有关螯合的一些基础问题~~

我国目前已经成为全球主要农药生产与消费国家之一，但是生产品种主要以传统和仿制的中低档品种为主。我国农药生产与开发与发达国家和地区相比存在相当的差距，尤其是技术开发水平低，新农药的创制与开发本身难度大、周期长、投入大；尽管经过多年研究与开发，我国已经开发出部分拥有自主知识产权的创制农药，但是真正走入市场的并不多；面对如此局面，我国农药除加大创制研发力度外，还应高度重视开发一些具有市场前景的专利过期或即将过期的重要农药品种。本文将主要介绍一些专利过期不久或即将过期的一些重要农药品种及其合成所需中间体开发与生产情况，为国内开发与生产这些农药及中间体提供参考。

1 氟虫腈(fipronil)

由法国罗纳-普朗克公司开发，获中国专利授权(CN86108643)，该化合物专利在2006年12月19日到期；同时，拜耳公司对氟虫腈及其中间体的制备方法也在我国获得专利授权(CN95100789.0)，此项专利的有效期将持续到2015年。

氟虫腈是一种苯基吡唑类广谱杀虫剂，主要是阻碍昆虫γ-氨基丁酸控制的氟化物代谢，具有触杀、胃毒和中度内吸作用，对鳞翅目、蝇类和鞘翅目等一系列害虫具有很高的杀虫活性，与现有杀虫剂无交互抗性。氟虫腈2005年全球销售额为4.2亿美元，在杀虫剂品种销售额排名第4。

目前氟虫腈工业化生产合成路线主要有两条，一是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料，经过重氮化得到重氮盐，再与2,3-二氰基丙酸乙酯反应得到；二是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼为原料与富马腈反应，再氧化得到产品。

1.1 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺主要合成路线有三条：①对三氟甲基苯胺法。对三氟甲基苯胺在溶剂中直接氯化得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。该法简单方便，但是对三氟甲基苯胺价格较贵，生产成本比较高，国外主要采用该法生产。②对氯三氟甲苯法。对氯三氟甲苯与二甲基甲酰胺和NaNH2在一定温度和压力下反应得到N,N-二甲基对三氟甲基苯胺，然后在光照下氯化，脱甲基并环上氯化得到目的产品。该法步骤较长，''三废''量较大。③3,4-二氯三氟甲苯法。以3,4-二氯三氟甲基苯胺为原料，与二甲基甲酰胺及氢氧化钠在压力釜中反应，在光照条件下氯化脱甲基并环上氯化得到产品。目前国内多家科研机构研究与开发此路线。此路线更趋于合理，产品质量高，''三废''量有一定减少。

1.2 2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼

目前研究主要方向是以对氯三氟甲基苯为原料，在三氯化铁存在下深度氯化得到3,4,5-三氯三氟甲苯，然后与水合肼反应得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼。

1.3 2,3-二氰基丙酸乙酯

2,3-二氰基丙酸乙酯合成方法，主要有分步法和一步法两种。分步法生产过程较为繁琐，生产过程中产生对人体有害的剧毒品且''三废''量比较大，因此目前主要采用一步法生产。一步法合成工艺为：将氰化钠和溶剂无水乙醇混合，充分溶解后，加入多聚甲醛，溶解后接着加入氰乙酸乙酯，氰化钠、多聚甲醛、氰乙酸乙酯投料比例为1:1:0.91(m:m)。然后使用盐酸酸化后，再经过萃取水洗得到粗品，最后精馏去除溶剂得到产品。目前国内泰州天源化工有限公司等数家企业采用该法生产2,3-二氰基丙酸乙酯。

2 溴虫腈(chlorfenapyr)

由美国氰胺公司开发，获中国专利授权(CN88106516.1)，该专利将在2008年7月28日到期。德国巴斯夫公司在中国获得虫螨腈原药和10%虫螨腈悬浮剂临时登记。目前国内江苏龙灯化学有限公司和广东德利生物科技公司有相关登记。

溴虫腈是一种新型吡咯类广谱杀虫杀螨剂，在植物表面渗透性强，有一定内吸活性，兼有胃毒和触杀作用，可以防治多种鳞翅目、双翅目、鞘翅目、半翅目害虫和螨类，并可有效防治对氨基甲酸酯类、有机磷类和拟除虫菊酯类杀虫剂产生抗性的昆虫。

溴虫腈的合成方法主要有：①2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈在光照下与溴反应，再与乙醇钠反应得到；②芳基吡咯腈在叔丁醇钾作用下，在四氢呋喃中与氯甲基乙基醚反应；③芳基吡咯腈在DMF、三氯氧磷、三乙胺存在下与二乙氧基甲烷反应得到。其中主要中间体为芳基吡咯腈，国内外研究主要集中以2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈为原料的路线上。2.1 2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈

有关芳基吡咯-3-腈专利报道比较多，国外公司一般采用2-对氯苯基甘氨酸为原料，三氟乙酸酐为三氟乙酰化剂，并关环成4-对氨基苯基-2-三氟甲基吡唑啉-5-酮，再与2-氯丙烯腈反应生成2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。国外在我国申请不少专利，如有三氯化磷和三乙胺存在下用三氟乙酸进行三氟乙酰化，或用三氟乙酰氯代替三氟乙酸反应的，也有选择合适的极性溶剂和碱等。

国外也有研究人员采用对氯苯基三氟乙酰胺基腈为原料，在酸存在下与酰卤反应生成恶唑胺的酰化衍生物，继而在碱性条件下与2-氯丙烯腈反应得到2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。

国内许多科研机构也进行了大量研究，如郑州大学和大连理工大学，以对氯苄胺为基础原料，在三氯化磷存在下与三氯乙酸反应，三氟乙酰化得到N-对氯苄基三氟乙酰胺；然后在三氯氧磷存在下通过氯化得到对氯苄基氯三氟乙酰亚胺；在碱的存在下对氯苄基氯三氟乙酰亚胺与氯代丙烯腈发生1,3偶极环加成反应，区域定向性地得到2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈。该路线尽管步骤比较多，但是原料价廉易得，国此具有较高的应用开发价值。

国内还有一些文献报道以对氯苯基氨基丙烯腈经过溴化后与三氟甲基丙酮环合得到2-对氯苯基-5-三氟甲基吡咯-3-腈，尽管该法简单，但是原料来源比较困难。

3 四氟苯菊酯(transfluthrin)

该品种由拜耳公司开发，获中国专利授权(CN88100834)，该专利将在2008年2月11日到期。拜耳公司在我国获得拜奥灵原药的临时登记，国内相关登记企业有江苏常州康泰化工有限公司和扬农化工股份有限公司。四氟苯菊酯是一种高效、低毒的卫生用拟除虫菊酯杀虫剂，具有吸入、触杀和驱避活性，对蚊虫具有快速击倒作用，用作多种蚊香、驱蚊片的原料，也可以有效防治苍蝇、蟑螂和白粉虱，其药效远高于烯丙菊酯。由于常温下的饱和蒸气压比较高，四氟苯菊酯还可用于制备野外和旅游用的杀虫产品，从而将卫生杀虫剂的应用从室内拓展到室外。

四氟苯菊酯合成主要是以2,3,5,6-四氟苄醇为原料，在甲苯作为溶剂的情况下与吡啶和二氯菊酰氯进行反应制得。其中四氟苄醇为关键的中间体，二氯菊酰氯则为多种拟除虫菊酯通用型中间体，国内山东大成农药化工股份有限公司等多家企业已经生产，因此主要介绍关键中间体四氟苄醇的合成。

四氟苄醇合成难度比较大，国外文献报道主要有两条路线生产：①采用四氟苯甲酸或者四氟苯甲醛为原料合成四氟苄醇，如欧洲专利介绍，以1,2,4,5-四氟苯与正丁基锂反应，然后与二氧化碳作用制备2,3,5,6-四氟苯甲酸，再利用LiAlH4还原制备2,3,5,6-四氟苄醇。该法过程相对比较简单，但是反应条件苛刻，原料来源比较困难；②日本和国内一些专利文献报道则采用2,3,5,6-四氯对苯二腈为原料合成四氟苄醇。具体过程以二甲基甲酰胺以为溶剂，四氯对苯二腈与无水氟化钾进行亲核取代反应，生成2,3,5,6-四氟苯腈；然后在80%浓硫酸存在下，四氟苯腈进行水解反应得到四氟对苯二甲酸；四氟对苯二甲醇在三丁胺和氢氧化钠存在下发生脱羧反应得到四氟苯甲酸；四氟苯甲酸在甲苯作为溶剂的情况下，与氯化亚砜发生酰氯化反应得到四氟苯甲酰氯，在四氢呋喃作为溶剂的情况下，四氟苯甲酰氯与硼氢化钠催化还原得到四氟苄醇。

目前国内江苏扬农化工股份有限公司和江苏激素研究所等能够生产四氟苄醇。

4 唑螨酯(fenpyfoximate)

该品种由日本农药株式会社开发，获中国专利授权(CN86108691)，此专利于2006年12月26日到期。日本农药株式会社还在中国获得唑螨酯原药、13%炔螨＆#8226唑螨水乳剂等多种产品登记。国内山东栖霞通达化工有限公司和江苏龙灯化学有限公司也有制剂登记。

