积分散相的乳剂系统。②连续相加到分散相中，适用多数乳剂系统。③两相同时掺和，适用于连续的或大批量的操作。

v 眼膏剂：(灭菌制剂)指药物与适宜基质制成的供眼用的无菌软膏剂。

常用基质--凡士林：液状石蜡：羊毛脂(关键地位：吸水性，黏附性，表面活性)=8：1：1。尤适用于抗生素和中药眼膏。

制备要点：基质--干热灭菌 150℃ 1～2小时。配制用具--干热灭菌。包装用软膏管--苯酚溶液或70%的乙醇浸泡(消毒剂消毒)，用时灭菌蒸馏水冲洗。操作--洁净、无菌条件。

质量要求：⑴ 基质除符合软膏剂的要求外，应均匀、细腻，对眼部无刺激性，易涂布。 ⑵ 基质在配制前应滤过并灭菌。 ⑶ 每个容器的装量应<5g。 ⑷ 混悬型眼膏剂不得检出>90μm的粒子。 ⑸ 每10支中每支内含不小于50μm具有光泽的金属性异物数超过8粒者不得过1支，其总数<50粒如有超过，复试20支初试、复试结果合并如上法计算。

膏药：指饮片，食用植物油与红丹(铅丹)或官粉(铅粉)炼制成膏料，摊涂于裱背材料上制成的供皮肤贴敷的外用制剂。前者称为黑膏药，后者称为白膏药。黑膏药常用。

1、黑膏药的特点：1.黑色的油润固体。2.基质--高级脂肪酸的铅盐。3.用前需烘软，贴于患处，经络穴位。4.局部作用：保护、封闭及拔毒生肌、收口、消肿止痛。5.全身作用。

2、黑膏药基质的原料：① 植物油：麻油(最好)、棉籽油、豆油、菜油、花生油。

② 红丹：又称章丹、铅丹、黄丹、东丹、陶丹，为橘红色非结晶性粉末，其主要成分为四氧化三铅(Pb3O4)，含量要求在95%以上。注：使用前应干燥，并过筛使成松散细粉，以免聚结成颗粒，下丹时沉于锅底，不易与油充分反应。

3、黑膏药的制备：工艺流程：药料提取(炸料)→炼油→下丹成膏→去“火毒”→摊涂。

(1)药料提取(炸料)：油温--200～220℃。 炸料程度--植物油炸至枯黄。后下--质地轻泡不耐油炸的(花、草、叶、皮)，待其他药材炸至枯黄后加入。研粉摊涂前加入--挥发性成分、矿物药、贵重药(温度不超过70℃)。

(2)炼油：油温--300℃。炼油程度--滴水成珠。过“老”--膏药松脆，黏着力小，贴用时易脱落。太“嫩”--膏药质软，贴后容易移动，且黏着力强，不易剥离。

(3)下丹成膏(油丹生成高级脂肪酸铅盐)：下丹油温--270℃。 油丹皂化温度--300℃。 油：丹=500：150～200(冬少夏多)。

膏药老嫩判断(取少量滴于水中)：嫩--膏粘手，应继续加热，或补加铅丹加热。 合格--膏不粘手，向度适当。 老--膏发脆，添加炼油或掺入适量较嫩膏料调整。

(4)去“火毒”：水中浸泡、或动态流水。 火毒：醛、酮、脂肪酸等，具刺激性。火毒刺激反应：局部产生刺激，轻者出现红斑、骚痒，重者发疱、溃疡。

(5)摊涂：膏药团块，文火或水浴上热熔，60℃～70℃保温，加入细料药搅匀，竹签蘸取规定量，摊涂于裱背材料(皮革、布、多层韧皮纸)上，折合后包装，置阴凉处贮藏。

贴膏剂：提取物、饮片细粉或和化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷，可产生局部或全身的作用的一类片状外用制剂。包括橡胶膏剂、凝胶膏剂(原巴布膏剂)、贴剂。

1、橡胶膏剂：药材提取物或和化学药物与橡胶等基质混匀后，涂布于裱背材料上制成。

⑴ 组成：①裱背材料：漂白细布、聚乙烯、软聚氯乙烯片。②膏料：治疗药物、基质(橡胶)、辅料。③膏面覆盖物：塑料薄膜、硬质纱布或玻璃纸--避免黏着及挥发性药物的挥散。

