乙醇可以用作透析液么

因为乙醇消毒液属于危险品，因此需要办理危险化学品许可证，只有办理该证后才能开展经营活动

危险化学品许可证办理材料：

1、危险化学品经营许可证申请表

2、公司营业执照副本原件

3、公司公章

4、公司地址证明，如：房产证复印件、租赁合同原件等

5、法人身份证原件及培训证原件、联系电话、邮箱

6、相关工作人员身份证原件及培训证原件、联系电话、邮箱

7、经营场所办公室平面图

8、经营场所办公室真实照片5-6张（包含招牌）

9、储存场所真实照片5-6张

10、应急预案、风险评估报告、应急资源清单等

11、安全管理制度

酒精洗手液在美国是属于FDA管辖的产品。美国FDA是美国食品药品管理局，也会监管从美国境内各个港口进入美国的食品、食品接触材料、药品、药品成分、化妆品、医疗器械、激光产品、烟草制品，而酒精洗手液产品在美国一般被认定为药品。若因产品本身的原因使得货物被FDA扣留甚至拒绝入境，那么根据拒绝入境后的程序，货主需要主动联系FDA告知决定销毁货物或者是将货物重新出口。有关于货物被拒绝入境以后企业需要注意的其他部分，如下可以给您建议：

FDA通过风险评估系统评估对每一票货物进行综合评分，分数越高，被FDA检查货物的概率越高。如果FDA决定抽查企业的货物，那么FDA将会暂时扣留货物，这种类型的扣货只需要等待FDA的进一步抽检动作；如果货物进入第二阶段FDA监管时，FDA发现其注册信息不合规，那么FDA也将会扣留货物，企业则应该根据FDA的要求尽快提供正确信息，此外，FDA对已经抽检或者已经发现注册违规的企业，有向上级部门提请进一步开柜检查、抽样检查以及加入进口警报（及我们通常说的黑名单）的权限。

因此，贵公司需要注意，接下来的货物FDA抽查的概率会增加，如果FDA发现一次或者多次有同样的问题，他们有权将企业加入进口警报中。如企业被FDA列入进口警报，后续受该进口警报管辖的产品都将会被FDA不经检验自动扣留。因为产品本身的原因导致的扣货，FDA很少有机会会放行，但是如果贵公司有关于这些扣留的文件，Registrar Corp 从业二十多年的扣货帮助专家团队可以进一步确认是否可以为贵司提供建议。

基因毒性杂质（或遗传毒性杂质，Genotoxic

Impurity

，GTI）是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。潜在基因毒性的杂质（Potential

Genotoxic

Impurity

，PGI）从结构上看类似基因毒性杂质，有警示性，但未经实验证明的黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均为常见的基因毒性杂质，许多化疗药物也具有一定的基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。

2为何着重研究基因毒性杂质

基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。例如某知名国际制药巨头在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept，

mesylate)，2007

年7月，EMA暂停了它在欧洲的所有市场活动，因为在其产品中发现甲基磺酸乙酯超标，甲基磺酸乙酯是一种经典的基因毒性杂质，该企业为此付出了巨大的代价，先内部调查残留超标的原因，因在仪器设备清洗时乙醇未被完全清除而残留下来，与甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。在被要求解决污染问题后还被要求做毒性研究，以更好的评估对患者的风险。同时有多达25000

名患者暴露于这个已知的遗传毒性。直到解决了这所有问题后

EMA才恢复了它在欧洲的市场授权。

近年来各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中就着重关注基因毒性杂质的控制和检测。

法律分析：国标规定，高度白酒，酒度在41度以上，多在55度以下，一般不超过65度。低度白酒，采用了降度工艺，酒度一般在38度，也有的20多度。

法律依据：《中华人民共和国食品安全法》 第二十八条 制定食品安全国家标准，应当依据食品安全风险评估结果并充分考虑食用农产品安全风险评估结果，参照相关的国际标准和国际食品安全风险评估结果，并将食品安全国家标准草案向社会公布，广泛听取食品生产经营者、消费者、有关部门等方面的意见。

食品安全国家标准应当经国务院卫生行政部门组织的食品安全国家标准审评委员会审查通过。食品安全国家标准审评委员会由医学、农业、食品、营养、生物、环境等方面的专家以及国务院有关部门、食品行业协会、消费者协会的代表组成，对食品安全国家标准草案的科学性和实用性等进行审查。

近日，应急管理部印发通知并召开视频动员会议，部署启动危化品重大危险源企业2021年第二次安全专项检查督导工作。

本次安全专项检查督导是防范化解危化品重大安全风险的重要措施，计划用9~10月两个月时间，通过企业自查、市级交叉检查、省级抽查、部级督导核查四个层面推进，实现对全国7000余家危化品企业、2.3万余个重大危险源全覆盖，深入排查治理重大隐患和突出问题，防范遏制重特大事故，为全国危化品安全生产形势稳定提供有力保障。

安全专项检查督导将充分发挥全国应急管理部门和消防救援机构的“消地”协作合力，按照“线下检查、线上建档、综合评价”的总体要求展开。提升检查督导规范化水平，编制工作指南，规范组织形式、检查程序、重点内容；突出重大危险源安全管理的关键要求，区分油气储存企业和其他重大危险源企业两类对象，分别制定检查细则，采取评分方式精细化评估重大危险源风险等级，实施重点督办整治。提升问题隐患管理智能化水平，要求企业自查和政府检查数据全部录入全国危化品安全风险监测预警系统，为重大危险源建立信息化台账，实行线上录入、线上督办、自动统计、定期通报。提升检查质效，设计综合评价体系，对各地区检查督导工作质量进行量化评价，持续督促各地区、各有关企业压实责任，完善构建防控重大危险源安全风险的常态化机制。

其间，应急管理部将组织若干督导组，抽调各省级应急管理部门和消防救援机构力量，开展省际循环督导核查，推动各项任务落实落细；强化新闻宣传，曝光突出问题，宣传正面典型，营造良好氛围。

