请教：肝素，类肝素，低分子肝素，硫酸肝素的区别

http://baike.baidu.com/view/378192.html?wtp=tt 肝素 中文名称：肝素 英文名称：heparin 定义1：N-硫酸和艾杜糖醛酸含量较多的一种糖胺聚糖，由D-β-葡糖醛酸(或L-α-艾杜糖醛酸)和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成的多糖。 所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；糖类（二级学科） 定义2：N-硫酸化程度高和艾杜糖醛酸含量较多的一种糖胺聚糖。是由D-β-葡糖醛酸（或L-α-艾杜糖醛酸）和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成的黏多糖。由紧靠血管的肥大细胞产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，应一定的刺激而释放，具有抗凝血作用。 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞结构与细胞外基质（二级学科） 1、抗凝血： （1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活； （2）抑制血小板的粘附聚集； （3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。 　1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。 2、肝素的另一重要临床应用是在心脏、手术和肾脏透析时维持血液体外循环畅通。 3、用于治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC），也用于治疗肾小球肾炎、肾病综合征、类风湿性关节炎等。 在临床上肝素广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。临床应用及研究显示:肝素除具有抗凝作用外，还具有多种生物活性和临床用途。现简述如下。 心绞痛 与阿司匹林合用治疗不稳定型心绞痛 为观察阿司匹林加肝素和单独接受阿司匹林治疗的不稳定型心绞痛病人发生心肌梗死（MI）和死亡的危险性 ，病人被随机分为阿司匹林加肝素组和单独接受阿司匹林组。研究报告了心肌梗死和死亡的发生率。不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿司匹林治疗相比较，随机治疗过程中MI或死亡的总的相对危险性（RR）为0.67［95%可信限（CI），0.44～1.02］。阿司匹林加肝素治疗与单独接受阿司匹林治疗的病人比较，次要终点的总的RR为:反复缺血性疼痛0.68（95%CI，0.40～1.17），随机治疗后2～12周的MI或死亡0.82（95%CI，0.56～1.20）血管再通术1.03（95%CI，0.74～1.43）重要出血1.99（95%CI，0.52～7.65）。所有试验结果均未发现显著的统计学异质性。结论:不稳定型心绞痛病人接受阿司匹林加肝素治疗比单独接受阿司匹林治疗的MI或死亡的危险性下降33%，足够的证据表明:大部分不稳定型心绞痛病人应同时接受阿司匹林和肝素治疗。 晶体上皮细胞 抑制晶体上皮细胞的增殖或移行 后囊混浊是白内障囊外摘出术的首要并发症，肝素对晶体上皮细胞的增殖或移行有抑制作用。晶体上皮细胞的增殖、移行和纤维化在后囊混浊的发生中起重要作用 。目前，后囊混浊的预防以手术中彻底清除晶体上皮细胞及皮质、植入双凸或后凸的后房型人工晶体为主。其治疗主要靠激光后囊膜切开。研究发现，Dispase（一种中性蛋白酶）、依地酸（EDTA）、肝素及抗代谢药5-氟尿嘧啶、柔红霉素、秋水仙碱、丝裂霉素等对晶体上皮细胞的移行和（或）增殖有抑制作用。多种细胞因子对晶体上皮细胞的增殖或抑制作用也引人注目。 硬脑膜窦血栓 近年来，国外在肝素和组织纤溶酶原激活物（tPA）联用治疗硬脑膜窦血栓形成中取得一定进展。组织纤溶酶原激活物（tPA）较尿激酶安全，与小分子肝素联合应用较单用肝素药物效果好。 溃疡性结肠炎 对溃疡性结肠炎（UC）发病机制中免疫异常、感染、氧自由基损伤等研究较多。此外，研究发现溃疡性结肠炎病人血中，WF、抗心磷脂抗体、凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶复合物、D-二聚体、组织因子途径抑制剂、血小板球蛋白等血栓前状态指标与健康对照者比较差异有显著性，并有肝素成功治疗难治性UC的报告 ，提示微血栓的形成可能是UC的重要发病机制之一。 急性脑梗塞 为观察低分子肝素的治疗急性脑梗塞的临床疗效和对血流动力学参数的影响，应用低分子肝素（LMWH）治疗急性脑梗塞患者30例（观察组），并以常规治疗急性脑梗塞患者30例作为对照组（控制血压、应用钙拮抗剂、清理自由基、应用脑代谢激活剂等） 。结果:观察组总有效率为90%，明显高于对照组的63.3%（P<0.05）。治疗前、后神经功能缺损评分比较，观察组降低数明显高于对照组（P<0.05）。对观察组患者治疗后全血粘度、血浆比粘度、还原比粘度、血沉以及血沉方程K值测定，均较治疗前明显降低（P<0.01）。结论:低分子肝素治疗急性脑梗塞患者临床应用安全，疗效可靠，具有较强的抗凝、抗栓和降低血液粘度作用。 严重烧伤 严重烧伤并发全身多器官功能障碍，病死率较高，创面愈合后常留下瘢痕及其挛缩，并发不同程度的畸形或功能障碍。氨基葡聚糖（GAG）用于治疗烧伤已有许多临床、动物实验研究 ，已初步揭示其抗凝、抗感染、促进血管再生等作用的机制。这些机制有利于组织修复及再上皮化。GAG有肝素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、硫酸4、6软骨素及透明质酸等，肝素含有大量硫酸基，是酸性最强的GAG，主要经肠外途径、局部外用和吸入等方式给药，也有制成胶丸口服，或与人工合成皮肤合用，或作为人工合成皮肤的原料。肝素治疗烧伤可以缓解疼痛、抗凝、抑制炎症反应、促进血管再生，恢复局部血供，并能影响胶原的合成和降解，创面愈合后皮肤光滑，减轻瘢痕及瘢痕挛缩。肝素还能保护肠道屏障功能，减少细菌移位的发生保护肺组织，改善肺功能保护及改善肾功能提高机体免疫力，预防感染。局部应用肝素是治疗烧伤的一种有效手段。 其他 肝素在肿瘤应用方面:肝素的抗癌机制有增强免疫系统功能、抗增生、抑制肿瘤细胞的转移等。肝素可与类固醇类药物合用治疗肿瘤，还可用于放疗综合征、肿瘤并发症的治疗。肝素对炎症过程的影响:肝素与肥大细胞的关系、肝素抑制白细胞粘附于血管内皮及其随后向组织的迁移等方面表明，肝素对炎症的作用机制是有影响的。 编辑本段低分子量肝素 低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为1.5～4.0，而普通的肝素为1，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。具有半衰期长，生物利用度高等优点，正广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防及治疗，其有效性和安全性均优于普通肝素，量效关系明确，可用固定剂量无需实验室监测调整剂量，应用方便。有实验证明:来自水蛭素的Hiru-log多肽比肝素抗凝安全。低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性 。方法:异体移植受体皮下注射低分子量肝素2mg/（kg·d），每周5天，持续24周。结果:低分子量肝素治疗后移植肾单核吞噬细胞，T细胞的浸润减少，主要组织相容性抗原M HC-Ⅱ的表达降低。实验结果表明:低分子量肝素可以降低鼠移植肾脏免疫活性从而减轻移植肾脏慢性排斥反应。 编辑本段用法 肝素的临床常用方法为注射给药，而呼吸系统疾病可采取雾化吸入达到治疗目的。为评价肝素通过超声雾化吸入治疗呼吸系统疾病的疗效 ，将其按一定剂量加生理盐水20～40ml，每日1～2次超声雾化吸入。结果:肝素总有效率94%，其超声雾化吸入的用药途径，在临床应用中证明确有疗效。 在心急梗塞或血管血栓形成的治疗同时,应同时检测活化部分凝血活酶时间(APTT,此为目前推荐应用的内源凝血系统的筛选试验,亦是检测肝素治疗的首选指标),力求将APTT控制在正常值的1.5~2.5倍.(正常值为32~43s). 编辑本段不良反应 肝素的主要不良反应是易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血等，而肝素诱导的血小板减少症是一种药物诱导的血小板减少症，是肝素治疗中的一种严重并发症。药物所致的血小板减少症主要分为两型 : （1）骨髓被药物毒性作用抑制所致（2）药物通过免疫机制破坏血小板所致。后者中以肝素、奎宁、奎尼丁、金盐与磺胺类药物发病较高。临床症状极不一致，血小板减少至（1.0～80）×10 9 /L，轻者无症状，重者可因颅内出血或因肝素导致内皮细胞的免疫损害，合并危及生命的肺栓塞与动脉血栓形成致死。诊断主要依靠: （1）药物治疗期间血小板减少（2）停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。肝素不宜用于溶血尿毒综合征。溶血尿毒综合征（HUS）是小儿急性肾功能衰竭常见病因之一。儿童期典型腹泻后HUS90%由出血性大肠杆菌O157:H7引起。目前认为 HUS发病的中心环节是内毒素启动内皮细胞受损，继而出现凝血系统激活，炎症介质释放，内皮素-一氧化氮轴紊乱等多环节参与发病。全身各器官均有不同程度受累，主要是肾脏，其次是脑。治疗上强调支持疗法和早期透析，典型HUS的治疗不提倡应用肝素、抗生素和激素。不典型HUS可适用血浆置换，有一定疗效。 编辑本段肝素的特效解毒剂 鱼精蛋白