⑵ 基质的组成：①主要是橡胶。 ②增黏剂：甘油松香酯、氢化松香、β-蒎烯。

③软化剂：可使生胶软化，增加胶浆的.柔性和成品的耐寒性，改善膏浆的黏性。常用凡士林、羊毛脂、液状石蜡、植物油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯。 ④填充剂：氧化锌(药用规格)、锌钡白(俗称立德粉)。 ⑤溶剂：溶解基质，汽油、正己烷，需回收除去。

含挥发油及挥发性药物较多，软化剂应酌减。挥发性药物不宜过加，易损失使膏面干燥。

氧化锌：与松香酸生成锌盐，增加膏料与裱背材料的黏着性亦能减弱松香酸对皮肤的刺激，还有缓和的收敛作用。

锌钡白：热压法制橡胶膏剂时常用作填充剂，其特点是遮盖力强，胶料硬度大。

⑶ 橡胶膏剂的制备：①溶剂法(常用)。②热压法。

溶剂法工艺流程：药料提取→膏浆制备→涂布→回收溶剂→切割→加衬→包装。

2、凝胶膏剂(巴布膏剂)：提取物、饮片细粉或和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。

特点：使用方便，贴敷舒适，对皮肤无刺激性。由于基质亲水，膏层含有一定量水分，贴用后皮肤角质层易软化，水合作用增加，有利药物的透皮吸收。缺点是黏性较差。

组成：裱褙材料--漂白布、无纺布。保护层(膏面覆盖物)--聚乙烯薄膜。膏料层--药料+基质(聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶)

制备工艺流程：药物→基质→混匀→膏料→涂布→压防粘层→切割→包装。

3、贴剂：提取物或和化学药物与适宜的高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂。

组成：背衬层，药物贮库层，粘胶层，防粘层。

常用基质：乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。

1.软膏剂的质量要求

⑴ 软膏剂应均匀、细腻，具有适当的黏稠性，易涂于皮肤或黏膜上并无刺激性。⑵ 软膏剂应无酸败、变色、变硬、融化、油水分离等变质现象。⑶ 含细粉的软膏剂不得检出大于180μm的粒子。⑷ 软膏剂的装量、无菌、微生物限度等应符合规定。

2.黑膏药的质量要求

⑴ 黑膏药的膏体应油润细腻、光亮、老嫩适度、摊涂均匀、无飞边缺口，加温后能粘贴于皮肤上且不移动。⑵ 黑膏药应乌黑、无红斑。⑶ 黑膏药软化点应符合各品种项下的有关规定。 ⑷ 黑膏药的重量差异限度应符合规定。

3.贴膏剂的质量要求

⑴ 贴膏剂的膏料应涂布均匀，膏面应光洁，色泽一致，无脱膏、失黏现象。背衬面应平整、洁净、无漏膏现象。涂布中若使用有机溶剂的必要时，应检查残留溶剂。

⑵ 贴膏剂每片的长度和宽度，按中线部位测量，均不得小于标示尺寸。

⑶ 贴剂的重量差异限度应在平均重量的±5%以内，超出限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

⑷ 橡胶膏与凝胶膏剂的含膏量、橡胶膏的耐热性、凝胶膏剂的赋形性、各种贴膏剂的黏附力应符合各品种项下的有关规定。

⑸ 凝胶膏剂和贴剂的微生物限度应符合规定，橡胶膏剂每10cm2不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。

例1：复方南星止痛膏：橡胶膏剂

例2：徐长卿软膏的：【处方】丹皮酚1g，硬脂酸15g，羊毛脂2g，液状石蜡25ml，三乙醇胺2g，甘油5ml蒸馏水50ml

处方分析：

1.基质：乳剂型基质——O/W型。

2.乳化剂：硬脂酸胺皂。

3.乳剂基质的制备：新生皂法。

4.软膏剂制备方法：乳化法。

5.未皂化的硬脂酸作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。

6.羊毛脂可增加油相的吸水性和药物的穿透性。

7.液状石蜡和凡士林用来调节基质的稠度，增加润滑性。

8.甘油：保湿剂。

证明甲氧基聚乙二醇是聚乙二醇单甲醚的方法：

1，聚乙二醇是经环氧乙烷聚合而成的，由重复的氧乙烯基组成。不仅具有良好的水溶性，也能溶于二氯甲烷、N`N`-二甲基甲酰胺、苯、乙腈和乙醇等有机溶剂，具有线性（相对分子量5000~30000）或支化（相对分子量力40000~60000）的链状结构，线性PEG分子式为H-（O-CH2-CH2）n-OH。普通的聚乙二醇两端各有一个羟基，若一端以甲基封闭则得到甲氧基聚乙二醇（mPEG），线性mPEG的分子式为CH3-（O-CH2-CH2）n-OH，在多肽和蛋白质的聚乙二醇化修饰研究中应用最多的是mPEG的衍生物。