隐患清单 | 危化品重大危险源存在的共性问题汇总

全国危险化学品重大危险源督导工作正在如火如荼的开展，危化品行业一直以来都是安全生产关注的重中之重，随着风险评估、隐患排查、专项治理等工作的逐步推进和深入，各类共性的安全问题也暴露出来了，现汇总如下，供大家参考借鉴并自查整改。

一、安全基础管理方面

1、部分企业安委会职能发挥不够，安全生产责任制落实不到位。主要体现在：

（1）安全生产委员会决策职能发挥不够，安全生产责任制未做到全覆盖，部分企业安全生产责任制规定的职责部门与企业实际部门设置不完全相符。

（2）《安全生产责任制考核管理制度》未明确对企业负责人安全生产责任制进行定期考核，予以奖惩。

（3）《领导干部现场带班管理制度》未明确带班人员考核部门及考核频次等内容；部分企业主要负责人和各级管理人员未严格履行带班制度，无相关人员签字。

（4）未建立异常工况下应急处理的授权决策机制；部分管理人员职责不符合省政府311号令规定。

2、部分企业制度制定缺失较多，现有管理制度不足以满足现场管理的要求。主要体现在：

（1）法律法规识别工作不到位，导致企业现行制度制定有缺陷，制度有缺陷导致制度执行不到位。

（2）未建立安全生产承诺公告制度、应急器材管理与维护保养制度、车间装卸作业时接口连接可靠性确认制度等。

（3）抽查《劳动护品管理细则》，劳动防护用品未制订配备标准，无采购、保管等相应的内容。

（4）抽查《应急预案管理细则》部分内容缺失（如预案的修订，评估内容等）。

3、部分企业变更管理工作开展水平较低，未执行变更管理制度和相关要求，变更风险不可控。主要体现在：

（1）变更管理制度不健全，职工不知道变更管理，不理解变更管理。

（2）变更管理档案不完善，工艺变更中未制定、落实安全风险管控措施，工艺变更中缺少验收程序。

（3）未将生产组织方式和人员等方面发生的所有变化，纳入变更管理制度，无变更的技术基础、可能带来的安全风险等内容。

（4）未建立变更管理制度，未提供变更后相关人员的培训资料。

4、部分企业承包商管理工作开展不到位，管理缺失。主要体现在：

（1）企业的事故管理制度中没有将承包商在本单位内发生的事故/事件纳入企业的事故管理的内容。

（2）未对承包商用工合同、工伤保险、健康证明等进行审查。

（3）未对承包商的安全作业过程进行安全检查。

（4）未保存承包商人员进入作业现场前的现场安全交底记录，未保存承运商人员的入厂安全培训教育记录。

（5）未提供审查承包单位特种作业人员的资格证书和企业建立的承租承包单位人员档案、培训档案、作业票证的相关资料。

（6）未建立合格承包商档案，未将消防维保单位等承包商纳入承包商管理。

5、事故/事件管理不到位。主要体现在：

部分企业未将生产事故征兆、非计划停工、异常工况、泄漏等纳入事故/事件进行管理。

6、部分企业安全培训教育管理流于形式，培训内容和范围不全面。主要体现在：

（1）培训需求调查表内容不符合要求。

（2）部分企业安全生产年度培训计划中安全生产责任制教育培训工作未将全员纳入，未包含对所有岗位从业人员（含劳务派遣人员、实习学生等）进行安全生产责任制教育培训。

（3）安全培训内容记录过于简单，如对培训的特种设备操作规程内容，无关于操作规程的记录。

（4）安全培训记录未明确学时。

（5）针对特殊作业的安全培训，试卷考试内容针对性不强。

7、部分企业特种作业取证不全或学历不符合要求。主要体现在:

（1）未提供危险化学品特种作业人员的学历证明。

（2）部分企业涉及防爆电气类作业，但企业内未配备相关电气特种作业人员。

（3）部分企业化工自动化控制仪表工、低压电气作业人员配备也较少，不能满足岗位要求。

8、部分企业开停车、试生产管理不规范。主要体现在：

（1）开停车前，企业未进行安全风险辨识分析，未编制安全措施。

（2）未见开停车步骤确认表；未见相关冲洗、吹扫、气密试验记录。

（3）开车前企业未对重要步骤进行签字确认。

（4）无单台设备交付检维修前与检维修后投入使用前的安全条件确认资料。

9、部分企业安全生产投入不符合要求。主要体现在：

（1）《安全生产投入保障生产制度》未按照省政府311号令修订，制度中的列支范围不符合省政府311号令第十七条的规定，如：企业不涉及重大危险源但制度中有“重大危险源评价整改”支出的内容。

（2）2019年安全费用提取计划未按照公司《安全投入保障制度》的要求以2018年实际营业收入为计提依据采用超额累退方式逐月提取。

（3）未为员工缴纳工伤保险或安全生产责任险。

10、部分企业危险化学品管理混乱。主要体现在：

（1）化学品安全技术说明书和化学品安全标签所载明的部分内容不符合国家标准的要求。

（2）建立的危险化学品出入库核查、登记制度不完善。

（3）仓库储存的物品未按照国家有关标准、规范的要求进行存放。

（4）原料库存放的原料未标识原料名称、数量，且与墙的间距不符合要求。

（5）易燃易爆性商品存储库房未设置温湿度计。

（6）采购的危险化学品“一书一签”中的法规信息未及时更新，危化品入库未粘贴危化品安全标签，专用仓库未实行双人收发、双人保管制度。

（7）危险化学品仓库物品混乱放置，占用消防通道，阻挡消防栓。

二、工艺安全管理方面

1、部分企业工艺运行管理不规范，联锁投用与摘除存在管理漏洞。主要体现在：

（1）部分企业控制室内所有控制指标未标注仪表位号，易造成操作人员误操作。

（2）DCS控制界面未按照设计图纸进行设置，部分参数报警的低低、低、高、高高限值设置不全或设置的报警、联锁值不正确。

（3）DCS控制系统远传显示值与实际值不一致。

（4）DCS控制系统报警以及联锁切断违规拆除。

（5）未按照《关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见》（安监总管三〔2017〕1号）的要求，开展反应安全风险评估。