第十九章 糖蛋白、蛋白聚糖和细胞外基质 大多数真核细胞都能合成一定类型的糖蛋白和蛋白聚糖,它们分布于细胞表面、细胞内分泌颗粒和细胞核内，也可被分泌出细胞，构成细胞外基质成分。糖蛋白和蛋白聚糖都由共价键相连接的蛋白质和糖两部分组成。糖蛋白分子中的蛋白质重量百分比大于糖，而蛋白聚糖中多糖链所占重量在一半以上，甚至高达95%，两者的糖链结构也不同。因此糖蛋白和蛋白聚糖在合成途径和功能上存在显著差异。 第一节 糖蛋白一、糖蛋白的结构组成糖蛋白分子中糖的单糖有7种：葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N一乙酰半乳糖胺、N一乙酰葡糖胺、岩藻糖和N一乙酰神经氨酸。由这些单糖构成各种各样的寡糖可经两种方式与蛋白部分连接即N-连接寡糖和 O一连接寡糖，因此糖蛋白也相应分成N-连接糖蛋白和O-连接糖蛋白（－）N-连接糖蛋白1.糖基化位点：寡糖中的N-乙酰葡糖胺与多肽链中天冬酰胺残基的酰胺氮连接，形成N-连接糖蛋白。但是并非糖蛋白分子中所有天冬酰胺残基都可连接寡糖。只有特定的氨基酸序列，即Asn-X-Ser/Thr（其中x可以是脯氨酸以外的任何氨基酸）3个氨基酸残基组成的序列子才有可能，这一序列于被称为糖基化位点。l个糖蛋白子可存在若干个Asn-X-Ser/Thr序列子,这些序列子只能视为潜在糖基化位点。能否连接上寡糖还取决于周围的立体结构。2 .N-连接寡糖结构N－连接寡糖可分为三型；①高甘露糖型②复杂型 ③杂合型：这三型N-连接寡糖都有一个五糖核心，高甘露糖型在核心五糖上连接了2－9个甘露糖，复杂型在核心五糖上可连接入3、4或5个分支糖链，宛如天线状，天线末端常连有N-乙酰神经氨酸。杂合型则共有二者的结构。（二）O-连接糖蛋白 1. O-连接寡糖结构：寡糖中的N-乙酰半乳糖胺与多肽键的丝氨酸或苏氨酸残基的羟基连接形成O一连接糖蛋白。它的糖基化位点的确切序列子还不清楚，但通常存在于糖蛋白分子表面丝氨酸和苏氨酸比较集中且周围常有脯氨酸的序列中。O-连接寡糖常由N-乙酰半乳糖胺与半乳糖构成核心二糖，核心二糖可重复延长及分支，再连接上岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺等单糖。二、糖蛋白寡糖链的功能 许多执行不同功能的蛋白质都是糖蛋白，糖蛋白中的寡糖链不但能影响蛋白部分的构象、聚合、溶解及降解还参与糖蛋白的相互识别和结合等，这些作用是蛋白质和核酸不能取代的。（－）寡糖链对新生肽链的影响1.不少糖蛋白的N-连接寡糖链参与新生肽链的折叠并维持蛋白质正确的空间构象。如用核酸点突变的方法，去除某一病毒G蛋白的2个糖基化位点后，此G蛋白就不能形成正确的链内二硫键而错配成链间二硫键，空间构象也发生改变。运铁蛋白受体有3个N-连接寡糖链，分别位于Asn251， Asn317和Ans727。已发现Ans727连接有高甘露糖型寡糖链，与肽键的折叠和运输密切相关，Asn251连接有三天线复杂型寡糖链，此寡糖链对于形成正常二聚体起重要作用。可见寡糖链能影响亚基聚合。2.很多糖蛋白的寡糖链可影响糖蛋白在细胞内的分拣和投送。溶酶体酶合成后被运输至溶酶体内就是一个典型的例子。溶酶体酶在内质网合成后，其寡糖链末端的甘露糖在高尔基体内被磷酸化成6-磷酸甘露糖，然后与存在于溶酶体膜上的6-磷酸甘露糖受体识别并结合，定向转移至溶酶体内。若寡糖链末端甘露糖不被磷酸化，那么溶酶体酶只能分泌至血浆，而溶酶体内几乎没有酶，导致疾病产生。（二）寡糖链对糖蛋白生物活性的影响一般来说，去除寡糖链的糖蛋白，容易受蛋白酶水解，说明寡糖链可保护肽链，延长半衰期。不少酶属于糖蛋白，若去除寡糖链，并不影响酶的活性，但也有些酶的活性依赖其寡糖链，如β-羟β-甲戊二酰辅酶A还原酶去糖链后其活性降低90％以上，脂蛋白脂酶N-连接寡糖的核心五糖为酶活性所必需。 免疫球蛋白G也是N-连接糖蛋白，其糖链主要存在于Fc段,IgG的寡糖链与IgG结合于单核细胞或巨噬细胞上的Fc受体，对补体C1q的结合和激活以及诱导细胞毒等过程有关。若IgG去除糖链，其绞链区的空间构象进到破坏，上述与Fc受体和补作的结合功能就丢失。 （三）寡糖链的分子识别作用 寡糖链中单糖间的连接方式有l 2，1 3，1 4，l 6几种，又有α和β之分，这种结构的多样性是寡糖链起到分子识别作用的基础。如猪卵细胞透明带中分子量为5.5万的ZP-3蛋白，含有O-连接寡糖能识别精子并与之结合。受体与配体识别和结合也需寡糖链的参与。红细胞的血型物质含糖达80％-90%。ABO系统中血型物质A和B均是在血型物质O的糖链非还原端各加GalNAC或Gal仅一个糖基之差，使红细胞能分别识别不同的抗体，产生不同的血型可见糖链功能之奇妙。细菌表面存在各种凝集素样蛋白，可识别人体细胞表面的寡糖链结构，而侵袭细胞。第二节 蛋白聚糖 蛋白聚糖是一类非常复杂的大分子糖复合物。主要由糖胺聚糖共价连接于核心蛋白所组成。一种蛋白聚糖可含有一种或多种糖胺聚糖。糖胺聚糖是因为其中必含有糖胺而得名，可以是葡萄糖胺或半乳糖胺。糖胺聚糖是由二糖单位重复连接而成，不分支。二糖单位中除了一个是糖胺外，另1个是糖醛酸可以是葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸。除糖胺聚糖外，蛋白聚糖还含有一些N-或O-连接寡糖链。一、重要的糖胺聚糖体内重要的糖胺聚糖有6种；硫酸软骨素类、硫酸皮肤素、硫酸角质素、透明质酸、肝素和硫酸类肝素。除透明质酸外其他的糖胺聚糖都带有硫酸。硫酸软骨素的二糖单位由N-乙酰半乳糖胺和葡糖醛酸组成。硫酸角质素的二糖单位由半乳糖和N-乙酰葡糖胺组成。它所形成的蛋白聚糖可分布于角膜中，也可与硫酸软骨素共同组成蛋白聚糖聚合物分布于软骨和结缔组织。硫酸皮肤素分布广泛，其二糖单位与硫酸软骨素很相似，仅一部分萄糖醛酸为艾杜醛酸所取代，所以硫酸皮肤素含有两种葡糖醛酸。葡糖醛酸转变为艾杜糖醛酸是在糖链合成后进行，由差问异构酶催化。肝素的二糖单位为葡糖胺和艾杜糖醛酸，。肝素所连的核心蛋白几乎仅由丝氨酸和甘氨酸组成。肝素分布于肥大细胞内，有抗凝作用。硫酸类肝素是细胞膜成分，突出于细胞外。透明质酸的二糖单位为葡糖醛酸和N-乙酰萄糖胺。1个透明质酸分子可由50000个二糖单位组成，但它所连的蛋白部分很小。透明质酸分布于关节滑液、眼的玻璃体及疏松的结缔组织中。二、核心蛋白 与糖胺聚糖链共价结合的蛋白质称为核心蛋白。核心蛋白均含有相应的糖胺聚糖取代结构域，一些蛋白聚糖通过核心蛋白特殊结构域锚定在细胞表面或细胞外基质的大分子中。核心蛋白最小的蛋白聚糖称为丝甘蛋白聚糖，含有肝素，主要存在于造血细胞和肥大细胞的贮存颗粒中，是一种典型的细胞内蛋白聚糖。在溶液内蛋白聚糖象瓶刷：中心是核心蛋白，由于糖胺聚糖上羧基或硫酸根均带有负电荷，彼此相斥，糖胺聚糖链呈直线状，如鬃毛共价连接到核心蛋白的多肽链上。蛋白聚糖聚合物是细胞外基质的重要成分之一,由透明质酸长糖链两侧经连接蛋白而结合许多蛋白聚糖而成。三、蛋白聚糖的功能 1.蛋白聚糖最主要的功能是构成细胞间的基质 ，在基质中蛋白聚糖与弹性蛋白和胶原蛋白以特殊的方式相连而赋予基质以特殊的结构。基质中含有大量透明质酸，可与细胞表面的透明质酸受体结合，影响细胞与细胞的粘附、细胞迁移、增殖和分化等。2.由于蛋白聚糖中的糖胺聚糖是多阴离子化合物，结合Na+、K+，从而吸收水分子，糖的羟基也是亲水的，所以基质内的蛋白聚糖可以吸引、保留水而形成凝胶，①容许小分子化合物自由扩散而阻止细菌通过，起保护作用。②在结缔组织中能起机械性保护作用对于维持组织正常形态及抗局部压力也起着重要作用。3.硫酸肝素蛋白聚糖主要分布在细胞膜表面，也是细胞膜的成分，在细胞与细胞，细胞与环境识别中起重要作用。4.有些细胞还存在丝甘蛋白聚糖，它的主要功能是与带正电荷的蛋白酶、羧肽酶及组胺等相互作用，参与这些生物活性分子的贮存和释放。5. 蛋白聚糖的特殊作用：肝素是重要的抗凝剂，能使凝血酶原失活，抑制血小板聚集而起抗凝作用。肝素能促进毛细血管壁的脂蛋白脂肪酶释放人血，后者能水解血浆脂蛋白中的脂肪，促进血浆脂质的清除。在软骨中硫酸软骨素含量丰富，维持软骨的机械性能。角膜的胶原纤维间充满硫酸角质素和硫酸皮肤素，使角膜透明。 http://210.34.96.28/jpkc/sh/jianggao/jg_19.htm

