为什么小孩儿注射了进口23价肺炎球菌多糖疫苗后出现发烧的现象，而且还是持续性的。在四川隆昌双凤
流感最常见、最严重、也是最危险的并发症是细菌性肺炎。对年龄超过60岁的老年人，尤其是慢性心肺疾病与其他慢性疾病患者，流感并发肺炎更具危险性，也往往是导致老年人流感住院或死亡的重要原因。世界卫生组织的报告显示，全球每年因流感并发症死亡的人数高达25－50万，其中90％是65岁以上老年人，而绝大多数又是因流感继发肺炎所致。 这种并发的细菌性肺炎以肺炎双球菌引起最为常见，肺炎球菌感染是在世界范围内引起死亡的重要原因之一，且是肺炎、脑膜炎、中耳炎的主要病因。美国有观察资料显示，估计每年有40-50万人患肺炎球菌性肺炎，病死率为5%-10%； 近年来，由于抗生素的滥用，国内的抗药性细菌有大幅增加的现象，出现了对一种或多种抗生素耐药的肺炎双球菌菌株，尽管使用有效的抗生素治疗，肺炎球菌感染仍可引起很高的发病率和病死率。 医学家研究指出，采用疫苗接种可望降低肺炎双球菌感染的发病率和病死率。世界范围内，一种叫23价肺炎球菌多糖疫苗的应用已经超过20年。在我国，23价肺炎球菌多糖疫苗于1996年开始进入人们的视线。23价肺炎球菌多糖疫苗简称肺炎球菌多糖疫苗，它含有混合的高度提纯的23种最广泛流行、最具侵袭性的肺炎球菌荚膜多糖，它们至少代表了90%从血液中分离的肺炎球菌菌型和85%从一般无菌部位分离的肺炎球菌菌型。 肺炎球菌多糖疫苗，每0.5ml中含有每种分型的多糖25微克，溶解于生理盐水中，并含有0.25%苯酚作为防腐剂,5年内只须直接于皮下或肌内注射0.5ml，但不能注入皮内或血管。无严格禁忌症，可与流感疫苗等其它疫苗同时接种(不同部位)。 研究显示，流感和肺炎球菌疫苗同时接种，可产生叠加的保护作用。通过接种疫苗，肺炎与流感的住院率可减少72％，死亡率可减少82％。肺炎球菌多糖疫苗适用于2岁以上儿童、成年人、老年人，以及患慢性气管炎、糖尿病、心血管疾病等人群，特是对青霉素耐药菌株的感染效果更佳。接种肺炎球菌多糖疫苗后，3周左右可产生保护，至少5年都可受到该疫苗的持续保护，如此持久的免疫力能使90％的肺炎球菌疾病免于发生。 肺炎球菌多糖疫苗副作用轻微，很少出现过敏反应，个案出现过皮下注射引起的局部疼痛，如果做肌肉的注射就可以减少疼痛。肺炎疫苗的整个安全系数非常高而且稳定，美国FDA对此持肯定态度。该疫苗的突出特点是，可以在全年任何时间接种，不受季节限制，不需要特别在肺炎高发季节接种。
对氯苯酚危害：
吸入、食入、经皮吸收。 健康危害：对眼睛、粘膜、呼吸及皮肤有强烈刺激作用。吸入后可能因喉、支气管的炎症、水肿、痉挛，化学性肺炎、肺水肿而致死。中毒表现有烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、头痛和恶心。动物试验食入对氯苯酚几分钟后即出现不安、呼吸加速，并迅速发展为无力、震颤、阵挛性抽搐、气急、昏迷等症状，甚至引起死亡。 对水生生物有毒，可能对水体环境产生长期不良影响。生产过程副产品对环境的影响不容低估。
1927年曾发现，给小鼠注射肺炎球菌荚膜多糖（PNCPS）能和死菌全 菌疫苗一样得到免疫保护。
1930年报告了肺炎球菌荚膜多糖对人的免疫原性。其后不久其他研究 者也获得了同样的结果，从而型特异性荚膜多糖的免疫原性得到了证实，开始了对PNCPS疫苗的研 究。1938年用1和2型肺炎球菌荚膜多糖两价疫苗，剂量为每种多糖各1mg，首次给4万名受试者大规模 接种现场试验，虽然接种组的发病率低于对照组，但是由于细菌学检验不够完善，对免疫效果作者未作 出完全肯定的结论。 1945年明确地肯定了4价PNCPS疫苗的效果。4价疫苗含有1，2，5和7型PNCPS各30～60μg， 在军事训练基地随机抽8586名男性青年为预防接种试验组，同样另抽8449名注射生理盐水（安慰剂）作为对照组。对参加试验的人员观察至6个月。在接种组中发生4例由疫苗中含有的型引起的肺炎而对照 组中却发生26例（p<0 0001）。接种组的4个病例都发生在接种后二周之内并在大部分接种者产生抗荚 膜抗体时间之前。在这两组人群中，与疫苗中不含有的肺炎球菌引起的肺炎的发病率没有区别，即保护是型特异的。疫苗中含有的肺炎球菌型的带菌者在接种组比在对照组少，而且证明了人群免疫力能控 制同疫苗中含有的型引起的疾病从而降低发病率。在这次试验中除注射部位有些疼痛和少数发热反应 外，未观察到显著的接种副反应。