唑螨酯是一种苯氧吡唑类杀螨剂，高剂量时可以直接杀死螨类，低剂量可以抑制类蜕皮或者产卵，具有击倒和抑制蜕皮作用，无内吸作用，可以防治多种螨类，尤其是多种果树上的叶螨和红蜘蛛，对幼螨和若螨具有优良活性，对天敌比较安全，对蜜蜂无不良影响，对家蚕有拒食作用。

唑螨酯合成主要以1,3-二甲基吡唑酮-5为原料，经过1,3-二甲基-5-氯吡唑甲醛-5、1,3-二甲基-5-苯氧基吡唑甲醛-5得到1,3-二甲基-5-苯氧基吡唑肟-5，然后与中间体对氯甲基苯甲酸叔丁酯进行反应得到唑螨酯。其中重要的中间体为1,3-二甲基吡唑酮-5和对氯甲基苯甲酸叔丁酯。

4.1 1.3-二甲基吡唑酮-5

国内外文献报道吡唑酮合成主要采用无水甲基肼，并以无水乙醇或甲醇作为溶剂进行吡唑酮的环化反应。由于无水甲基肼价格昂贵，且运输和使用也极不安全，国内研究人员选用了甲基肼水溶液为起始原料合成1,3-二甲基吡唑酮-5，具体过程为：40%甲基肼水溶液与乙酰乙酸乙酯在75℃下进行环化反应得到粗1,3 -二甲吡唑酮-5，产物经过乙醚重结晶纯化。

国外专利文献也介绍了1,3-二甲基吡唑酮-5的其他合成方法：①以水为反应介质，用氢氧化钠的水溶液中和硫酸甲基肼，不分离出中和产生的硫酸钠副产物，直接和乙酰乙酸乙酯反应，得到产物；但是收率比较低；②以乙醇为反应介质，用氢氧化钠的乙醇溶液中和硫酸甲基肼，不分离副产物，直接与乙酰乙酸乙酯反应，得到1,3-二甲基吡唑酮-5，收率比较高。

4.2 对氯甲基苯甲酸叔丁酯

该中间体合成相对比较简单，工业化生产一般以叔丁醇为原料，与吡啶和对氯甲基苯甲酰氯在室温下进行反应，反应后加入一定量的水，然后用甲苯萃取有机相，分离出有机层后进行蒸馏脱去甲苯，得到对氯甲基苯甲酸叔丁酯，进一步纯化得到精制产品。

5 嘧菌酯(azoxystrobin)

该品种是由先正达开发，获中国专利授权(CN1047286)，该专利将于2010年2月8日到期。在美国、欧洲、日本等数十个国家有登记和销售，嘧菌酯2005年全球销售额达到6.35亿美元。

嘧菌酯是模仿天然产物Strobilurin A化学结构而产生的新型高效广谱甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，嘧菌酯对几乎所有各真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、黑星病、霜霉病、稻瘟病等数十种病害均具有很好的活性。具有保护、治疗、铲除、渗透和内吸活性，适宜于禾谷类、水稻、多种果树和蔬菜杀菌抗菌，对地下水和环境安全。

嘧菌酯合成路线主要分为两种：①先合成中间体(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯，然后分别与4,6-二氯嘧啶、水杨腈反应生成最终产物；②4,6-二氯嘧啶先与水杨腈反应后再与(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯反应得到嘧菌酯。两种方法中(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯是合成嘧菌酯的关键中间体。

文献报道(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯的合成路线比较多，但是常用、具有工业化前景的主要是邻羟基苯乙酸为原料经过3步反应得到丙烯酸甲酯的路线，具体工艺过程为：将邻羟基苯乙酸、乙酸酐先进行反应，然后在氮气保护下，与原甲酸三甲酯反应，分离出低沸点物质，将剩下混合物加入甲醇后，加热回流然后冷却结晶得到中间产物3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(Ⅰ)；将甲醇钠、四氢呋喃和甲醇混合后冷却，在氮气保护下分批加入上述反应得到的化合物Ⅰ中，然后进行成环反应得到(E)-3-甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙烯酸甲酯。有的文献报道合成(E)-3-甲氧基-2- (2-羟基苯基)丙烯酸甲酯可以选用乙酸甲酯、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂。

6 烟嘧磺隆(nicosulfuron)

该品种由日本石原产业株式会社开发，获得中国专利授权(CN87100436)，该专利于2007年1月27日到期。日本石原产业株式会社在中国获烟嘧磺隆原药和多种制剂的登记，国内相关登记企业有浙江金牛农药有限公司(80%烟嘧磺隆可湿性粉剂、40g/L烟嘧磺隆悬浮剂)和天津中农化农业生产资料有限公司(40g/L烟嘧磺隆悬浮剂)。