2，聚乙二醇酯的可塑性和它可提高片剂释放药物的能力，高分子量的聚乙二醇酯（聚乙二醇酯4000和聚乙二醇酯6000）作为制造片剂的粘合剂是很有用途的。聚乙二醇酯可使片剂的表面有光泽而且平滑，同时不易损坏。此外，少量的高分子量的聚乙二醇酯（聚乙二醇酯4000和聚乙二醇酯6000），可以防止糖衣片剂之间粘接合与药瓶之间粘接。

参考资料： http://zhidao.baidu.com/question/16728026.html?si=1&pt=sobar_ik

1.水：水是最常用的溶剂，不具有任何药理与毒理作用， 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。水能使某些药物水解，也容易增殖微生物，使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时，要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。2.甘油：为常用溶剂，特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小，与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中，甘油常做黏膜给药的溶剂，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性，在内服溶液制剂中，甘油含量在12%（g/ml）以上，能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。3.二甲基亚砜（DMSO）：能与水、乙醇等溶剂任意混合，本品溶解范围广，具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。

4.乙醇：乙醇也是常用的溶剂。可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合；具有较广泛的溶解性能。乙醇的毒性小。含乙醇20%以上即具有防腐作用，但乙醇本身具有药理作用。5.丙二醇：丙二醇的性质基本上同甘油相似，药用丙二醇应为1，2-丙二醇。丙二醇同样可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解诸多有机药物，一定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解，增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。6.聚乙二醇类：低聚合度的聚乙二醇，如PEG 300～600为透明的液体。与水可以任意比例混合，聚乙二醇不同浓度的水溶液是一种良好的溶剂，能溶解许多水溶性及与水不溶性药物。本品用于液体制剂，对易水解的药物具有一定的稳定作用，在洗剂中，有与甘油类似的保湿作用。 脂肪油：脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物，本品多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。 液体石蜡：本品为饱和烷烃化合物，化学性质稳定。可分为轻质与重质两种，能与非极性溶剂混合，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等，在胃肠代中不分解不吸收，有润肠通便的作用。可做口服制剂与搽剂的溶剂。 油酸乙酯：本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色，故使用时常加入抗氧剂。 乙酸乙酯：无色油状液体，微臭。具有挥发性、可燃性。在空气中容易氧化、变色，需要加入抗氧剂。 肉豆蔻酸异丙酯：由异丙醇和肉豆蔻酸酯化而得，为透明、无色、流动液体。本品化学性质稳定，不会酸败和水解。

记者从有关部门了解到，广东省公安厅及广州市公安局前往齐齐哈尔市调查假药事件的14名办案人员已返回广州，涉及本次药品造假事件的5名责任人也一同被带往广州接受进一步调查。

据了解，齐齐哈尔药品造假事件被公布之后，齐齐哈尔警方立即对重大责任人采取了依法传唤等措施，先后对该公司14名涉案相关人员实施了控制措施。5月15日，按照公安部、黑龙江省公安厅的指示，齐齐哈尔警方将这起假药案件卷宗移交给广州市公安局，广州市公安局于5月16日对包括企业法人代表、副厂长在内的多名涉案人员予以刑事拘留。

日前，在齐齐哈尔警方的协助下，广州市公安局的办案人员已完成了初步的调查取证及现场勘查工作返回广州，包括采购员、总经理、技术副厂长、供应副厂长和检验室主任在内的5名责任人也一同被带到广州接受深入调查。

NO.1 央视调查之广州篇

假药有毒是如何发现的？

注射了亮菌甲素假药而导致急性肾衰竭的病人，集中出现不良反应的时间是4月30日。当天医院传染病科大夫赵志新像往常一样查房，一些肝病患者的异常反应引起了她的注意。赵志新说，查房时陆陆续续发现一些病人尿少，最开始有四例，其中有一例肝病并不重，从常识来看，不可能出现肝肾综合征。第二天，出现相同症状的肝病患者增加到了11人。于是，院方立即组织多学科的专家会诊，结果发现，所有出现不良反应的患者，都注射过同一种药物——齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液。这种亮菌甲素注射液是从今年4月19日才开始在中山三院使用的，5月2日，这一信息报送到了广东省药品不良反应监测中心。