2、部分企业工艺报警分析和处置不及时。主要体现在：

（1）未对工艺报警进行记录，对报警原因不进行分析。

（2）报警台账中无采取的相应处置措施记录。

3、部分企业装卸车工艺操作规程内容不全，可操作性差。主要体现在：

（1）装卸车操作规程普遍缺少对司机、车钥匙、轮档、车辆静置时间等管理要求。

（2）对上部装车初流速缺少控制措施；对现场监护人员无明确要求。

（3）未按照不同物料危险特性提出针对性的控制与应急处置措施。

（4）危险化学品装卸/运输审核许可证中无接口连接可靠性确认检查项。

（5）未按照不同物料危险特性提出针对性的控制与应急处置措施。

4、部分企业工艺技术管理水平低下，操作规程工艺卡片管理混乱。主要体现在：

（1）制定的工艺安全信息文件不完善，操作规程的内容不全面，操作规程中缺少物料平衡表、能量平衡表，偏离正常工况的后果、临时操作、应急操作、紧急停车的安全要求、工艺参数一览表（包括设计值、正常控制范围、报警值及联锁值）等内容。

（2）设备位号及控制参数设定值与操作规程中描述不一致。

（3）在作业现场未存最新版本的操作规程文本，未设置工艺卡片。

三、设备管理方面

1、部分企业爆炸危险场所未按国家标准安装使用防爆电器设备。主要体现在：

（1）爆炸危险场所的监控摄像头、制冷机等设备为非防爆电气设备。

（2）部分电气设备的防爆等级不满足要求，如加氢工艺电机防爆等级为BT4等级，不满足防爆等级要求。

2、部分企业设备综合管理有缺失。主要体现在：

（1）对设备管理认识不足，缺乏统一协调要求。

（2）设备管理制度不完善，缺乏对设备进行预防性检维修的概念。

（3）缺少设备检修计划和方案，缺少对机泵的维护保养要求。

（4）企业的现场设备管理水平不高，管道缺少介质流向、标识。

3、部分企业对平台、护栏、斜梯管理不规范。主要体现在：

护栏平台腐蚀严重或未按照GB4053-2009的规定进行设计和安装。

4、部分企业设备管理制度不全面，台账、记录不完善。主要体现在：

（1）未建立与生产紧密相关的《润滑管理制度》、《巡检管理制度》、《防腐保温管理制度》、《泄漏点管理制度》、《检维修管理制度》、《防腐蚀管理制度》等制度。

（2）未建立易发生泄漏部位的泄漏检测台账、记录。

5、部分企业重点设备设施防腐管理、防泄漏管理不到位，现场设备存在缺陷。主要体现在：

（1）存在易腐蚀的储罐未制定全面检查周期计划。

（2）设备和管线的排放口、采样口等排放部位设置单阀，未采取加装盲板、丝堵、管帽、双阀等措施。

（3）腐蚀性机泵、储罐周边地面未防腐，涉及腐蚀性物料管线阀门未设置防喷溅罩等措施。

（4）储存ⅠⅡ级毒性液体的储罐未采用密闭采样器，其残液未采用密闭排入专用收集系统，防火堤有裂缝等。

（5）泵、阀门填料有泄漏。

6、部分企业安全阀管理不到位。主要体现在：

（1）安全阀的根部阀无铅封或铅封损坏；溶剂罐区储罐安全阀前截止阀未设锁定措施、未设置“禁止关闭”标志。

（2）环氧乙烷计量罐、反应釜安全阀底部未设置爆破片，安全阀出口管道未充氮。

（3）安全阀放空管高度不满足要求。

7、部分企业大型机组、机泵的管理不到位。主要体现在：

（1）存在转动部位防护罩缺失或防护面积不足。

（2）机组润滑未执行“五定”、“三级润滑”管理。

四、电气管理方面

1、企业电工特种作业取证不全，缺少高压电工作业或防爆电气作业。主要体现在：

部分企业涉及高压及防爆电气类作业，但企业内未配备相关电气特种作业人员，低压电气作业人员配备也较少。

2、电气设备接地不规范。主要体现在：

（1）电机外壳接地不符合《交流电气装置的接地设计规范》（GB／T50065-2011）的规定。

（2）非金属储罐、循环水冷却塔未设置防雷接地，不符合《石油化工装置防雷设计规范》（GB50650-2009）的规定。

（3）涉及可燃介质的管道法兰跨接不全，车间内部分接地线脱落。

五、仪表管理方面

1、部分企业仪表相关记录不健全。主要体现在：

（1）企业无联锁逻辑图、定期维修校验记录、临时停用记录等技术资料。

（2）储罐液位高、低限报警的逻辑变更未办理审批手续。

（3）未建立回路投用前测试相关记录。

（4）仪表报警和响应处置记录表中报警类别和处置情况填写不具体，如2019年11月610车间多次出现1期HT氮封压力低限报警，处理方式为加强巡检，未有针对性的采取措施。