烟嘧磺隆是一高效玉米田选择性苗后除草剂，是目前磺酰脲类除草剂中销售额最大的品种，2005年全球销售额2.38亿美元。低剂量苗后使用能有效防除玉米田多种一年生禾本科杂草、阔叶杂草及莎草科杂草，其被叶和根迅速吸收，并通过木质部和韧皮部迅速传导，玉米对该药物有较好耐药性，该药剂对哺乳动物毒性低。

国外专利报道烟嘧磺隆主要从2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶在三乙胺存在下与光气反应生成相应的异氰酸酯，再与2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺在乙腈中反应制得。文献还报道其他多种合成路线，但是多数路线均涉及重要的中间体2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶和2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。

6.1 2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶

2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶是磺酰脲类除草剂的重要中间体，以其为原料除合成烟嘧磺隆外，还用于合成苄嘧磺隆、吡嘧磺隆、嘧啶磺隆、玉嘧磺隆等。该中间体合成主要采用硝(盐)酸胍与丙二酸二乙酯反应制得。目前国内开发比较成熟的工业技术是采用硝酸胍与丙二酸二乙酯合成。具体工艺过程：在催化剂乙醇钠存在下，硝酸胍与丙二酸二乙酯反应得到2-氨基-4,6-二羟基嘧啶；2-氨基-4,6-二羟基嘧啶在溶剂存在的情况下，与三氯氧磷反应得到2-氨基- 4,6-二氯嘧啶；二氯嘧啶与甲醇钠发生甲氧基化反应得到2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶。目前国内有企业采用该法生产，生产过程中产生一定数量的''三废''，有待进一步改进与完善。

6.2 2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺

2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺国内文献报道的合成路线主要采用2-氯烟酸为原料合成，也有专利报道以2-羟基-2-氰基吡啶为原料，但是该原料供应紧张，价格昂贵，不适合工业化生产。国外专利报道以2-氯烟酸为原料，用氯气对2-位的巯基进行氧化后，用Al(CH3)3及NH(CH3)2进行3-位的酰胺化得到目的产物。国内研究人员在此基础上进行改进，提高收率，目前已具备工业化生产水平。具体工艺过程：2-氯烟酸、氯化亚砜及二甲胺反应得到2-氯-N,N-二甲基烟酰胺(Ⅰ)；化合物Ⅰ与Na2S＆#82269H2O及S加热反应得到2-巯基-3-N,N-二甲基烟酰胺(Ⅱ)；化合物Ⅱ溶解于氨水中，然后在酸性条件下与过氧化氢及次氯酸钠发生反应得到2-氨磺酰基-N,N-二甲基烟酰胺。该工艺以2-氯烟酸为原料经过四步反应合成目的产物，收率可以达到86%以上，反应条件比较温和，反应中使用的有机溶剂均可回收套用。

7 吡螨胺(tebufenpyrad)

该品种由日本三菱化成株式会社开发，获中国专利授权(CN88102427)，该专利将于2008年4月23日到期。必螨立克10%可湿性粉剂曾在中国获得临时登记(LS93021)。

吡螨胺是一种吡唑酰胺类新型杀虫杀螨剂，具有独特的化学性质和新颖的作用方式，对各种螨类的各生育期均有速效和高效，持效期长、毒性低、无内吸性，具有优异的越层渗透活性，对目标物具有极佳的选择性，能控制经药剂处理的植株中未接触药剂部位上的害螨，这是其他杀螨剂所没有的功能。与常用的杀螨剂无交互抗性，对蚜虫、叶蝉、粉虱及鳞翅目、半翅目害虫也有一定防治效果。

吡螨胺主要从吡唑甲酰氯与对叔丁基苄胺反应得到，其中对叔丁基苄胺是关键中间体。

有关对叔丁基苄胺的合成文献报道比较多，主要有：①日本三菱化成公司主要采用对叔丁基苯甲醛与氨在催化剂作用下发生还原反应得到，该法可以制得高纯度对叔丁基苄胺，但是反应需要在高压下进行，对设备要求比较高，投资也比较大；②国内研究人员开发Delepine反应，以对叔丁基苄氯与乌洛托品反应，形成的季铵盐在甲醇-盐酸中水解生成对叔丁基苄胺，该法反应条件相对温和，适合工业化生产。