粘多糖病I型有2个亚型，均为α-1艾杜糖醛酸苷酶（α-Iduronidase）缺乏症，系因该酶的某种等位基因的突变所致。

粘多糖病I-H型（MPS-IH型），又称Hurler综合征，Hurler基因位于1号染色体上。在粘多糖中硫酸皮肤素和硫酸肝素中有L-艾杜糖醛酸的成分，其降解需要α-L-艾杜糖醛酸苷酶。由于此酶缺乏，其前体物的降解受阻而在体内堆积。硫酸皮肤素和硫酸肝素为角膜、软骨、骨骼、皮肤、筋膜、心瓣膜和血管结缔组织的结构成分，多为细胞膜外层的结构成分，细胞死亡后可释放出堆积的粘多糖。

根据临床表现和X线骨片的改变，结合以下实验室检查可以诊断。①末梢血白细胞，淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染的大小不等、形状不同的深染颗粒，有时呈空泡状，颗粒称Reilly氏颗粒，经证实为粘多糖。②患者尿中排出大量酸性粘多糖，①可超过100mg/24小时（正常为3～25mg/24h），确诊指标为证实尿中排出的为硫酸皮肤素和类肝素。患者白细胞，成纤维细胞或肝细胞和尿中缺乏α-艾杜糖醛酸酶。

诊断时需与骨骼发育落后所致的矮小症相鉴别，如呆小症（先天性甲状腺功能减低症），多发性硫酸酶缺乏症（尿中硫化物和硫化胆固醇增多）。 粘多糖病Ⅱ型（unter syndrome）为X连锁隐性遗传。

病因是艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶缺乏。临床上有重型（A）和轻型（B）。由于酶缺乏使硫酸皮肤素（DS）和硫酸类肝素降解障碍，在体内储留并由尿中排出，二者的排出量比为1:1。

临床上重型表现与粘多糖I-H型相似，多在青春期前死亡。起病在2～6岁，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎无鸟嘴样畸形。角膜内皮细胞虽有粘多糖沉积而无角膜云翳，皮肤呈结节性增厚以上臂和胸部为著。幼儿期始有听力损伤，呈进行性耳聋，视网膜变性，心脏增大可闻收缩期与舒张期杂音。最后可发生充血性心力衰竭或心肌梗塞，常是死亡的原因。智能落后的差异较大或严重或轻度落后。肝脏肿大，和关节强直。轻型无智能障碍，临床症状亦较轻。