省药监局稽查分局立即对涉案的药品进行了控制，并且进行抽样送药检所检验。省药检所的工作人员连夜对齐药二厂这一批次的样品进行检测分析。省药检所所长谢志洁说，在厂家提供的处方配比里，有两种辅料是用量最大的，一个是丙二醇，一个是聚乙二醇四百。丙二醇是注射剂里经常用的辅料，聚乙二醇四百则比较少用。因此集中排查聚乙二醇四百的毒性。可是，经过五天五夜排查，没有发现证明聚乙二醇四百有毒性的东西。

这时已是5月7日，已有4名不良反应患者死亡。最后经过一天的努力，20个工作人员一起排查，终于找到了聚乙二醇四百可能降解的产物里有二甘醇，这个二甘醇是能带来肾毒性的。聚乙二醇四百在降解过程中会产生微量的二甘醇，但是，二甘醇在注射液中的含量不应该高于聚乙二醇四百的含量，然而经检测，这批注射液二甘醇的含量却高于聚乙二醇四百，这一发现为最终找到原因打开了突破口。“这个时候我们就怀疑它可能用二甘醇代替了丙二醇。”

通过进一步的红外光谱仪观测分析，5月9日，广东药检所最终确定齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭死亡。国家食品药品监督管理局发出紧急通知，封杀齐二药生产的所有药品。

NO.2 央视调查之江苏篇

谁是夺命大案始作俑者？

经药监部门调查确认，齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素”注射液里的工业“二甘醇”来自江苏省泰兴市失河镇一个叫王桂平的人。目前王桂平已经被刑事拘留，他承认了销售假冒丙二醇给齐齐哈尔第二制药有限公司的事实。记者赶往泰兴市看守所对王桂平进行了采访。

据王桂平交代，工业用的丙二醇比药用的丙二醇每吨要便宜一两千元，2005年1月，他就以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，将一吨工业用的丙二醇假冒药用级的丙二醇销售给齐齐哈尔第二制药有限公司。这是他与齐齐哈尔第二制药有限公司的第一笔生意。

2005年的9月份，王桂平与齐药二厂的第二笔生意，把一吨价格更低、严禁在药品生产中使用的工业原料二甘醇，假冒丙二醇销售给了齐齐哈尔第二制药厂。而该厂又将这种二甘醇使用在了亮菌甲素注射液等药品当中。

二甘醇和丙二醇在外观上很相似，但是在价格上却相差很大。据王桂平交代，他购进二甘醇每吨只需7000元左右，再转手卖给齐齐哈尔第二制药有限公司，就涨到每吨14500元。

按照有关规定，要将丙二醇作为药用辅料卖进制药厂，经销商必须向药厂提供相关的资质证明。经泰兴食品药品监督管理局证实，当初王桂平提供给齐齐哈尔第二制药有限公司的各种手续，包括营业执照、药品注册证、药品生产许可证以及产品检验单都是伪造的。这些手续都是王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义向齐药二厂提供的。此外，在王桂平卖给齐药二厂的假冒丙二醇产品的包装上，都贴有伪造的合格证。标示的单位还是中国地质矿业总公司泰兴化工总厂。而在购销丙二醇和二甘醇的增值税发票上，王桂平开具的单位名称也基本上是这家化工厂。后经鉴定，这些发票都是真的。

记者在泰兴市曲霞镇印达村找到了中国地质矿业总公司泰兴化工总厂。经调查，该厂主要生产工业染料，并没有生产丙二醇或者二甘醇的设备和能力。不过，这家化工厂的负责人承认，王桂平购销工业丙二醇和二甘醇的发票的确是厂里给开的，王桂平是包采购包销，从该厂开票。

对此，王桂平交代，“就是想租用它的户头，开一些增值税发票。一个正规企业嘛，开一些增值税发票，为了业务好做吧。”

记者调查后发现，王桂平购买的工业丙二醇和二甘醇主要来自张家港市保税区华邦国际贸易有限公司。该公司法人代表周东俊说，他们不经营药用级丙二醇，只有工业级的。王桂平是以化工公司和化工厂的名义来采购的。

NO.3 央视调查之齐齐哈尔篇

假原料制成假药 谁之过？

根据黑龙江省最新公布的调查结果,除致人死亡的假亮菌甲素注射液外,齐齐哈尔第二制药有限公司购进的工业原料二甘醇还被用来生产了另外四种药品，分别是葛根素注射剂、倍他米松磷酸钠注射剂、小儿对乙酰氨基酚灌肠液、盐酸奈福泮注射液。其中，小儿对乙酰氨基酚灌肠液是非处方药，主要用于治疗小儿发热，一般患者在药店就可以买到。经国家药检所进行检验这四种药也都是假药。