1947年报告了含1、2和3型PNCPS的2价和3价疫苗对以50岁以上为主的人群免疫效果的研究。在6年期间里随机挑选5750人进行免疫，5153人作为对照组相比较，结果显示，由免疫用的菌型引起的菌血症和非菌血症病数减少90%以上。另外一些关于类似疫苗研究表明，多至6种荚膜多糖的疫苗可以应用而不出现抗原间的干扰或副反应，并且一次注射抗原后，有1/3至1/2人 数的最高抗体水平能保持5～8年。虽然有两种6价疫苗已被批准用于临床，其一是用于成人的含1、2、 3、5、7和8型荚膜抗原，而另一是用于儿科病人的含1、4、6、14、18和19型荚膜抗原，由于当时正直 青霉素问世不久，对抗生素治疗肺炎球菌病的效果抱非常乐观主义态度，因而使得这两种疫苗未能广泛应用，大约在三十年之后（即60年代初）已停止使用。此时，尽管使用了抗生素治疗，但肺炎球菌病 的病死率仍居高不下，并且随着耐药菌株数的日益增加，人们开始再次关注PNCPS疫苗的研发。
1978年，14价PNCPS疫苗在美国正式上市，其中包括1、3、4、6A 、6B、7F、8、9N、12F、14、18C、19F、20和23F型。
1983年23价PNCPS疫苗研制成功并投放市场，其中包括1、2、3、4 、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F 、23F和33F型。目前美国药典，欧洲药典和英国药典都已收载。中国于2000年，研制出23价PNCPS疫苗，目前已经完成临床试验。中国疫苗是以50μg/ml浓度的各种多糖抗原溶于等渗盐水中并加0 30%苯酚（国外有用萘酚）作为防腐剂制成的。疫苗剂量为0 5ml皮下或肌内注射，结果证明这两种给药途径在免疫应答上无明显差别。虽然大部分多糖在水溶液中稳定，但因具有磷酸二酯键的多糖可能不具稳定性。这些多糖随着时间之延长而逐渐水解同时分子变小，最终使抗原性降低。对各型多糖的化学组成各国药典都有明确规定，用凝胶过滤法测定分子大小其中尚不应含有杂质。PNCPS在很广的剂量范围内对人体都具有免疫原性。早期研究证明需要约1010个肺炎球菌能有规律地诱 发抗体应答；后来证明，这个数目的细菌能产生30～40μg荚膜多糖，并且与25μg或更大剂量的荚膜 多糖所引起的抗体应答的大小几乎没有差别。
在美国，23个型的肺炎球菌荚膜型可覆盖90%的耐药菌株和85%～90%的流行菌，在芬兰可覆盖95%的流行菌株，而在挪威北部则可覆盖88 7%的流行菌株。多次试验结 果显示，初次接种23价PNCPS疫苗对人体是安全的。但再次接种的安全性仍有争议。对初种23价PNCPS疫苗后五年以上的老年人再次接种的结果证明比初免易于发生较为严重的局 部副反应，如红斑、肿胀等，但另一试验显示，对15名56～79岁的老年人以14价PNCPS疫苗初种6年 后复种23价PNCPS疫苗，初种和复种后均未见全身不良反应发生，仅有5人在接种局部出现轻微的 溃疡和触痛。这表明老年人再次接种23价PNCPS疫苗是安全的。 23价PNCPS疫苗具有以下不足之处:①PNCPS是非T细胞依赖 性抗原，初次免疫能诱导产生保护水平的抗体，但再次免疫不能使降低的抗体达到初次免疫后的水平， 不能诱导产生免疫记忆；②该疫苗对2岁以下的儿童不能引起有效的保护性抗体应答，而该年龄段人群 是肺炎球菌感染的高危人群。根据流感嗜血杆菌（Hib）结合疫苗的经验，多糖与载体蛋白共价 连接可增加其免疫原性，该结合疫苗能诱导婴幼儿产生较高的保护性抗体水平，且能显著降低普遍接种 Hib国家中Hib相关疾病的发生率。因此，目前已有很多学者致力于研究PNCPS 蛋白 结合疫苗，期望用PNCPS蛋白结合疫苗弥补PNCPS疫苗的不足。目前欧美国家对PNCPS—蛋白结合疫苗的研制已从最初的单价结合疫苗发展到11价结合疫苗，结合疫苗的PNCPS型别是综合考虑流行菌型和耐药菌型而决定的。虽然，目前流行病学的研究已证明肺炎球菌的菌型有90多个， 但其中仅有少数是引起疾病的，由7～11个血清型组成多价疫苗可以覆盖61%～95%的肺炎球 菌性中耳炎（AOM），