诊断依据尿中排出硫酸皮肤素与硫酸类肝素之比为1:1。成纤维细胞培养，35S粘多糖积蓄，加入纯化的Hunter综合征因子可得到纠正，此可间接证明为艾杜糖硫酸酯酶活性缺乏。如能直接测血清和细胞内酶活性更可确诊。此类型可在产前测羊水细胞的酶活性，以指导计划生育。 粘多糖病Ⅲ型（Sanffilippo综合征）其特点为Ⅲ型有不均一性。其酶的缺乏各亚型不同。ⅢA型为硫酸酰胺酶（旧名称类肝素-N-硫酸酯酶）缺乏，ⅢB为α-N-乙酰葡糖胺酶缺乏，ⅢC为N-乙酰基转移酶缺乏，ⅢD为葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此以上酶的缺乏均可引起硫酸（类）肝素（HS）在体内的蓄积，由尿中排出HS增多。此类酶缺乏主要引起神经系统不同程度的破坏，神经原呈汽球样变，脑室扩大，脑组织内硫酸类肝素、糖酯和GM-神经节苷脂含量增加，基底神经节损伤等。

临床表现在出生后一岁内精神运动发育正常。2～3岁时逐渐出现行为、语言等障碍，智能障碍，面容粗糙，关节强直和毛发过多。肝脾肿大。神经系症状表现为进行性手指徐动，四肢痉挛性瘫痪等。四种亚型的临床表现无区别，只ⅢA型临床进展较快。本型无角膜混浊，无心脏异常。

诊断根据尿中排出硫酸类肝素增多，甲苯胺兰试验常为阴性。分析成纤维细胞、白细胞和血清酶活性，可以确诊。临床上用P-硝基苯底物测定白细胞或血清的α-N-乙酰氨基葡糖苷酶，方法简单可靠。 ①尿粘多糖定性试验：收集晨尿，用吸液管将尿液0.1ml，一滴一滴地滴于滤纸上，使成6cm左右圆斑；（每滴一次尿后即用吹风机吹干）将已吹干的尿斑滤纸浸于0.2%甲苯胺蓝染液（甲苯胺蓝1g加蒸馏水100ml，再取该液5ml加丙酮20ml即成）染色45秒钟，取出使干，将上述已干的染色尿斑滤纸浸于10%醋酸中（冰醋酸10m加蒸馏水90ml）浸泡4分钟脱色，若不洁可再脱一次，空气中干燥。同时用正常人尿做对照。尿斑处呈紫蓝色环状或点状为阳性，正常人尿斑无色为阴性。

粘多糖病Ⅳ型（Morquio氏病），有两个亚型。其病因为ⅣA为半乳糖-6-硫酸酯酶缺乏，ⅣB为β-D半乳糖酶缺乏。硫酸软骨素（CS）和硫酸角质素（KS）的降解障碍，而在细胞内沉积，硫酸角质素与软骨素-4/6-硫酸由尿中排出增多，但粘多糖总量不增多。随着年龄的增长硫酸角质素的浓度下降，至成年时排出量可正常。由于粘多糖在骨和软骨细胞沉积，骨发育障碍最为明显。Ⅳ型为常染色体隐性遗传。

Ⅳ型的临床特点为明显的生长迟缓，步态异常和骨骼畸形且逐渐显著。骨骼的畸形表现和I-S型相似，脊椎的鸟嘴突，椎骨扁平，飘带肋骨，还可有鸡胸，骨质疏松，髂骨外翻，股骨头变平，腕和膝关节肿大，但无关节强直。颜面呈颌骨突出，鼻矮，口大、牙间隙宽及牙釉质发育不良。学龄期出现角膜混浊，皮肤增厚且松弛。智力发育基本正常为Ⅳ型的特点。青春期发育可正常。逐渐出现脊髓压迫症状，晚期出现麻痹性截瘫和呼吸麻痹。病人寿命多为20～30岁。

诊断需测尿中粘多糖和测白细胞等组织细胞酶活性。 粘多糖病Ⅵ型又称Maroteaux-Lamy综合征。为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶缺乏，临床上分重型和轻型。本型为常染色体隐性遗传，基因在5号染色体长臂5q13.3区。酸性粘多糖以硫酸皮肤素（DS）沉积为主，约占尿排出酸性粘多糖的70%～95%，其余可能为硫酸软骨素和硫酸类肝素。

临床重型表现多从2～3岁开始生长迟缓，关节活动严重受限，颈短，角膜混浊发生较早，颅骨蝶鞍呈鞋型，颅骨缝早闭合可引起神经系症状，出现脑积水和痉挛性偏瘫。骨骼畸形的程度个人间差异较大，逐渐发生骨骼畸形如I-H型上肢长骨受累比下肢重。可有肝脾肿大。智力正常，但可有眼失明和耳聋。心脏亦可有异常可引起死亡，寿命多不超过10岁。

诊断依尿中排出酸性粘多糖以硫酸皮肤素为主，分析白细胞的酶活性可以确诊。 粘多糖病Ⅶ型是β-D-葡糖醛酸酶缺乏，为常染色体隐性遗传，该酶基因位于7q21.2-q22区。Ⅶ型临床上少见。

临床表现在出生后不久即出现特殊面容，眼距宽，鼻梁低平，上颌骨突出，眼内眦赘皮小。骨骼畸形可有鸡胸和鸟嘴形脊椎启弯，椎体扁平。上肢短，骨骼发育增速，皮肤粗糙，而松弛，肝脾肿大逐渐加重。神经系损伤不明显。主动脉可有缩窄。