根据警方提供的资料，经手购进工业原料二甘醇的齐齐哈尔第二制药有限公司采购员名叫钮忠仁，现年55周岁。他在该公司工作已有几十年，早年是设备部工人，后转任公司药品采购员。

齐齐哈尔第二制药有限公司2002年就通过了国家药品生产质量管理规范认证，也就是GMP认证。根据规定，药品原料进厂应当进行检验，但是工业级的丙二醇和二甘醇却先后被当作药品级的丙二醇进了厂，上了生产线并最终制成了假亮菌甲素注射液销往医院。

结合平时遇到的情况和经验，整理了部分药品清单，希望能给各位家长带来帮助。

驱虫药

驱虫药是最常见的家庭备用药，一般来讲，体内驱虫频率为三个月一次，体外驱虫频率为一个月一次，当然也可以根据说明书上给毛孩子做驱虫。

关于驱虫，在往期文章中有提到过，有兴趣可以重新复习一下

养护 | 猫咪的驱虫

推荐使用组合：

大宠爱外驱+海乐妙内驱

爱沃克外驱+拜耳内驱

猫癣

猫癣主要用含2%咪康唑的洗剂(达克宁的主要成分为硝酸咪康唑）来治疗，更详细的治疗方法我后续会专门写一篇文章来描述。

眼睛

发炎

市售有很多眼药水可以选择，但是需要特别注意含有地塞米松的眼药水，此类眼药水可以很快速消肿，但是过量使用可能造成眼睛穿孔，要谨慎使用。

意外受伤

法国维克：可以用来清洗眼部周围

玻璃酸钠眼药水：用来缓解眼睛疲劳、干涩和发炎等

速高捷：对付溃疡、眼部损伤等都有不错的效果

耳朵

家庭用的尽量避免主要成分为水杨酸的清洗液。

水杨酸本身作为成分是没有问题的，它能溶解耳道内的油脂分泌物并加以清除，但是如果猫咪的耳膜已经发生了破裂，水杨酸会引发神经紊乱，比如眼球问题。在家庭使用中当我们没有办法确定猫咪耳膜是否受伤的时候，避免水杨酸成分是最保险的。

误食催吐

吐根糖浆或者浓度为3%的双氧水，可作紧急催吐，之后要即刻就医。

肠道

胃酸倒流

法莫替丁片：减少胃酸分泌，见效快但效力弱，本身不直接止吐，可在吐完无食欲或者第二次呕吐少量喂药。

奥美拉唑：减少胃酸分泌，见效慢但效力强，本身不直接止吐，需要频繁使用，不适合应急。

硫糖铝咀嚼片：粘膜保护药物，疑似食道出血可用，持续时间短，需要频繁使用，间隔在一小时以上。

便秘

猫咪吃的太上火或者其他饮食问题都会引起便秘，如果猫咪的屎开始呈现颗粒状而不是条状，则就已经是轻微便秘，可以通过如下药物改善：

化毛膏：又名软便剂，通过油质润滑肠道起到排便的功效，一般用作宠物零食。

乳果糖：最常用最方便的抗便秘药，品牌一般为杜密克，可以口服也可以通过肛门给药。对猫高血氨也有很好的效果。

聚乙二醇4000散：非常强效的粪便软化药，不推荐优先使用，当软果糖无见效时考虑，有肾病史谨慎使用。

洋车前子壳粉：可以用于日常便秘的预防和养护，严重便秘时谨慎使用，吃多了可能会导致更便秘。

腹泻/软便

导致腹泻和软便的原因很多，食物不耐受、菌群失调、消化系统疾病等都可能造成腹泻和软便，不建议自家治疗，可以先用益生菌做调养，如果未见好转，尽快就医。

轻微外伤

轻微外伤推荐碘伏溶液和葡萄糖酸氯已定。

如果是伤口不大并且较浅的伤口，用碘伏消毒就可以。

葡萄糖酸氯已定的用处会比较广，可以用来清洁咬伤、擦伤、伤口感染等，也能用来抑制牙菌斑和清洁猫咪黑下巴，加速痤疮恢复。

其他

情绪安抚

容易炸毛应激的猫咪可以找主治医生开一些加巴喷丁，出门前1～2个小时吃一颗，可以有效缓解猫咪的紧张情绪，也可以用来止痛，最常见的副作用是会导致猫咪镇定过头而有点疲软，较少见的副作用则有流口水、呕吐。