2、部分企业电气仪表管理制度不健全，执行不到位。主要体现在：

（1）自动化仪表管理制度无DCS变更管理相关制度要求。

（2）未提供安全仪表系统评估报告。

（3）虽然建立了仪表巡检记录，但巡检频次不足。

（4）未提供控制系统检维护记录、检修记录表单。

（5）虽然设置了DCS控制系统，但现场检查过程中发现现场检测元件、执行元件未设置联锁标志警示牌。

（6）自控联锁未设置权限，随意摘除，未办理相应联锁摘除作业票。

（7）重大危险源罐区DCS系统未设置报警值及连锁；未配备独立的安全仪表系统、未实现紧急切断功能。

（8）现场控制器系统中设置的高低液位报警、高高低低液位联锁进出料切断阀与储罐PID不符。

3、部分企业设置了安全仪表系统，但未提供安全仪表功能的功能性和完整性分级记录，未提供SIL等级验证报告。

4、部分企业可燃、有毒气体检测报警器现场管理不到位。主要体现在：

（1）未对现场报警器进行有效固定。

（2）报警器报警灯锈蚀严重、安装高度不符合规范要求。

（3）报警仪线路故障，信号未连接至气体报警仪控制器。

（4）进入可燃、有毒气体的区域内的人员未佩戴便携式检测仪。

5、部分企业压力表无上下限标识及检验标志或压力表量程选型不当。主要体现在：

（1）蒸汽缓冲罐、仪表气缓冲罐等未设置压力表上下限标识及检验标志。

（2）压力表所标上限低于实际操作压力。

六、消防应急方面

1、部分企业应急管理体系不完善。主要体现在：

（1）企业仅提供了公司级的应急指挥系统，未提供成立车间级指挥系统相关材料，缺少车间级指挥人员的职责，应急指挥系统缺失。

（2）企业仅编制了《生产安全事故综合应急救援预案》和《专项预案》、《现场处置方案》，未制定现场处置卡。

（3）企业实施的《安全管理制度》，无《应急器材管理与维护保养制度》；建有《应急物资储备管理制度》，但该制度侧重储备管理，无检查、维护管理相关内容。

2、部分企业应急器材配备不足。主要体现在：

部分岗位未按要求配备应急器材或应急器材数量不足，缺少防爆手电、对讲机、便携式气体报警仪等应急救援器材。

3、部分企业应急器材管理不到位。主要体现在：

（1）应急救援器材现场摆放混乱。

（2）应急器材维护保养不全，缺少部分应急器材的维护和保养记录，如空气呼吸器应检查气瓶压力。

（3）现场抽查部分操作人员穿戴空气呼吸器，部分职工不能现场熟练进行穿戴，佩戴空气呼吸器未检查面罩气密性，未检查气瓶余压报警。

4、部分企业消防管理制度落实不到位。主要体现在：

（1）消防管理制度浮于表面，执行不到位。

（1）消防器材摆放不规范、不科学，影响应急状态下正常使用。

（2）消防器材的日常维护、保养缺失。

（3）消防栓未编号，未采取防冻措施，未就近配置消防水带、扳手。

（4）灭火器、泡沫液未建立更换记录。

（5）冷却水系统未定期检查、喷嘴未建立除锈排渣记录。

（6）消防水泵房未设置应急照明，未设置安全出口标志。

（7）消防报警室未建立报警处置记录。

（8）未提供工艺装置的消防水幕和储罐的水喷淋冷却系统每年定期检查和试用记录。

七、总图方面

1、部分企业存在总平面布置图与现场不一致的问题，如某企业8-DM工艺原设计位于生产车间2，现位于生产车间1（SR02车间）内，位置发生变化；机修车间现为办公楼，功能发生变化；堆场内建设有氯气库，与原设计专篇总图不一致；总图发生较大变化。

2、部分企业仓库之间间距不足，未按照总图设置防火墙。

3、部分企业存在车间与办公楼之间、储罐与防火堤之间、储罐专用泵与储罐间距以及车间与围墙之间间距不足的问题。

八、特殊作业管理方面

1、部分企业作业票填写不规范、危害识别不全、未办理作业票。如某企业动火安全作业证（编号：20190709002）涉及的其它作业用电作业票，未填写票号，位号辨识不全，缺少火灾、灼烫、电焊烟尘等；临时用电作业票中危害辨识不全面，缺少火灾、灼烫的内容。

2、部分企业作业票证时间不符，逻辑混乱，动火作业票审批时间晚于动火时间。

3、部分企业安全风险较大的设备检维修等危险作业未制定相应的作业程序。

4、部分企业的动火作业票填写不规范，抽查的动火作业票时间内作业中断超过60分钟，未重新分析；动火作业票缺少安全部门和动火作业监督人签字。

5、部分企业《受限空间作业安全管理规定》对作业环境中可燃气体浓度标准的规定不符合GB30871的要求，票证中未按规定每2小时进行一次气体分析。抽查的受限空间作业票氧含量检测频率不足，作业时间为8:30-17:30，只在8:30一次，13:30一次。

6、部分企业特殊作业监护人员职责落实不到位，甚至缺乏作业现场监护。

7、部分企业对作业风险辨识分析不到位，甚至缺少风险辨识分析，安全控制措施缺失。

（来源：各应急管理局网站）

危化品重大危险源企业专项检查督导行动重点查这16项内容

01

企业是否建立生产安全事故隐患、消防安全隐患排查治理制度并严格落实。

02

危险化学品储罐是否存在超温、超压、超液位操作和随意变更储存介质等问题。

03

危险化学品储罐安全阀切断阀、泄压排放系统和冷却降温设施是否完好且正常投用。

04

危险化学品罐区温度、压力、液位、可燃及有毒气体报警和联锁系统是否投用,重要参数是否能够远传和连续记录。

05

内浮顶储罐运行中是否存在浮盘落底现象。

06

涉及可燃和有毒有害气体泄漏的场所是否按国家标准、行业标准设置检测报警装置,爆炸危险场所是否按国家标准、行业标准安装使用防爆电气设备。

07

构成一级、二级重大危险源的危险化学品罐区是否能实现紧急切断功能涉及毒性气体、液化气体和剧毒液体的一级、二级重大危险源的危险化学品罐区是否配备独立的安全仪表系统。

08

全压力式液化烃储罐是否按国家标准、行业标准设置注水措施。

09

液化烃、液氨、液氯等易燃易爆、有毒有害液化气体的充装是否使用万向管道充装系统。

10

危险化学品罐区库房消防设施是否完好有效，值班操作人员是否会熟练使用消防控制室、消防水泵房、泡沫泵房是否正常运行。

11

是否存在未进行气体检测和办理作业许可证,在油气罐区动火或进入受限空间作业是否使用未经培训合格人员和无相关资质承包商进入油气罐区作业是否存在未经许可的机动车辆及外来人员进入罐区。

12

一、二级重大危险源监测预警系统是否正常投用,视频监控系统是否24小时处于正常投用状态。

13

是否按国家标准、行业标准分区分类储存危险化学品,是否存在超量、超品种储存危险化学品,相互禁配物质混放混存现象。

14

应急处置预案是否实用有效,是否定期应急演练并总结改进。

15

储罐防火间距、防火堤设置是否符合要求,消防车通道是否畅通,灭火药剂储备是否满足救援需要。

16

企业专职消防队、工艺处置队是否组织实战训练和联合演练,建立完善应急处置联动机制。

来源：合规网

应急管理部督导检查常见问题汇总回顾

1、督导核查组在和邦生物营养剂分公司给该企业消控室打电话无人接，检查发现消防控制室无人值守。督导核查组要求地方责令企业停产整顿，全面系统开展设计诊断和安全风险评估。检查当晚，该企业开会免掉营养剂分公司总经理的职务。