美国1989年流行菌型按检出率排列如下:14、4、1、6B、3、8、7F、 23F、18C、19F、9V、12F、19A、9N、175、22F、20、33F、15B、10A、11A、17F和2型 ；许多国家耐药肺炎球菌型别主要是1、6B、14、19F和23F型。各种多价结合疫苗PNCPS血清型组合。
蛋白载体的选择原则如下:①激发机体的细胞免疫，使胸腺非依赖性多 糖抗原转化为胸腺依赖性抗原，诱导免疫记忆；②增强2岁以下儿童的保护性抗体应答；常用的载体蛋白 主要有破伤风类毒素（TT）、白喉类毒素（DT）、无毒性白喉毒素变异体（CRM197）、脑膜炎球菌 外膜蛋白（OMP）。但类毒素作为载体有一定的局限性，经脱毒处理的类毒素，蛋白结构可能发生改变 ，影响其免疫原性。百日咳类毒素、伤寒杆菌鞭毛、肺炎球菌溶血素（PLY）也是很有潜力的结合物。单价结合疫苗是由单价PNCPS与载体蛋白在适宜pH值下直接结合或以连接剂连接而成。如用14 型PNCPS的己二酰肼衍生物与百日咳类毒素在pH3.9时通过碳二亚胺结合法使发生缩合反应生成为结合物。
多价结合疫苗的制备由各单价结合疫苗混合而成。疫苗是按每剂0 5ml，含各型荚膜多糖各1～10μg配制成的。但结合疫苗的PNCPS含量大于10μg时引 起的抗体反应大大降低。这可能与CPS的加强应答强度及其特异性记忆B细胞的数量有关。
以4价PNCPS OMP结合疫苗对一组2岁以下儿童分别在2、4、6 月龄接种，对另一组儿童在4、6、14月龄接种。结果显示，两组儿童在初种后，抗14和19F的抗体水平 显著升高，但抗体浓度≥1μg/ml的儿童数目与接种23价PNCPS疫苗组相比无显著增加；在第二 剂和第三剂接种后，抗四种型别的特异性抗体水平显著升高，抗体浓度≥1μg/ml的儿童数目也显著 增加，说明结合疫苗对2岁以下的婴幼儿有较好的免疫原性，幼儿组免疫一剂或二剂的抗体应答与婴儿 组相似。以7价结合疫苗大规模接种37868名婴幼儿的临床试验，接种后可以产生抗7个型的血清抗体，3 剂后97%以上的受试者的抗7个型的多糖抗体浓度达到0 15μg/ml以上，而对照组仅为5%～35%。该疫苗在婴幼儿中具有较强的免疫原性，加强免疫后能产生记忆性抗体应答，可以有效预防侵袭性肺炎球菌病，并能有效降低中耳炎及相关疾病的发病率。7价结合疫苗对23价肺炎球菌多糖疫苗无应答 者也能产生良好的免疫原性，并具有很好的耐受性。
用单价及双价结合疫苗接种成人，其免疫原性至少与23价PNCPS疫苗相当。老年人是肺炎球菌感染的高危人群，结合疫苗对健康老年人肺炎球菌感染的预防效果一直是备受关注的问题。以五价结合疫苗与23价PNCPS疫苗对50岁以上的健康老年人接种，结合疫苗初免后的全身及局部反应均比PNCPS疫苗初免后多（P<0 05），接种后两组抗6B、14、18C和23F型的抗体滴度无差异，而结合疫苗组抗19F抗体低于PNCPS疫苗组，由此说明尚未得到结合疫苗对老年人的免疫原性强于23价PNCPS疫苗的可靠证据。PNCPS蛋白结合疫苗是安全的，多次大面积的临床试验均未发生与该苗相关的致命或致残反应。 不良反应主要表现为注射局部肿胀、红斑，少数人有低热，所有不良反应均可自行消退。
1、低浓度苯酚能使蛋白变性，高浓度苯酚能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈的刺激腐蚀作用，能抑制中枢神经系统及损害肝、肾功能。
2、苯酚水溶液比纯苯酚容易经皮肤吸收，而苯酚乳剂更易吸收。吸入的酚大部分滞留在肺内，停止接触很快会排出体外。吸收的酚大部分以原形或与硫酸、葡萄糖醛酸或其他酸结合随尿排出，一部分经氧化变为邻苯二酚和对苯二酚随尿排出，使尿呈棕黑色(酚尿)。
3、人类接触吸附致死量报道不一，LD为2～15g或MLD为140mg/kg。国外有报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为0.74mmol/L。
4、二战中纳粹利用苯酚作为灭绝人性的使用武器。集中营党卫军采用注射的方法对人进行致死处理，因为这种方法简便、快速。注射溶剂为30%的苯酚溶液，剂量为10—12CC，人体经过注射后20分钟即死亡。