费洛蒙也是防止猫咪情情绪过激的主要药物，f3费洛蒙更适合搬家和就诊等，f4费洛蒙更适合防止猫咪之间的打架行为。

（1）聚乙二醇类。一般选用分子量1000～20000的peg类作固体分散体的载体材料，最常用的是peg4000或peg6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，能够显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。油类药物宜采用分子量更高的peg12000或peg6000与peg20000的混合物作载体。另外s-40可使某些在peg6000中溶解不良的药物明显增加溶解度，提高溶出速率和生物利用度。

（2）聚维酮类。易溶于水、乙醇和氯仿，但成品对湿的稳定性较差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。由于熔点高（150℃变色），宜采用溶剂法（共沉淀法）制备固体分散体，不宜用熔融法，pvp共沉淀法主要使药物形成非结晶性无定形物。pvp的平均分子量愈小，形成的共沉淀物溶出速率愈高。

（3）表面活性剂类。大多采用聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。常用的有poloxamer188，为白色蜡状固体或片状固体，能溶于水，采用熔融法或溶剂法制备的固体分散体，其增加药物溶出的作用明显大于peg类载体。

（4）尿素。极易溶解于水，稳定性好。由于本品具有利尿和抑菌作用，主要应用于利尿药类或增加排尿量的难溶性药物作固体分散体的载体，如氢氯噻嗪。医学|教育|网搜集整理

（5）有机酸类。该类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及去氧胆酸等载体，多形成低共熔混合物。本类载体不适于对酸敏感的药物。

（6）糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体。常用作载体的糖类有：右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等；醇类有：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，适用于剂量小、熔点高的药物。此外，糖类多与peg类聚合物联合使用。

来源：医 学 教 育 网

3.1 、稳定剂

纳米晶生产过程中为了避免在固化过程中纳米晶粒重新聚集降低溶出速率和生物利用度,通常会加入稳定剂来保持其粒径。典型的稳定剂包含不同种类的聚合物,如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆或两亲性表面活性剂,如聚吸附剂、十二烷基硫酸钠[19,20]。好的稳定剂应满足两个条件:一要能够紧密吸附于纳米晶表面,需要稳定剂和药物之间有较强的分子间相互作用,其中疏水作用为主,如果存在氢键等强相互作用,稳定效果更好二要具有适宜的亲水亲油平衡值,因为疏水性太强,尽管可以紧密吸附在纳米晶表面,但较差的亲水性会导致较高表面能,稳定效果不理想,因此要有适中的亲水亲油平衡值。

稳定剂的选择不仅要考虑在制备纳米晶药物后应保持一定粒径,还要考虑后续制剂生产过程中附加的作用,例如冻干过程中可以充当保护剂的角色[21]。另一方面稳定剂的选择应考虑到对生物利用度的影响,许多聚合物和表面活性剂被用作稳定剂是因为其可以影响细胞活性。如打开细胞间通道,使细胞层更易渗透。许多稳定剂对递送系统也有影响,例如P-gp抑制剂具有黏附性,可以延长在身体某部位的停留时间。这一定程度上提高了生物利用度[22]。针对紫杉醇药物溶解度低、代谢快、吸收效果差的不足,SHARMA等[23]使用普朗尼克与壳聚糖的共聚物作为紫杉醇纳米晶的稳定剂,使生物利用度显着提高。稳定剂对于药物的针对性应用以提高生物利用度将成为后续研究的一个方向。

3.2、 Top-down中工艺参数的影响

湿法介质研磨的影响因素有研磨时间、速度、研磨球材质、粒径、球料比及介质浓度[24]。搅拌速度和球料比增加通过更高的比能和研磨强度因子会导致更快的破碎,而药物负载量的增加具有相反效果。高压均质法的影响因素主要有压力、循环次数、温度、药物自身性质等[25]。XIONG等[26]采用高压均质法制备尼莫地平纳米晶混悬液,研究了压力、循环次数、破碎原理(微射流技术和活塞-裂隙均质技术)等生产参数对纳米混悬液的平均粒径、99%直径、破碎速度和分散性的影响。结果显示,微射流技术对具有延展性的药物具有更好的均质效应,对硬性材料效果则较差均质压力在(5×107～15×107)Pa随着压力增大粒径在减小,但当压力再次升高时,粒径变化不再明显随着循环次数增加,99%直径在减小,而平均粒径的降低则趋于一致。