国内浙江大学及浙江工业大学研究人员对Delepine反应进行反复实验，具体工艺过程如下，对叔丁基苄氯与乌洛托品在仲丁醇作为溶剂下进行反应，然后加入盐酸和甲醇继续反应，反应混合物冷却过滤，滤液浓缩得到土黄色固体后，加入一定量的水溶解，再用氢氧化钠进行碱化，析出大量的黄色液体，然后用氯仿萃取黄色液体得到对叔丁基苄胺。优化反应条件为：反应温度40℃，对叔丁基苄氯与乌洛托品投料比为1:1.2(m:m)。

8 烯啶虫胺(nitenpyram)

该品种由日本武田公司开发，获得中国专利授权(CN88104801.1)，该专利将于2008年8月1日到期。国内相关登记企业有江苏南通江山农药化工股份有限公司和江苏连云港立本农药化工有限公司，未查到外国公司在中国登记。

烯啶虫胺属于烟酰亚胺类杀虫剂，具有独特的化学和生物性质，对害虫的突触受体具有神经阻断作用，对各种蚜虫、粉虱、水稻叶蝉显示卓越的活性，并同时具有高效、低毒、内吸、无交互抗性、对作物无药害等优点，广泛用于水稻、果树、蔬菜和茶防治多种害虫。

烯啶虫胺合成是以2-氯-5-甲基吡啶为原料经过N-乙基-2-氯-5-吡啶甲基胺，然后与1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯和乙醇混合液进行反应，再与甲胺水溶液反应得到。其中关键中间体为2-氯-5-氯甲基吡啶。

2-氯-5-氯甲基吡啶是重要的农药中间体，不仅用于合成烯啶虫胺，还是其他重要烟碱类农药吡虫啉、啶虫脒、噻虫啉等的中间体。2-氯-5-氯甲基吡啶的研究与生产随着吡虫啉、烯啶虫胺的研究而兴起。国内外工业化生产的主要方法有：①以3-甲基吡啶为原料经过N-氧化物反应得到3-氯甲基吡啶，然后定向氯化得到；②环合法，以苄胺和丙醛反应，经过环氯化得到3-氯甲基吡啶，再经过氯化得到；③国内研究人员在美国瑞利公司开发的环戊二烯直接环合基础上，开发了以环戊二烯为原料通过关环反应直接制备2-氯-5-氯甲基吡啶，该路线原料易得，生产成本比较低，目前国内大连凯飞化工股份有限公司、江苏化工农药集团公司、江苏克胜股份有限公司多采用该法生产；④江苏农药研究所开发了以吗啉为原料的生产路线，以吗啉为原料经过N-丙烯基吗啉、1-氯-2-(4-吗啉)-3-甲基环丁基腈、2-氯-4-甲酰基戊腈、2-氯-5-甲基吡啶等中间体合成2-氯-5-氯甲基吡啶，该法具有原料成本低、反应条件温和等优点，具有工业化前景。

9 双草醚(bispyribac-sodium)

该品种由日本组合化合物公司开发，获中国专利授权(CN88108904.4)，该专利将于2008年12月22日到期。日本组合化学公司还在中国获得双草醚原药(PD20040015)和10%双草醚悬浮剂(PD20040014)登记。国内相关登记企业有江苏激素研究所有限公司和上海菱农化工有限公司等。

双草醚是一种嘧啶型水杨酸类广谱除草剂，通过阻碍支链氨基酸的生物合成而起作用，主要在水稻直接田中使用，能有效防除一年生及多年生禾本科和阔叶杂草，特别能防除1~7叶期的稗草，且用量极低，具有广阔的应用前景。该农药在日本、欧美等国家已申请登记。

双草醚的合成主要有两条路线，一是非酯基保护法，由2,6-二羟基苯甲酸和2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶在碱性条件下反应生成双草醚；二是酯基保护法，由2,6-二羟基苯甲酸先酯化，然后酯化物与2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶在碱性条件下反应生成双草醚的酯，再经过催化加氢、中和得到双草醚。其中关键的中间体为2-取代-4,6-二甲氧基嘧啶，通常选用4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶。

文献报道4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶的合成路线主要有：①碘甲烷法，碘甲烷与4,6-二羟基-2-甲硫基嘧啶反应制备，该法收率不高，同时磺甲烷价格昂贵；②硫酸二甲酯法，硫酸二甲酯与4,6-二羟基-2-巯基嘧啶反应，该法收率比较低，且''三废''排放量较大；③3-氨基-1,3-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶与过氧化氢氧化制备，该法原料来源困难；④浙江工业大学研究人员开发以丙二酸二乙酯和硫脲为原料的合成路线，在甲醇钠存在下缩合成4,6-二羟基-2-嘧啶硫酸钠，再经过甲基化、氯化、甲氧基化等一系列反应得到4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶，尽管步骤较多，但是反应条件温和，原料价廉易得，具有工业化应用前景。