2、企业董事长（安全第一责任人）和总经理安全职责部分重叠，企业董事长、法定代表人黄某兼任集团公司总经理职务，日常办公地点位于垫江县城，长期不在企业。从企业提供的2021年安全会议签到表看，黄某仅5月参加了一次安全例会。安全生产责任制是安全管理的重点，领导安全职责不清，安全管理规范化有待加强。

3、“1分钟之内把所有的流程走完，实际操作中有这个可能性吗？是这样做的吗？危害辨识不明、错误，这是符合规定的动火安全作业证吗？”核查特殊作业管理制度及作业前风险分析、审批票据资料时发现，该企业提供的20张动火安全作业证中，大多数都存在上述问题，甚至一张动火安全作业证上就有两三处错误。

4、在山西晋中石油分公司晋中油库，专家随机依照其预案，模拟波纹软管泄漏着火处置程序组织现场演练，发现其预案本身不完善，现场操作与科目设定的要求有较大差距，消防队只出水对罐体进行冷却，没有对起火部位进行处置。在重庆华彩化工有限责任公司，消防专家在液氯库现场拉动了应急演练，发现部分工艺处置队队员未穿重型防护服，未戴化学安全防护眼镜及防毒面具，防护装备佩戴不规范。

5、发现多个内浮顶储罐浮盘反复落底、特殊作业管理失控、未制定操作规程和超品种、超范围储存危化品等问题。督导核查组当即责令该企业停业整改，并交办地方立案。

6、硫酸二甲酯泵区未按照国家标准设置有毒气体检测器，装置区和重大危险源罐区已经安装的有毒气体检测器位置及数量都不满足规范要求，经查属于企业自行安装，均未经过正规设计。

7、富驰公司和富博公司虽一墙之隔，但两家企业法定代表人不同，却共用一套火灾探测报警系统、消防供配电系统、消防泡沫灭火系统等，未明确双方的消防安全责任，是不合理的。

8、督导核查组危险化学品专家苟正华查阅企业重大危险源评估报告和安全设施设计专篇发现，企业T206储罐存储介质由甲醇变更为液碱，T207和T212储罐存储介质由乙醇变更为燃料油，但企业员工仅提供了一般变更管理申请表，无法提供设计变更文件。

9、应急管理部危险化学品重大危险源企业专项督导核查第一组在黑龙江省大庆市开展工作，督导核查危化品重大危险源企业4家，共发现问题隐患42项，其中大庆高盛科技有限公司就有3项重大隐患，已经交办地方立案，责令该企业停业整改。大庆高盛科技有限公司存在的问题非常多！督导核查组发现，该企业问题越查越多。消防专家最后说的“我在这里一刻都不敢多呆了，感觉随时都可能出问题”。专家在现场称：“从现场看，该企业安全管理可谓一塌糊涂，有些问题令人触目惊心。”当天，督导核查组在该企业共发现重大隐患3项，严重违规违法行为3项。

10、7月2日，应急管理部危险化学品重大危险源企业专项督导核查第一组在吉林省吉林市进行督导核查。当日，督导核查组抽查了2家危化品重大危险源企业，共发现隐患36项，其中事故隐患31项、火灾隐患5项，重大事故隐患3项。

记者在现场观察到一个现象：专家一皱眉，很可能是发现了新问题；只要专家一挠头，企业负责人就紧张得出汗。

11、近日通报湖南一企业动火作业票造假，企业人员：签字人员不可能每次签字的时候都看时间，而且又不是差10分钟就爆炸……

在督导核查湖南吴赣药业期间，督导核查组发现，企业动火作业存在风险辨识和审批管理不到位、审批时间和流程错误等诸多问题。

一张2021年6月17日的动火安全作业证上显示，动火方式为电焊切割，安全管理部门、动火审批人签批时间均为8点40分，动火前班长验票时间又变成了8点30分，存在明显的审批逻辑混乱和时间流程错误，且在危险辨识中，缺少最重要的“火灾”风险辨识。

督导核查组专家多次询问原因，工作人员支支吾吾，其中一位工作人员言语急躁，给出的最后解释是，“签字人员不可能每次签字的时候都看时间，而且又不是差10分钟就爆炸……”。

在央视网记者尝试拍摄时，另一位女性工作人员突然拿走了资料。而就在专家和记者现场抽查翻阅的20张动火票中，发现其中至少有一半以上存在问题。

12、应急管理部第一督导核查组突查包头宁鹿石油有限公司油库时发现，该企业在消防记录单上造假，连续5天白班和夜班都是同一个人签字，面对督导核查组专家的质问，企业负责人承认消防安全记录造假。

督导核查组还发现该企业特殊作业管理制度有严重缺陷，汽油储罐缺少液位不间断采集记录设施，罐区内柴油管线的改造未经正规设计等重大事故隐患。18日晚，当地应急管理部门暂扣了该企业的危险化学品经营许可证，责令其停业整改。

附汇总更新表：

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进安全群

1、含有色素：二异硬脂醇苹果酸酯，DIISOSTEARYLMALATE。

2、防腐剂：苯氧乙醇，PHENOXYETHANOL。

3、致痘成分：生育酚，TOCOPHEROL。

提纲

基本原理和概念

背景

原理和概念

应用范围

应用实例

无菌保证体系

质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）

生产计划

厂房和环境

供应商审计计划

质量风险管理历程和背景

历程

2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法

2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成

2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件

背景

社会对药品安全有效的质量要求不断提高

药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加

药监部门拥有的资源有限

政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念

工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式

历程和背景

ICH（国际人用药品注册技术协调会议 ）

国际药品监管和工业的协调沟通机制

六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)

ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化

历程和背景

传统的欧盟药品审批和符合性监管（GLP，GCP，GMP）指导思想：强调符合法规和技术指南

指南体现的新指导思想：

倡导以科学和风险管理为基础的依法管理方法

突出质量源于设计的理念,鼓励企业在药物开发过程中通过采用科学方法和质量风险管理方法深入研究药品及其生产工艺以确定工艺设计范围、质量标准和质量控制策略；

建议企业建立涵盖药品整个生命周期的，应用GMP规范、Q8药品开发、Q9质量风险管理概念的药品质量体系Q10，从而保证实现药品设计规定的质量。

这些指南并非在现有法规之外提出新的强制要求。但对应用并符合上述指南所研发的产品的注册审批和生产监管，监管部门也应采用以科学和风险管理为基础的依法管理方法，以灵活处理审批和监督检查中的具体问题

ICH Q9 质量风险管理

以科学为基础的系统而公开的决策方法

范围：供工业界和监管部门应用

以保护公众利益为根本目的

安全、有效、可获得性

以科学为基础

资源投入与风险级别相适应

通过公开透明的决策过程建立信任

质量风险管理的基本概念

质量风险

指质量危害出现的可能性和严重性的结合

质量风险管理

在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程

质量风险管理的基本流程

重要环节－风险评估

风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果

风险分析 是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。

风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。

重要环节－风险控制

风险控制 将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：

质量风险是否在可接受水平之上？

可采取什么措施来降低或消除质量风险？

在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？

在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？

风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。

重要环节－风险回顾

风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程

质量风险管理工具

非正式工具－以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效，如：

质量审计

投诉处理

产品质量趋势分析

偏差处理，CAPA

正式管理工具－在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理

Failure Mode Effects Analysis

FMEA（缺陷模式效应分析）

通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果

降低风险的方法针对各种缺陷模式

FMEA依赖对生产过程的深入了解

FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化

FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来

质量风险管理的应用范围

涵盖药品生命周期的全过程

质量管理体系

文件

培训

质量缺陷

产品质量回顾

变更控制

持续改进/CAPA

监管

研发

设备和设施

物料管理

生产及其计划

实验室管理和稳定性研究

包装材料和标签

应用实例

无菌保证体系

质量管理体系（质量回顾、偏差、CAPA、变更）

生产计划

厂房和环境

供应商审计计划

质量保证体系之无菌保证体系

无菌保证体系的两大构成部分（潜在风险）

无菌保证工艺

质量管理体系

无菌保证体系分解图无菌保证缺陷的模式和原因

F0、污染菌与无菌保证值的关系

SAL＝F0/D – lgN0

SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数

F0:灭菌工艺的标准灭菌时间

D：121度下污染菌的耐热参数

No：灭菌开始前的污染菌数

灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系

实际问题

复方氨基酸注射液

无菌保证风险管理

灭菌工艺的风险评估

灭菌工艺 121℃，F0 值12(8-16)