诊断根据临床和尿中排出酸性粘多糖增多。确诊需测定组织细胞和血清，尿液中缺乏β-D-葡糖醛酸酶活性。羊水细胞培养后测酶活性可以产前诊断。 粘多糖病Ⅷ型1978年开始报道，病因是由于N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，体内蓄积大量的硫酸角质素（KS）和硫酸类肝素（HS），二者在尿中以3:1的量排出。

临床表现有粘多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特征，有侏儒，智能落后，脏器受累和骨骼畸形，无角膜混浊。

诊断依据尿中排出酸性粘多糖为KS和HS且呈3:1的量排出，确诊需测细胞或血清酶活性。

以上各类粘多糖病目前尚无治疗方法，除对症治疗外，基本的治疗期望今后能采用基因治疗。 近年来由于生物化学以及酶的代谢方面的不断深入研究，又发现了一些异于上述六型的粘多糖病边缘性疾病，其症状与粘多糖病类似，但尿中排出粘多糖不增加，简述如下：

（1）类风湿型粘多糖病：Winchester等于1969年发现两例同胞病儿，他们的临床表现与粘多糖病I（H）型相似，而骨骼变化似类风湿性关节炎，X线照片表现为进行性溶骨性破坏，尿中排出的粘多糖量正常。通过皮肤纤维母细胞组织培养证实为粘脂质代谢障碍。

（2）甘露糖累积病：Kjellman等于1969年发现1例临床表现很似粘多糖病I（H）型而X线骨骼病变很轻微，生化检查发现病儿肝内缺乏α-甘露糖酶，造成甘露糖代谢障碍以致大量沉积于中枢神经系统。男性较多。均有骨骼变化和智力发育延迟。

（3）岩藻糖或去氧半乳糖累积病（fucosidosis）：Durand等于1966年报告两例同胞兄妹（年龄为3岁和4岁）表现为进行性智力发育障碍，脊柱变形，肌力减低，进行性痉挛和去大脑皮质性强直，消瘦，皮肤变厚，大量出汗，心脏增大以及经常发生呼吸道及中耳感染。其生化的基本变化是缺少α-L-去氧半乳糖酶，造成皮肤、淋巴细胞以及其他组织积累糖脂，是一种神经内脏的累积病。为常染色体隐性遗传。

（4）粘脂质累积病I型（mucolipidosisI）：症状和骨病变很象Hurler综合征，但较轻，且进展缓慢，以后出现肌张力减低，共济失调及周围神经症状，年长儿可有惊厥。无角膜混浊。周围血淋巴细胞和骨髓细胞有空泡形成或颗粒。肝内β-半乳糖苷酶的活性增高。遗传方式为常染色体隐性遗传。

（5）粘脂质累积病Ⅱ型（mucolipidosisⅡ）：又称包涵体细胞病，Leroy氏于1969年报告两例，他们的临床表现和X线所见与粘多糖病I（H）型相似外，还好发髋关节脱位，而尿中粘多糖的排出量是正常的。皮肤组织培养发现纤维母细胞胞浆内有黑色的包涵体，因此称为包涵体细胞病。为常染色体隐性遗传。

（6）粘脂质累积病Ⅲ型（mucolipidosisⅢ）：又称Pseudo-Hurler polydystrophy，临床表现和骨骼变化与粘多糖病I（H）型或Ⅱ型相似，有些病人可见髋关节脱位，头颅表现正常。内脏和间质组织中有糖脂和粘多糖累积，尿中粘多糖的排出量正常。为常染色体隐性遗传。

糖蛋白、蛋白聚糖和细胞外基质

大多数真核细胞都能合成一定类型的糖蛋白和蛋白聚糖,它们分布于细胞表面、细胞内分泌颗粒和细胞核内，也可被分泌出细胞，构成细胞外基质成分。糖蛋白和蛋白聚糖都由共价键相连接的蛋白质和糖两部分组成。糖蛋白分子中的蛋白质重量百分比大于糖，而蛋白聚糖中多糖链所占重量在一半以上，甚至高达95%，两者的糖链结构也不同。因此糖蛋白和蛋白聚糖在合成途径和功能上存在显著差异。

第一节 糖蛋白

一、糖蛋白的结构

组成糖蛋白分子中糖的单糖有7种：葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N一乙酰半乳糖胺、N一乙酰葡糖胺、岩藻糖和N一乙酰神经氨酸。由这些单糖构成各种各样的寡糖可经两种方式与蛋白部分连接即N-连接寡糖和 O一连接寡糖，因此糖蛋白也相应分成N-连接糖蛋白和O-连接糖蛋白

（－）N-连接糖蛋白

1.糖基化位点：寡糖中的N-乙酰葡糖胺与多肽链中天冬酰胺残基的酰胺氮连接，形成N-连接糖蛋白。但是并非糖蛋白分子中所有天冬酰胺残基都可连接寡糖。只有特定的氨基酸序列，即Asn-X-Ser/Thr（其中x可以是脯氨酸以外的任何氨基酸）3个氨基酸残基组成的序列子才有可能，这一序列于被称为糖基化位点。l个糖蛋白子可存在若干个Asn-X-Ser/Thr序列子,这些序列子只能视为潜在糖基化位点。能否连接上寡糖还取决于周围的立体结构。

2 .N-连接寡糖结构N－连接寡糖可分为三型；

①高甘露糖型

②复杂型

③杂合型：这三型N-连接寡糖都有一个五糖核心，高甘露糖型在核心五糖上连接了2－9个甘露糖，复杂型在核心五糖上可连接入3、4或5个分支糖链，宛如天线状，天线末端常连有N-乙酰神经氨酸。杂合型则共有二者的结构。