上面介绍了部分农药及其中间体的合成，这些农药具有一些共同特点，就是国外公司开发，且在中国取得专利授权，同时这些品种都在中国已经或曾经登记过，同时专利已经到期或即将到期。专利一旦到期可以进行仿制，同时由于在国内取得登记或者临时登记，具有一定推广应用基础，产品开发生产后比较容易被市场所接受，可以大大缩短进入市场的时间。而这些农药开发的关键在于重要中间体的开发与研究，因此国内相关科研机构和农药生产企业，应积极跟踪国外专利农药法律保护状态，加强中间体开发研究，期待改进和完善中间体合成工艺，降低中间体生产成本，为生产这些高效低毒具有良好市场前景的农药打下坚实基础。

哎哟题还真是多！建议你去看看有机复习指导，好多这样的题都有答案的！

由E和K可知J为，I为，H为，G为，则F为，

（1）C为，与2-氯丙烷发生取代反应可生成，故答案为：取代；

（2）由以上分析可知A的结构简式为，故答案为：；

（3）G为，在碱性条件下发生水解反应可生成，反应的方程式为，

故答案为：；

（4）①能与FeCl3溶液发生显色反应，说明分子中含有酚羟基，②能发生银镜反应，说明含有醛基，可为甲酸酯，③核磁共振氢谱有四个峰，分子中含有4种性质不同的H原子，则结构简式应为，

故答案为：；

（5）由制备高分子化合物，可先发生取代反应生成1-氯甲苯，然后水解生成苯甲醇，苯甲醇氧化生成苯甲醛，苯甲醛与HCN发生加成反应生成，水解可生成邻-羟基苯乙酸，然后发生缩聚反应可生成目标物，反应的流程为，

故答案为：．

醇、（水）、酚、羧酸的酸性强弱比较

如果不考虑其它取代基的影响，则四者酸性依次增强。

先说醇，醇的酸性比水弱，可理解为烷基是推电子基团，使羟基sigma电子云朝向H的方向稍偏离，降低羟基的极性，使其比水更难电离出H离子。

再说酚，羟基上氧采取sp3杂化，其中一个轨道与苯环上的C形成sigma键，另一轨道与H形成sigma键，还有两对孤对电子。C-O sigma键可以比较自由的旋转，从而使其中的一对孤对电子电子云的取向可以和大pi电子云方向近似（位于一个面内)，电子云可一发生一定程度的重叠，但由于电子云取向并非平行，故重叠程度较低（比π-π共轭重叠程度低）。这就是所谓的n-π共轭（n是所谓的非键轨道，即孤对电子占据的轨道）。共轭的结果是使孤对电子运动范围增大（在整个共轭体系内运动），氧原子这对孤对p电子原本近乎是归O专有，现在被“共产”了，所以电子云密度下降（O的局部负电荷减小），O原子电子云密度下降后就更有能力吸引O-H sigma成键电子云，使羟基的极性增强，H（相对没有苯环时，即苯环被H取代，即水）更易于电离。这里苯环可以视为一种吸电子基团（由于n-pi共轭效应使O的电子云密度降低）。

对于羧酸，引起酸性较强的原因有三个：一是羰基氧对羟基sigma电子有较强的（吸电）诱导作用，使其更靠近羟基氧，从而增大羟基极性，易于电离。二是羰基pi电子与羟基氧原子的孤对电子形成n-pi共轭，羟基氧原子电子云密度降低，吸引羟基sigma电子能力增强，羟基极性增强。另一方面电离形成的羧酸根阴离子具有特殊的稳定性，也有利于电离的发生。羰基碳原子采取sp2杂化，羰基pi电子与另一氧上的孤对p电子形成p-pi共轭（重叠程度较原本的n-pi共轭大），体系能量下降，并有效降低氧原子上的过剩电荷，也使体系稳定。

未完待续

邻羟基苯甲酸>苯甲酸>对羟基苯甲酸

邻羟基苯甲酸中，邻位羟基O对羧酸羟基sigma电子的诱导作用很微弱（相隔4个化学键），可以忽略。对羟基苯甲酸的诱导效应更微弱，故诱导效应可不考虑。

邻羟基苯甲酸中存在的分子内氢键是引起酸性增强的主要原因。形成氢键后，邻位羟基H周围的电子云密度上升（原本是近乎裸露的质子），即羰基O上的孤对电子云向邻位羟基H移动，氧上的电子云密度下降使其吸电子能力增强，从而羧酸羟基sigma电子向羧酸羟基O的方向移动，羧酸羟基极性增其，酸性上升。