风险因素：灭菌程序的F0值偏低、二次污染

缺陷后果：灭菌不彻底

措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理和维护

水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染

验证热穿透标准 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 16

温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透

微生物挑战试验体现最差条件

每天监测灭菌冷却水

每3个月热交换器检漏

水循环喷淋灭菌柜

灭菌工艺的风险评估

质量风险评价

灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12

微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6

不会发生二次污染

风险水平：可以接受

灭菌前微生物控制－原料和内包材的风险评估

缺陷模式

微生物质量失控

后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控

缺陷的原因

供应商质量保证不完善－污染不均匀

常规取样检验不能保证发现缺陷

原料和内包材的风险评估

管理措施

采购标准控制原辅料微生物限度

供应商均按SOP规定经过严格筛选和检验

每批检查微生物含量，严格管理仓储条件

输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染

对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施

风险水平：通过年度质量回顾数据证明

灭菌前各工序风险评估

缺陷模式：灭菌前微生物失控

后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底

原因：

设备清洁、消毒不当

包装容器清洗不当

生产环境和操作人员引入

关键设备偏差

残留微生物在适宜的条件下繁殖

生产安排不恰当

灭菌前各工序风险评估

管理措施－监控

制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准

经验证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法

SOP保证样品的代表性

进行年度样品结果回顾以反映整体状况

灭菌前各工序风险评估

管理措施（设备清洁）

设备的状态管理（计算机管理，人工管理）

经验证的CIP和SIP程序

控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等

SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期

灭菌前各工序风险评估

管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）

洁净区的动态监控

备料和配液为C级

灌装为C级背景下的局部A级

压盖为C级

A级下连续微粒监测，C级区每周监测

HVAC系统由计算机控制的恒风量送风

每年2次DOP测试

计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会

灭菌前各工序风险评估

管理措施（工艺和关键设备偏差）

控制各步骤的时限

选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证

发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品

SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。

洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。

规定洗瓶水过滤器最长使用时间

实例：生产安排不恰当

2007年某肠内营养乳剂产品

批量：5000L

灭菌柜次：10次

配制到最后柜次开始时限为18小时

等待灭菌时存放温度20℃以下

偏差现象

第9、第10柜产品出现絮凝

实例：生产安排不恰当

偏差调查：实验室、生产过程、生产安排

发现嗜冷微生物大量繁殖

当天第2批，两批间只进行批间淋洗

结论：

原料中偶染嗜冷微生物

已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染

在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变

实例：生产安排不恰当

风险评估

原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制

批量过大，每天2批的生产安排不恰当

措施

每天生产一批，完成后作彻底清洁

未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液

风险回顾：无类似偏差发生

灭菌前各工序风险评估

风险评价

对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制

生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好

关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差

根据实践针对性地制定、修订相关SOP

灭菌前各工序风险可以接受

灭菌工序的风险评估

缺陷模式

灭菌不完全或过度灭菌

二次污染

已灭菌产品和未灭菌产品混淆

后果：达不到无菌保证的要求

原因

记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真

热交换器泄漏，导致热传递介质染菌

管理不当

灭菌工序的风险评估

管理措施

启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。

灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。

每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。

灭菌工序的风险评估

管理措施（防止混淆）

整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离

采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。

待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。

在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。

灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。

严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。

灭菌工序的风险评估

风险评价

从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。

从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。

灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。

风险水平评级：可以接受。

灯检与包装工序风险评估

缺陷模式：存在极少密封破坏的产品

后果：个别产品污染微生物

原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等

灯检与包装工序风险评估

管理措施

对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除

产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除

灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。

灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟

灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。

灯检与包装工序风险评估

风险评估

已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。

市场投诉率可以接受

风险可以接受

产品密封系统的风险评估

缺陷模式

产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性

后果：产品无菌得不到保证

原因：包装密封材料和密封方法设计不合理

产品密封系统的风险评估

管理措施

胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。

抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。

符合国际标准的胶塞－瓶口密封系统设计

在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。

密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求

风险评估：可以接受

生产过程微生物质量监控

缺陷模式－质量监控失败

样品缺乏代表性

检测结果不科学

后果

造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。

产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市

生产过程微生物质量监控

原因

检测方法不科学

取样方案不科学，使得样品不具有代表性

管理措施

在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验

所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证

生产过程微生物学质量监控

风险评估

检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性

风险水平评级：可以接受

管理和操作人员的风险评估

缺陷模式：各种人为差错（有章不循）

后果：各种偏差

原因：培训，经验，责任心，工作强度

管理措施

严格的招聘制度和多层次的培训计划。

20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定

对关键作业实行双重复核机制。

足够的人员？

风险评估：可以接受

质量评价程序的风险评估

缺陷模式：遗漏关键控制点

后果

对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。

无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市

原因

缺乏科学合理的质量评价程序。

对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性

质量评价程序的风险评估

管理措施

严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产、中控和检验记录进行双重审核。

设计了科学合理的批评价记录表

质量评价人员有足够的资质和经验

产品质量回顾PQR

质量风险管理的形式之一

通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受，是否需要特定的CAPA

生产企业专人撰写，企业QP和MT批准，上级QM批准

产品质量回顾报告

主要内容

生产情况统计

质量综述

原料和包装材料：各物料接受、放行和使用情况；供应商变更、重大偏差；供应风险评估

关键中间控制IPC和成品检验结果统计

灭菌前微生物计数结果统计－专题报告

灭菌前微生物耐热性测试

无菌检查结果统计－专题报告，OOS调查报告

产品质量回顾报告

质量综述－IPC和成品检验结果统计

各项理化检验结果统计

趋势分析

与上年度数据比较，结论

报废批次及偏差综述

偏差综述报告，偏差调查报告

工艺和检验方法变更

药品补充申请

上市后稳定性试验（On-going stability study)

稳定性试验计划和批号情况，阶段性结果及趋势

质量相关投诉、退货和召回统计及分析

产品质量回顾报告

质量综述

上年度纠正措施落实情况及效果评估

对新获上市许可证的特别承诺落实情况

验证

关键工艺和设备再验证情况

公用工程和关键介质情况

空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析

总体质量风险评估、CAPA建议、结论

报告分发名单

偏差管理－质量风险管理的应用

偏差管理基本流程

偏差管理－质量风险管理的应用

微生物偏差调查报告

原因调查

污染原因分析

产品质量风险评估与放行

纠偏措施

实例：无菌过滤前微生物超标

原因调查

生产环境（原料准备区、配制区）有无异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）

设备（称量用容器的清洁和灭菌、配制设备的消毒，消毒液配制过程和效期）

人员和防护（手套）

生产过程（原料准备、配制的细节）

样品代表性（取样容器及准备、取样过程）

检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境）

原料（配制用水和原料含菌量）

配制过程验证、取样瓶密封完整性验证

实例：无菌过滤前微生物超标

污染原因分析

来源于原料的概率较高

产品质量风险评估

过滤膜完整性

过滤膜微生物截留量估算

产品无菌检查和细菌内毒素检查

纠偏措施

变更控制

基本流程

工艺变更中的质量风险管理

变更：某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变

变更理由：清洁生产的建议，可降低破损率，延长设备使用寿命

微生物主管风险评估

缺陷模式为灭菌不彻底

原因为热穿透不均匀

建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准

工艺变更中的质量风险管理

质量总监意见：值得开展验证，为非注册变更

验证经理

设计了完整的热穿透验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格

实施了验证，结论250ml规格能符合 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 12，但500ml规格超出此范围

微生物主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加

质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请

生产及其计划变更

氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时

微生物风险分析

氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时

验证

对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。

由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测

监控灌封间层流台

年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾

质量风险管理指导纠正和预防措施

质量风险管理指导纠正和预防措施

偏差：某批冻干粉针环境监控，多人手套微生物同时超纠偏限度。

原因和污染途径：

包装与灭菌：外购灭菌手套包装为每副装无菌复合袋，60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱；连同纸箱辐照灭菌

使用方式：塑料袋进C级区；C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒；打开纸盒并乙醇消毒复合袋；复合袋移入B级更衣室

风险：纸盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效杀灭芽孢

质量风险管理指导纠正和预防措施

纠正（Correction）

更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面

评估手套和环境监控结果－偶有检出

增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面，并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟

评估手套和环境监控结果－恢复正常

纠偏措施（Corrective Action)

使用进口多层密封包装无菌手套

验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果

预防措施（Preventive Action）

药品监管应用质量风险管理

有针对性地制定检查方案

SMF

PQR

有重点地实施检查

偏差处理报告

变更控制

验证

运用质量风险管理概念分析判断具体问题

科学为基础，不一刀切

厂房设施和设备

为什么无菌灌装工艺要在B级背景下的A级环境内进行？

为什么欧盟规定无菌灌装产品的压盖要在无菌条件或A级送风的条件下完成？

为什么在欧盟最终灭菌产品的灌装环境逐渐不采用单向流，而仅采用C级？

无菌灌装产品的质量风险

无菌保证水平

灌装容器数不低于3000，结果应当是没有微生物生长（WHO 1992)

95%置信限下，污染概率小于0.1%（欧盟1997，2003）

灌装容器数5000以下时，结果应当是没有微生物生长（美国FDA，欧盟 2008）

无菌保证取决于

包装材料和生产设备的灭菌 （污染概率10-6)

药液除菌过滤 （微生物截留率107/cm2）

无菌生产环境

无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程

生产环境和无菌操作是造成高污染率的关键因素

无菌灌装药品生产环境特殊性

特殊的风险因素，决定了特殊的环境要求

创造、维持无菌生产环境，并有效屏蔽人员活动产生的污染

环境洁净标准和HVAC系统设计都以此为目标

国际上无菌制剂洁净度要求的演变

WHO GMP 1992 （静态）

WHO GMP 2002

WHO GMP 1992

层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。

为达到B、C和D级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于20次/小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器(高效空气粒子过滤器)。

最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流A级条件下进行。

非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级/B级背景，或B级/C级背景进行处理和灌装。After sterile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.