（二）O-连接糖蛋白

1. O-连接寡糖结构：寡糖中的N-乙酰半乳糖胺与多肽键的丝氨酸或苏氨酸残基的羟基连接形成O一连接糖蛋白。它的糖基化位点的确切序列子还不清楚，但通常存在于糖蛋白分子表面丝氨酸和苏氨酸比较集中且周围常有脯氨酸的序列中。O-连接寡糖常由N-乙酰半乳糖胺与半乳糖构成核心二糖，核心二糖可重复延长及分支，再连接上岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺等单糖。

二、糖蛋白寡糖链的功能

许多执行不同功能的蛋白质都是糖蛋白，糖蛋白中的寡糖链不但能影响蛋白部分的构象、聚合、溶解及降解还参与糖蛋白的相互识别和结合等，这些作用是蛋白质和核酸不能取代的。

（－）寡糖链对新生肽链的影响

1.不少糖蛋白的N-连接寡糖链参与新生肽链的折叠并维持蛋白质正确的空间构象。如用核酸点突变的方法，去除某一病毒G蛋白的2个糖基化位点后，此G蛋白就不能形成正确的链内二硫键而错配成链间二硫键，空间构象也发生改变。运铁蛋白受体有3个N-连接寡糖链，分别位于Asn251， Asn317和Ans727。已发现Ans727连接有高甘露糖型寡糖链，与肽键的折叠和运输密切相关，Asn251连接有三天线复杂型寡糖链，此寡糖链对于形成正常二聚体起重要作用。可见寡糖链能影响亚基聚合。

2.很多糖蛋白的寡糖链可影响糖蛋白在细胞内的分拣和投送。溶酶体酶合成后被运输至溶酶体内就是一个典型的例子。溶酶体酶在内质网合成后，其寡糖链末端的甘露糖在高尔基体内被磷酸化成6-磷酸甘露糖，然后与存在于溶酶体膜上的6-磷酸甘露糖受体识别并结合，定向转移至溶酶体内。若寡糖链末端甘露糖不被磷酸化，那么溶酶体酶只能分泌至血浆，而溶酶体内几乎没有酶，导致疾病产生。

（二）寡糖链对糖蛋白生物活性的影响

一般来说，去除寡糖链的糖蛋白，容易受蛋白酶水解，说明寡糖链可保护肽链，延长半衰期。不少酶属于糖蛋白，若去除寡糖链，并不影响酶的活性，但也有些酶的活性依赖其寡糖链，如β-羟β-甲戊二酰辅酶A还原酶去糖链后其活性降低90％以上，脂蛋白脂酶N-连接寡糖的核心五糖为酶活性所必需。

免疫球蛋白G也是N-连接糖蛋白，其糖链主要存在于Fc段,IgG的寡糖链与IgG结合于单核细胞或巨噬细胞上的Fc受体，对补体C1q的结合和激活以及诱导细胞毒等过程有关。若IgG去除糖链，其绞链区的空间构象进到破坏，上述与Fc受体和补作的结合功能就丢失。

（三）寡糖链的分子识别作用

寡糖链中单糖间的连接方式有l 2，1 3，1 4，l 6几种，又有α和β之分，这种结构的多样性是寡糖链起到分子识别作用的基础。如猪卵细胞透明带中分子量为5.5万的ZP-3蛋白，含有O-连接寡糖能识别精子并与之结合。受体与配体识别和结合也需寡糖链的参与。红细胞的血型物质含糖达80％-90%。ABO系统中血型物质A和B均是在血型物质O的糖链非还原端各加GalNAC或Gal仅一个糖基之差，使红细胞能分别识别不同的抗体，产生不同的血型可见糖链功能之奇妙。细菌表面存在各种凝集素样蛋白，可识别人体细胞表面的寡糖链结构，而侵袭细胞。

第二节 蛋白聚糖

蛋白聚糖是一类非常复杂的大分子糖复合物。主要由糖胺聚糖共价连接于核心蛋白所组成。一种蛋白聚糖可含有一种或多种糖胺聚糖。糖胺聚糖是因为其中必含有糖胺而得名，可以是葡萄糖胺或半乳糖胺。糖胺聚糖是由二糖单位重复连接而成，不分支。二糖单位中除了一个是糖胺外，另1个是糖醛酸可以是葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸。除糖胺聚糖外，蛋白聚糖还含有一些N-或O-连接寡糖链。

一、重要的糖胺聚糖

体内重要的糖胺聚糖有6种；硫酸软骨素类、硫酸皮肤素、硫酸角质素、透明质酸、肝素和硫酸类肝素。除透明质酸外其他的糖胺聚糖都带有硫酸。

硫酸软骨素的二糖单位由N-乙酰半乳糖胺和葡糖醛酸组成。硫酸角质素的二糖单位由半乳糖和N-乙酰葡糖胺组成。它所形成的蛋白聚糖可分布于角膜中，也可与硫酸软骨素共同组成蛋白聚糖聚合物分布于软骨和结缔组织。硫酸皮肤素分布广泛，其二糖单位与硫酸软骨素很相似，仅一部分萄糖醛酸为艾杜醛酸所取代，所以硫酸皮肤素含有两种葡糖醛酸。葡糖醛酸转变为艾杜糖醛酸是在糖链合成后进行，由差问异构酶催化。肝素的二糖单位为葡糖胺和艾杜糖醛酸，。肝素所连的核心蛋白几乎仅由丝氨酸和甘氨酸组成。肝素分布于肥大细胞内，有抗凝作用。硫酸类肝素是细胞膜成分，突出于细胞外。透明质酸的二糖单位为葡糖醛酸和N-乙酰萄糖胺。1个透明质酸分子可由50000个二糖单位组成，但它所连的蛋白部分很小。透明质酸分布于关节滑液、眼的玻璃体及疏松的结缔组织中。