对羟基苯甲酸的对位发生的n-pi共轭（不是p-pi共轭，参见前面对苯酚的描述），使苯环电子云密度增大，电子云密度增加后就会沿化学键朝向羧酸羟基H的方向移动，羧酸羟基极性减弱，酸性降低。在这个例子中对位羟基O主要发生n-pi共轭而对被考察基团有供电作用，而诱导吸电效应非常微弱。因此是个推电子基团。在其它例子中羟基可能是吸电子基团（不存在n-pi或p-pi共轭时，并且和被考察基团相距三个键以内）。氨基也有类似的情况。

上两段文字都是和苯甲酸比较。

甲酸>苯甲酸>苯乙酸>乙酸的比较较为复杂。四者间差异本就不大，难以用定性的语言准确说明（书上的解释往往也会闪烁其词，让人不得要领）。

明天再做进一步讨论。

甲酸>苯甲酸还是可以定性说明（二者pKa差距相对较大）的。苯甲酸中羧基C采取sp2杂化分别与苯基C，羟基O，羰基O成sigma键，C还有一个p轨道（垂直于sp2杂化平面，杂化平面与苯环共面），与羰基O原子的p轨道重叠形成pi键，这个pi键电子云与苯环上的大pi电子云平行，二者重叠形成更大的pi-pi共轭。共轭作用的效果是使原本偏向于羰基氧原子的pi电子云移向C-C单键（电子云密度平均化），羰基C周围的电子云密度上升，从而对羟基sigma电子有推斥作用，减小羟基极性，酸性减弱（与甲酸相比）。

再比较苯乙酸>乙酸，这用定性理论也可基本正确分析。

首先搞搞清楚甲基相比H通常斥电子的原因，不妨考虑H-C-R和CH3-C-R的区别。H-C中sigma电子稍偏向C，C-C中sigma电子假定不受其他基团的影响sigma电子处于中间，但CH3-C中，甲基碳原子上有三对sigma电子，每一对电子都稍偏向于C，这样甲基C周围的电子云密度升高，使C-C sigma电子向另一个C原子方向移动，通常比H-C-R中H-C sigma电子还靠近右方的C原子，从而相比H原子甲基显示出推电子作用。

现在比较甲基和苄基（苯代甲基）的电子效应的不同。苄基中一个甲基H被苯基取代，暂不考虑超共轭效应，仅考虑不同电负性引起的诱导效应。H被苯基C取代，C-C键电子云相比H-C电子云稍偏向左侧（不必考虑苯环上其它碳氢sigma电子的影响，对后面要讨论的羟基超过3个化学键），故供电子能力较甲基略弱。再考虑苄基C-H sigma电子和苯环大pi电子的sigma-pi超共轭效应（这种共轭的重叠程度相比其它类型很弱，故称超共轭效应），苯基1号C和亚甲基C之间的sigma键可以较自由旋转，转到大pi电子云与C-H sigma电子云平行的时候，二者可以发生重叠（共轭），共轭的结果使C-H sigma有微弱的流向苯环上的趋势，从而亚甲基C电子云密度降低，有吸引电子的倾向，故苄基的斥电子效应较甲基弱。从而苯乙酸的酸性强于乙酸。

至于苯甲酸>苯乙酸就难以定性比较了。

苄基亚甲基上连着个H，而苯基1号C连着两个C，从诱导效应角度上说，苄基比苯基推电子能力强。但苯基和羧基作用后发生pi-pi共轭，使羰基C电子云密度上升，对于羟基而言苯基的存在起着推电子作用。而苄基中存在的超共轭效应又使苄基的推电子能力下降。这几个因素的存在使二者对羟基的sigma电子的影响变得扑朔迷离。故而难以定性比较。事实上，二者的pKa极为相近，只能用严格的定量量子化学计算才有可能说明之间的差异。

综上所述：

1 （极性溶剂，例如水中）酸性强弱的本质：结构中含有X-H（最常见的是羟基）的物质，其中X-H键的极性越强（sigma电子对越靠近X，也即H原子越接近于“裸露”的质子，<还可以说X-H键越接近于离子键>），在极性溶剂中越容易电离为游离的H+离子，则该物质的酸性越强。

2 结构中其它部分的电子效应可以显著影响X-H的极性。电子效应包括：1 因电负性不同导致的诱导效应，2 共轭效应，3 超共轭效应，4 氢键效应，5 其它分子内或分子间力的电子效应（最后一点通常相对很微弱，但在复杂分子中却很重要，难以定性讨论，定量计算也极其困难）。其它部分各种可能存在的电子效应的总体效果表现为对X-H中的sigma电子起着吸引或排斥作用。