WHO GMP 2002（动态）

WHO GMP 最新更新（动态）

WHO GMP 最新

层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s(指导值)

B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境

为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气20次，气流形式良好，并配有合适的高效过滤器。

无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在B级区内局部A级条件下进行。

欧盟GMP （1997,2003)

空气微粒标准与WHO GMP 相同2002，但2003版增加了A级区空气微粒连续监控的要求

欧盟GMP （1997,2003)

层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.4520％m/s(指导值)

B级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境

为了达到B、C、D级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,C区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。

2003版比1997版增加了A级区连续空气微粒监测的要求，并建议对B级区也进行连续监测。

FDA无菌生产指南 2004

FDA 2004

无菌操作区为ISO5

与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7。（等同于动态的B级）

趋 势

B级区污染风险太高－否定了B级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念

对无菌操作的保护的要求越来越强化

动态标准、监控取代静态标准

充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响。

未完成压盖的产品，其密封是不完整的。

对最终灭菌产品的环境要求弱化

欧洲制袋/灌装连续化，暴露时间很短，A级条件为过度保护

结 论

欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。

良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。

实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准

物料管理中的应用

欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式，确定审计计划

政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式

目的：减少资源浪费

限于政府检查资源，要求QP代替政府评估原料供应商的GMP状态，签署

QP Declaration

年度原料供应商GMP评估表

年度原料供应商GMP评估表（续）

总 结

质量风险管理

欧美药品质量保证、科学监管的基石之一

以保护公众利益为根本目的

达到质量期望和成本的合理平衡

降低风险的措施落实到每个环节

谣言：

茶叶放入碗中，倒入开水，之后加入白糖，搅拌均匀，饮用即可醒酒解酒。

辟谣：

1为什么会喝醉？

酒精在人体中首先会被代谢产生乙醛。如果饮酒过量或者是代谢受阻，乙醛会在体内堆积起来，导致种种醉酒症状头痛、头晕、烦躁、心悸……也就是人们常说了喝醉的感受。

不过，乙醛会在人体内逐渐被分解，乙醛被乙醛脱氢酶催化成乙酸，然后随尿液排出体外，喝醉的症状就会得到缓解、解除，就解酒了。

如果摄入的酒精过量，来不及代谢，酒精还会对中枢神经系统产生抑制作用，可能出现循环系统、呼吸系统、消化系统的功能紊乱，严重的时候往往需要送医处理。此外，酒精也会造成人体脱水，加剧醉酒带来的痛苦。

2解酒的基本原则是什么？

根据酒精的代谢，要想解酒，其实主要就是要加速酒精的代谢，让酒精更快地代谢为乙醛、乙酸并排出体外。

3白糖+茶叶水可以解酒吗？

之所以会有人这么干，一部分原因是因为人们觉得喝茶能解酒，喝糖水、蜂蜜水能解酒，二者混合可能更好。

其实，这种做法对解酒并没有特别的帮助，想要减少喝酒的不适，最有效的办法还是尽量不喝、少喝酒。

坊间还盛传着“喝茶可以醒酒、解酒”的说法。茶水中最重要的物质是咖啡因和茶多酚等抗氧化剂，他们并不能促进酒精代谢为乙醛、乙酸，对解酒其实没有帮助。而且，酒精的代谢产物主要是通过肾脏排泄，但是茶里面的茶碱尽管本身有利尿的作用，但也可能会使尚未分解的酒精过早的进入肾脏，从而对肾脏造成损害。另外，如果茶叶加太多（浓茶），咖啡因就会太多，咖啡因在体内的代谢会受到酒精的影响，从而在体内积累得更多。喝同样的咖啡，人体可能处于更兴奋的状态。所以，如果希望喝完酒尽快睡着，加茶叶就帮倒忙了。

至于白糖，它就是蔗糖，在代谢过程中会产生部分果糖，很多人认为果糖能够加快酒精的代谢。如果饮酒的同时食用果糖的确有可能使机体内的酒精在更短的时间内消失。但果糖不能作为常规手段来醒酒或者治疗酒精中毒。因为进一步的研究表明，果糖对急性酒精中毒的临床症状并没有明显的改善作用。即使果糖真的降低了血液中酒精的浓度，也仅仅是缓解了乙醇对中枢系统的急性伤害，对危害更大的乙醛则完全无能为力。更糟糕的是，果糖会导致血液中尿酸和乳酸的含量急剧上升。这些异常代谢的产物对人体是有害的，甚至果糖参与的酒精代谢还会增加代谢型X并发症（syndrome X）发生的风险。

而且尝试用果糖来解酒会面临很多其他问题，比如摄入过量果糖。人体吸收果糖的能力相比葡萄糖是非常有限的，过量的果糖不会被吸收。它们会聚积在大肠里供细菌代谢，而产生的气体则会造成腹胀、腹痛。此外，由于渗透压的关系，大肠里的果糖还会使得消化道的水分析出，导致腹泻。

实际上，民间很多用来解酒的方法并没有解酒的功效，只是针对部分症状，使用以后人觉得舒服了些，好像起到了解酒的作用。但是并没有真正的让酒精代谢排出体外。想要减少喝酒不适、避免醉酒，最有效的办法还是尽量少喝、不喝酒。

辟谣专家：阮光锋

审核专家：韩宏伟 国家食品安全风险评估中心风险交流部主任、研究员

出品人：科普中国-科学辟谣