3.3 、Bottom-up中工艺参数的影响

应用Bottom-up需要注意制备过程中工艺参数,包括药物在溶剂中的浓度、溶剂与反溶剂体积比、搅拌时间、超声时间、结晶温度等。XIA等[27]对影响尼群地平纳米晶药物生产的因素进行了考察,结果显示,药物和聚乙烯醇(PVA)的浓度与粒径大小并不单纯呈反比,存在一个浓度区域可获得最小的粒径。在超声影响考察中,发现超声输入功率越大越有助于降低粒径,但增大到一定功率时粒径减小的效果不再显着。而超声时间以15 min为宜,过短使得分散不均匀,过长则造成能源浪费。沉淀温度在3 ℃时所形成的粒径远远小于35 ℃时,温度降低限制了分子热运动,减少了分子团聚。

纳米晶药物制备的影响因素考察不仅有助于纳米晶药物制备工艺的完善,而且对提高纳米晶药物生产效率有着积极的指导意义。

4 、纳米晶药物研究现状

4.1 、纳米晶药物的分析技术

在生产纳米晶的过程中,由于表面积增大,使得体系形成热力学不稳定体系,容易发生晶粒聚集以降低体系自由能的现象,直接表现为粒径增大。纳米晶的粒径检测对评估体系的物理稳定性具有重要意义[28],目前可通过动态光散射技术、扫描电镜、透射电镜等对纳米晶粒径进行表征。

某些药物因为具有较弱的弹性指数,在制备纳米晶过程中极可能发生转晶,影响后续制剂产品的质量。因此,在纳米晶药物的生产过程中对晶型的分析必不可少。常用分析技术有粉末X射线衍射技术(PXRD)、单晶X射线衍射技术、热分析技术、红外技术、拉曼技术等。其中X射线衍射技术是判断纳米晶药物晶型是否发生改变的权威技术手段。

纳米晶药物-聚合物的组合在药物递送中具有重要的应用价值,组合物的检测技术也在与时俱进。VOGT等[29]基于二维和多核固态磁共振(SSNMR)方法对新型纳米晶药物分散体依布硒啉与聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的适用性进行研究,并采用其他技术进一步分析。PXRD分析表明,在35～60 nm范围内分散体中含有纳米晶依布硒啉。共焦拉曼显微镜和光谱映射能够检测出依布硒啉与聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯之间可能发生短程相互作用的区域。利用二维SSNMR实验分析了自旋扩散效应,直接检测依布硒啉与周围聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的相互作用。在该研究中,基于自旋扩散的二维SSNMR方法提供了关于依布硒啉纳米晶聚合物分散体的详细结构信息。这也提示该技术可用于检测更长距离的介于药物和聚合物之间的自旋扩散和相互作用。

随着纳米晶药物的发展和新技术新方法的应用,相信纳米晶药物的分析技术会得到进一步的拓展和完善。

4.2、 无定型药物的转晶研究

目前采用纳米技术制备获得了许多无定型药物,由于其在稳定性上的不足,使得其转晶过程研究成为了科学问题。

研究发现以甘露醇和薄荷醇作为添加剂,分别经过冻干和超临界CO2法,可以实现无定型药物的转晶[30,31]。但冻干和超临界法能耗大、成本高,寻找更加经济有效的方法至关重要。张智亮等[32]研究了伊曲康唑纳米晶药物制备过程中的无定型转晶过程。在该实验中,其以泊洛沙姆407为添加剂,转晶时间10 min,高压均质压力100 MPa,均质次数15的条件下将无定型转为结晶颗粒。经喷雾干燥得到的超细晶体颗粒晶型与原料药保持一致,溶出度远优于原料药。该方法简单、无毒副作用,有望在实际生产中应用。张智亮等[33]在对厄贝沙坦无定型转晶过程研究中,采用3种表面活性剂泊洛沙姆、PVP和羟丙甲纤维素作为转晶剂。结果显示,只有泊洛沙姆可使无定型药物转晶。

以上研究表明,通过控制添加剂、转晶时间、温度、高压均质过程等条件可以实现无定型药物的转晶,而是否存在标准化操作及条件使得转晶过程顺利实现还需要进行大量的转晶条件研究实验。