3 其它部分对X-H中的sigma电子起着吸引作用时，sigma电子将向X方向移动，极性增强。酸性增强。反之，斥电子的情形酸性减弱。【需要注意】：吸引或排斥是相对而言（未必指真实的吸引或排斥作用，真实的作用必须考虑整个分子的其它部分进行定量计算才可知道），两个基团相比，甲的斥电子能力相对较强，就是吸电子能力相对较弱。

4 各种基团对被考虑的X-H的电子效应需要综合考虑上述电子效应的方方面面，其中明显小的作用可以忽略（例如诱导效应相隔三个化学键以上）。脱离具体情况，说某种基团是斥电子还是吸电子是荒谬的（例如，常常被视为斥电基团的甲基，不同具体情况下也可表现为吸电，很多人对此争论不休，其实毫无争论的必要，真实的作用只能通过定量计算才能知道，定性分析只能相对而言）。这一点特别重要，正因如此，简单记忆一些条条框框实质上没有任何用途（常会误导人，也正因如此，我本人从不记这些），要想解决问题必须透彻理解以上内容。不过上述内容的确有点错综复杂，没有较深厚的化学键理论功底，是很难从根本上理解的。

本文的目的，不仅在于解答楼主的疑惑（否则没有必要说这么多，楼主理解有困难的地方可暂时跳过，待其它知识够用时可再看此文），而是试图通过这个问题，澄清网络上种种错误或肤浅的观点，帮助更多的人深入理解问题。

吸电子基和斥电子基的强弱顺序有什么好办法记？

如上文所说简单记忆这个用处不大（除了应付低水平的试题），必须在具体问题中综合考虑各种电子效应去体会。

OH-C6H4-COOCH3 羟基苯甲酸甲酯(按取代基的位置有3种异构体: 邻羟基苯甲酸甲酯、间羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯)

CH3-C6H4-COOOH 甲基过氧苯甲酸(按取代基位置也分3种: 邻甲基过氧苯甲酸、间甲基过氧苯甲酸、对甲基过氧苯甲酸)

CHO-C6H4-CHO 二醛基苯(按取代基位置分3种：1,2-二醛基苯、1,3-二醛基苯、1,4-二醛基苯)

一共10种异构体.

应该是扁桃酸(mandelic acid) 别名:α一羟基苯乙酸,俗名扁桃酸、苦杏仁酸、苯羟乙酸,苯基乙醇酸。具有较强的抑菌作用,可用于治疗泌尿系统疾病,同时也是合成血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟基苄唑、匹莫林等药物的重要中间体。扁桃酸及其衍生物是一类重要的精细化工中间体,在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用,还可合成红古豆醇酯、乙酰基扁桃酰氯和苦杏仁酸乙醇胺等。目前市场需求旺盛,价格高。

氰基扁桃酸为扁桃酸的衍生物。分子式为C9H7NO3。就是在扁桃酸的结构式上加上氰基，不过从名称上看不出氰基的具体位置。故分别以氰基在对位和邻位为例给出结构式

2、（楼主应该把制备过程介绍详细一点，现在只能根据推测可能是）通过萃取除去尚未反应的苯酚。

重排反应（rearrangement reaction）是分子的碳骨架发生重排生成结构异构体的化学反应，是有机反应中的一大类。重排反应通常涉及取代基由一个原子转移到同一个分子中的另一个原子上的过程。

以下例子中取代基R由碳原子1移动至碳原子2：

分子间重排反应也有可能发生。

按反应机理，重排反应可分为：基团迁移重排反应和周环反应。

基团迁移重排反应 反应物分子中的一个基团在分子范围内从某位置迁移到另一位置的反应。常见的迁移基团是烃基。迁移基团的原来位置称为迁移起点，迁移后的位置称为迁移终点，这类反应又可按价键断裂方式分为异裂和均裂 ，前者重要得多，其中尤以缺电子重排最为重要。

缺电子重排反应是反应物分子先在迁移终点形成一个缺电子活性中心，从而促使迁移基团带着键裂的电子对发生迁移，并通过进一步变化生成稳定产物。以频哪酮重排反应为例，反应物分子中的一个羟基与酸作用形成锌盐后失水变为缺电子活性中心正碳离子，促使邻位带羟基碳原子上的一个甲基带着电子对发生1，2-迁移，同时羟 基氧原子 上未共用电子对转移至碳氧之间构成双键，最后失去质子而得产物（见上反应式）。在迁移终点形成一个富电子活性中心后 ，促使迁移基团不带键裂电子对而转移，叫富电子重排反应，例如法沃斯基重排：a - 卤代酮 在强碱作用 下重排，生成碳架不同的羟酸酯，反应通过富电子活性中心负碳离子进行