盐酸胍是怎么生产的

盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N-脒基-2-（2,6-二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C9H9Cl2N3O·HCl，分子量为282.55，结构式为：

盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇，在甲醇中有相对较高的溶解度（>30mg/mg）。

盐酸胍法辛是选择性α2-肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为Tenex，规格为1mg或2mg。

由于盐酸胍法辛该药物具有很强的中枢作用，且该药物血浆蛋白结合率高，普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发其副作用，如倦睡、头晕、入睡困难、恶心、呕吐、健忘等。

目前，盐酸胍法辛的合成报道不多，文献报道的方法主要有以下5种。

方法一：2,6-二氯苯乙腈溶于甲醇，缓慢加入浓硫酸，80℃加热进行醇解，保温12h，反应完毕缓慢加入到含有少量水的甲醇中搅拌30min，蒸馏回收大部分甲醇后，再加入适量水，用乙酸乙酯提取，有机层干燥旋蒸除去乙酸乙酯，得2,6-二氯苯乙酸甲酯；将2,6-二氯苯乙酸甲酯溶于异丙醇，然后将溶液加入到胍的异丙醇溶液中，室温搅拌10h，真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调pH值约1～2,真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛；

该方法以浓硫酸制备2,6-二氯苯乙酸甲酯，而浓硫酸容易残留。

方法二：2,6-二氯苯乙酸溶于甲苯后加入到胍的甲苯溶液中，120℃加热回流12h，减压蒸馏除去甲苯，得胍法辛粗品，将胍法辛粗品加入到异丙醇中调成浆状，用盐酸乙醇调节pH值约1～2,真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛；

该方法工艺简单，但使用了毒性较大的甲苯作为反应溶剂。

盐酸胍，性状白色或微黄色块状物。用作医药、农药、染料及其它有机合成物的中间体，是制造磺胺类药物及叶酸的重要原料，还可用作合成纤维的防静电剂。

基本信息

中文名

盐酸胍

外观

白色或微黄色块状物

别名

氨基甲脒盐酸盐

化学式

CH6ClN3

分子量

95.53

熔点

181-183℃

沸点

172.8

密度

相对密度（g/mL,20/4℃）：1.354

外文名

Guanidine Hydrochloride

水溶性

在20℃时在100g水中可以溶解228g

应用

可用作医药、农药、染料及其他有机合成中间体

闪点

58.3

警示术语

Harmful

摩尔质量

95.5388

CAS号

50-01-1

EINECS号

200-002-3

 由于外界因素作用，使天然蛋白质分子的构象发生异常变化，从而导致生物活性的丧失以及物理、化学性质的异常变化，这种现象称为蛋白质的变性。变性可以涉及次级键、二硫键的断裂，但不涉及一级结构上肽键的断裂。

 盐酸胍和尿素变性蛋白质包括两种机制：第一种机制是变性蛋白质与盐酸胍和尿素优先结合，形成复合物，当复合物被除去，反应平衡移动，随着变性剂浓度的增加，天然状态的蛋白质不断转变为复合物，最终导致蛋白质完全变性；第二种机制是盐酸胍和尿素对疏水氨基酸残基的增溶作用，因为盐酸胍和尿素具有形成氢键的能力，盐酸胍和尿素在高浓度(4～8mol/L)水溶液时能断裂氢键，结果盐酸胍和尿素就成为非极性残基的较好溶剂，使之蛋白质分子内部的疏水残基伸展和溶解性增加，从而使蛋白质发生不同程度的变性。

 二者在蛋白质变性中的差别：

 浓度 ：在室温下，3～4mol/L盐酸胍可使球状蛋白质从天然状态转变至变性状态的中点，通常增加变性剂浓度可提高变性程度，约6mol/L盐酸胍可以使蛋白质完全转变为变性状态。盐酸胍由于具有离子特性，因而比尿素的变性能力强。一些球状蛋白质，甚至在8mol/L尿素溶液中也不能完全变性，然而在8mol/L盐酸胍溶液中，它们一般以无规卷曲(完全变性)构象状态存在。

 溶解度 ：尿素溶解能力较盐酸胍慢而弱，溶解度为70%~90%，尿素在作用时间较长或温度较高时会裂解形成氰酸盐，对重组蛋白质的氨基进行共价修饰，但其具有不电离，中性，成本低等优点；盐酸胍溶解能力达95%以上，且溶解作用快而不造成重组蛋白质的共价修饰，但成本较尿素高、在酸性条件下易产生沉淀、可能对后续实验有干扰等缺点。

 总体而言，作为蛋白质变性过程中常用的试剂，盐酸胍和尿素的优缺点分别为：盐酸胍溶解能力和变性能力相对较强，不会造成重组蛋白质的共价修饰，但有成本高、在酸性条件下易产生沉淀、对蛋白质离子交换色谱有干扰等缺点；尿素溶解能力相对较弱，但具有不电离、呈中性、成本低、蛋白质复性后不会造成大量蛋白质沉淀等优点。在实际实验中，研究人员需要根据条件及目的进行选择，以获得最优的实验结果。

羧基在水中部分电离；而胍基接近强碱，几乎完全形成阳离子。所以此时胍基上的氮难有亲核的力量。又：羧基和胍基的反应是要脱去水的，在水溶液中因为有水，平衡大大向反应物偏移。

因此醋酸和盐酸胍在不太浓的水溶液中是不易反应的。

如试图合成羧基和胍基缩合的产物，须用醋酸胍在醋酸条件下加热回流脱水。一般而言羧基和胍基的缩合反应，其条件都在无水体系里（甚至是熔融），常需酸催化脱水；但因胍基在酸性条件下主要以盐的形式存在，反应速率不快，需长时间回流，还要避免副产物。

注：可用羧酸酯同醇溶的游离胍基进行亲核反应，速率稍快，可以作为代替。

氯化铵的浓水溶液酸性pH约在4~5左右，属于弱酸范畴，尼龙尚能够耐一定的弱酸；但高温熔盐混合物中的氯化铵显现出极强的酸性，故氯化铵与其他盐的混合熔体是可以腐蚀尼龙的。

总之，氯化铵水溶液尼龙尚可抵抗，氯化铵固体常温对尼龙不起作用，氯化铵混合熔体能够腐蚀尼龙。例：在尿素氯化铵熔融法合成盐酸胍的过程中不能使用尼龙器械（本人亲身经历，那叫个悲剧啊）。