二、核心蛋白

与糖胺聚糖链共价结合的蛋白质称为核心蛋白。核心蛋白均含有相应的糖胺聚糖取代结构域，一些蛋白聚糖通过核心蛋白特殊结构域锚定在细胞表面或细胞外基质的大分子中。核心蛋白最小的蛋白聚糖称为丝甘蛋白聚糖，含有肝素，主要存在于造血细胞和肥大细胞的贮存颗粒中，是一种典型的细胞内蛋白聚糖。

在溶液内蛋白聚糖象瓶刷：中心是核心蛋白，由于糖胺聚糖上羧基或硫酸根均带有负电荷，彼此相斥，糖胺聚糖链呈直线状，如鬃毛共价连接到核心蛋白的多肽链上。

蛋白聚糖聚合物是细胞外基质的重要成分之一,由透明质酸长糖链两侧经连接蛋白而结合许多蛋白聚糖而成。

三、蛋白聚糖的功能

1.蛋白聚糖最主要的功能是构成细胞间的基质 ，在基质中蛋白聚糖与弹性蛋白和胶原蛋白以特殊的方式相连而赋予基质以特殊的结构。基质中含有大量透明质酸，可与细胞表面的透明质酸受体结合，影响细胞与细胞的粘附、细胞迁移、增殖和分化等。

2.由于蛋白聚糖中的糖胺聚糖是多阴离子化合物，结合Na+、K+，从而吸收水分子，糖的羟基也是亲水的，所以基质内的蛋白聚糖可以吸引、保留水而形成凝胶，①容许小分子化合物自由扩散而阻止细菌通过，起保护作用。②在结缔组织中能起机械性保护作用对于维持组织正常形态及抗局部压力也起着重要作用。

3.硫酸肝素蛋白聚糖主要分布在细胞膜表面，也是细胞膜的成分，在细胞与细胞，细胞与环境识别中起重要作用。

4.有些细胞还存在丝甘蛋白聚糖，它的主要功能是与带正电荷的蛋白酶、羧肽酶及组胺等相互作用，参与这些生物活性分子的贮存和释放。

5. 蛋白聚糖的特殊作用：肝素是重要的抗凝剂，能使凝血酶原失活，抑制血小板聚集而起抗凝作用。肝素能促进毛细血管壁的脂蛋白脂肪酶释放人血，后者能水解血浆脂蛋白中的脂肪，促进血浆脂质的清除。在软骨中硫酸软骨素含量丰富，维持软骨的机械性能。角膜的胶原纤维间充满硫酸角质素和硫酸皮肤素，使角膜透明。

高分子化合物（Macro Molecular Compound）：所谓高分子化合物，是指那些由众多原子或原子团主要以共价键结合而成的相对分子量在一万以上的化合物。

定义：由千百个原子彼此以共价键结合形成相对分子质量特别大、具有重复结构单元的有机化合物。

是由一类相对分子质量很高的分子聚集而成的化合物，也称为高分子、大分子等。一般把相对分子质量高于10000的分子称为高分子。高分子通常由103～105个原子以共价键连接而成。由于高分子多是由小分子通过聚合反应而制得的，因此也常被称为聚合物或高聚物，用于聚合的小分子则被称为“单体”。

举例：纤维素、蛋白质、蚕丝、橡胶、淀粉等天然高分子化合物，以及以高聚物为基础的合成材料，如各种塑料，合成橡胶，合成纤维、涂料与粘接剂等。

有机高分子化合物可以分为天然有机高分子化合物（如淀粉、纤维素、蛋白质天然橡胶等）和合成有机高分子化合物（如聚乙烯、聚氯乙烯等等），它们的相对分子质量可以从几万直到几百万或更大，但他们的化学组成和结构比较简单，往往是由无数（n）结构小单元以重复的方式排列而成的。

高分子化合物（又称高聚物）的分子比低分子有机化合物的分子大得多。一般有机化合物的相对分子质量不超过1000，而高分子化合物的相对分子质量可高达104～106。由于高分子化合物的相对分子质量很大，所以在物理、化学和力学性能上与低分子化合物有很大差异。

高分子化合物的相对分子质量虽然很大，但组成并不复杂，它们的分子往往都是由特定的结构单元通过共价键多次重复连接而成。

同一种高分子化合物的分子链所含的链节数并不相同，所以高分子化合物实质上是由许多链节结构相同而聚合度不同的化合物所组成的混合物，其相对分子质量与聚合度都是平均值。

高分子化合物几乎无挥发性，常温下常以固态或液态存在。固态高聚物按其结构形态可分为晶态和非晶态。前者分子排列规整有序；而后者分子排列无规则。同一种高分子化合物可以兼具晶态和非晶态两种结构。大多数的合成树脂都是非晶态结构。

组成高分子链的原子之间是以共价键相结合的，高分子链一般具有链型和体型两种不同的形状。

当今世界上作为材料使用的大量高分子化合物，是以煤、石油、天然气等为起始原料制得低分子有机化合物，再经聚合反应而制成的。这些低分子化合物称为“单体”，由它们经聚合反应而生成的高分子化合物又称为高聚物。通常将聚合反应分为加成聚合和缩合聚合两类，简称加聚和缩聚。

由一种或多种单体相互加成，结合为高分子化合物的反应，叫做加聚反应。在该反应过程中没有产生其他副产物，生成的聚合物的化学组成与单体的基本相同。

缩聚反应是指由一种或多种单体互相缩合生成高聚物，同时析出其他低分子化合物（如水、氨、醇、卤化氢等）的反应。缩聚反应生成的高聚物的化学组成与单体的不同。