5、 纳米晶药物的展望

5.1、 稳定性的改善

纳米晶药物大多呈现无定型态,而无定型态溶解度一般优于晶态,如果能解决无定型态的稳定性问题,将有助于提高成药性。

VUDDANDA等[34]采用高压均质法制备了他达拉非纳米晶混悬液,将其负载于口服用聚合物薄膜上,并研究了表面活性剂和载药量对薄膜物理性能和药物溶解性的影响。结果表明,他达拉非在薄膜上可保持在纳米范围内,表面活性剂的使用有利于纳米晶的分布、稳定、再分散。提示了在他达拉非无定型分散体中,与聚合物薄膜结合可能是一种有效方法,既能保持纳米晶药物的良好溶解性又能解决稳定性问题。

这也启示我们对无定型纳米晶药物不一定非要找到转晶办法,可以借助聚合物等载体技术使无定型药物能够在有效期内保持稳定。目前对无定型药物的稳定性改善研究尚显不足,需要更多的关注和深入研究。

5.2 、制备控速的实现

纳米晶药物由于粒径减小,其溶出速率会明显加快。但影响药物在体内发挥作用的因素很多,快速溶出并不意味着高效吸收。当药物溶出速度过快可能出现药物还未吸收并发挥作用即被代谢出体内,因此纳米晶药物溶出速率的控制具有极大的研究价值。

CIPOLLA等[35]通过调整脂质体包裹纳米晶药物环丙沙星来实现药物释放速度的控制。通过冻融前加入表面活性剂以控制脂质体囊泡内包封纳米晶药物含量,冻融后转化为脂质体囊泡内包含单个纳米晶药物的形式。从而实现对药物释放速率的控制。

纳米晶纤维素是可从自然界中获取的纳米材料,具有绿色环保、良好的生物相容性和降解性、较高生物利用度和渗透率的特点。对于易溶药物,可以控制对药物的释放,对难溶药物也可以达到增溶的目的[36,37,38,39,40]。在解决控制药物释放问题上,纳米晶药物和纳米晶纤维素有望成为高效结合方式。

同时,纳米晶药物溶出速率的控制可通过与其他聚合物的结合实现。而通过控制纳米晶药物的粒径使得其溶出速率得到控制也是一个研究方向,其是否具有普适性及条件的控制还需要实验加以确证。

5.3、 靶向性的提高

PANDEY等[41]合成了一种硫酸软骨素A-聚乙二醇共轭物,并将其作为制备多西紫杉醇纳米晶的稳定剂。其中硫酸盐又作为靶向配体[42,43,44],与治疗肿瘤中具有稳定性、隐蔽性、肿瘤靶向性的跨膜糖蛋白CD44受体联合作用。纳米晶药物、靶向配体、跨膜糖蛋白三者合一,形成了多西紫杉醇纳米晶体系。其渗透性强、稳定性好,能够深层次地穿透肿瘤细胞,有望成为更好的化疗方案。LIU等[45]将生物降解陶瓷/聚合物纳米复合材料作为新型的药物载体用于骨科治疗,延长了局部药物释放时间从而提高了骨病部位的药物疗效。这提示了利用复合材料与纳米晶药物结合,可实现药物在有效部位持续释放,避免正常组织受到影响。

目前纳米晶药物靶向性是通过与配体结合实现的,对配体的发现及靶向作用的评价仍然是一个重要研究方向。纳米粒径不同使药物富集在不同部位可实现不同治疗效果。在制备方法上通过控制粒径使得药物在有效部位聚集,不仅可以使治疗效果增强,而且减少了非靶向部位的吸收,减少了副作用。关于纳米晶药物粒径控制与靶向作用的研究还有待进一步深入,实现药物的缓控释也是纳米晶药物今后研发的重要方向。

综上,纳米晶药物的稳定性、控速及靶向性研究还需要结合辅料、聚合物、复合材料、靶向配体等技术加以改善,而辅助技术的选择仍需要后期大量实验进行深入研究。

6、 结束语

纳米晶药物的出现从药物粒径尺度解决了难溶性药物的部分后续开发问题,对于新药的研究具有较好的促进作用。纳米晶药物不含基质材料的特点,使得降低剂量和毒副作用成为可能。目前,对于纳米晶药物的研究集中在了制备方法和转晶条件的探索上,制备方法渐趋完善,但制备效率的提高还需要继续研究。纳米晶药物结合其他技术实现更好疗效——如缓控释、靶向控制等在未来是值得密切关注的一个方向。纳米晶药物在体内的生物学性质研究相对缺乏,有待后续拓展、完善。我国对于纳米晶药物的研究刚刚起步,国产纳米晶原研药物还没有上市品种,在该研究领域我们还有很长的路要走。