磷酸西格列汀片的研发历程：首个DPP-4酶抑制剂
随着糖尿病发病率的不断上升， 科学家一直在寻找新的糖尿病治疗方法。上世纪80年代中期欧美科学家先后发现小肠粘膜中的L细胞分泌的一种多肽类以葡萄糖依赖方式促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，该肽类被命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。持续输注该多肽可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在体内半衰期只有1~2分钟，限制其临床应用。后续研究发现，GLP-1在体内失活的根源是一种被称之为二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可将GLP-1肽链切断并使之失活。 敲除DPP-4基因的实验动物可健康存活且具有更好血糖控制功能。 因此抑制DPP-4成为提高GLP-1水平，安全治疗T2DM的可行靶点。
2000年元旦前后，默沙东制药正式将DPP-4抑制剂的研发列为重点项目，在美国新泽西州Rahway市默克研究实验室组成了相当规模的多学科综合性研发团队。默克团队一项早期突破性的发现是一些选择性不强的抑制剂因同时抑制DPP-8/9而引发动物多器官毒性。默克研究实验室陆续筛选了80余万种化合物，通过合成改良2000多个化合物，最终于2001年发现了一高选择性小分子DPP-4 抑制剂小分子 (MK-0431)。该化合物先是在动物研究中显示改善血糖控制和胰岛功能，通过毒理和安评之后，很快也进入临床试验，并改称西格列汀。在临床研究阶段，默沙东的科学家们又大胆采用了I/II期临床试验齐头并进，和多项注册研究同时展开策略，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀 （商品名，捷诺维）上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了应用‘列汀（-gliptin）’类治疗糖尿病的新时代。
经上市后全球超过上千万余张处方的检验，西格列汀进一步显示出强有效的降糖疗效和优异的安全性，成为降糖药物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也获得了医药科技界同仁的广泛赞誉，各种奖项接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“爱迪生奖”和“盖伦奖”等殊荣。2009 3月21日，中国国家食品药品监督管理局已正式批准其捷诺维（磷酸西格列汀）在中国上市， 使之成为国内市场上首个用于治疗2型糖尿病的（DPP-4）抑制剂。
DPP-4 inhibitor 1 (compound 5)是有效的、长效的二肽基肽酶-4 (DPP-4) 的抑制剂，有治疗2型糖尿病的潜力，其 KD值为0.177 nM。
DPP-4 inhibitor 1 Chemical Structure
CAS No. : 1915007-89-4
分子量：384.35
分子式：C₂₁H₁₅F₃N₂O₂
CAS No.：1915007-89-4
描述：DPP-4抑制剂1(化合物5)是一种有效的长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，用于治疗T2DM，KD为0.177 nM [1]。
IC50 &Target：KD: 0.177 nM (DPP-4)[1].
体内：单剂量口服DPP-4抑制剂1(化合物5)(3 mg / kg)在糖尿病小鼠中抑制>80%的DPP-4活性超过7天[1]。
施用DPP-4抑制剂1(化合物5)(3和10mg /kg，po，qw，持续8周)导致空腹血糖(FBG)水平显着降低，并且整个治疗期间的平均降低为24.7并且 分别为33.1%。慢性给予DPP-4抑制剂1(化合物5)(10mg / kg /周)也显着改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量[1]。
相关文献：
[1]. Li S, et al. Discovery of a Natural-Product-Derived PreclinicalCandidate for Once-Weekly Treatment of Type 2 Diabetes. J Med Chem. 2019 Feb1.
Sitagliptin phosphate monohydrate：Sitagliptin phosphate monohydrate是一种有效的针对来自Caco-2细胞抽提物的DPP-4口服抑制剂，IC50为19 nM。
Linagliptin：Linagliptin是一种高效的，选择性的DPP-4抑制剂，IC50为1 nM。
Vildagliptin (LAF-237)：Vildagliptin (LAF-237)抑制DPP−4，IC50为2.3 nM。
Saxagliptin：Saxagliptin是一种选择性的，可逆的DPP4抑制剂，IC50为26 nM。
Alogliptin：Alogliptin是一种有效的，选择性的DPP-4抑制剂，IC50为<10 nM，比作用于DPP-8和DPP-9选择性高10000倍以上。Phase 4。
相关资料：http://www.selleck.cn/DPP-4.html####
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Sitagliptin phosphate monohydrate是一种有效的DPP-IV抑制剂，在Caco-2细胞提取物中的IC50为19 nM。
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Linagliptin是一种高效的，选择性的DPP-4抑制剂，IC50为1 nM。
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Vildagliptin (LAF-237)抑制DPP−4，IC50为2.3 nM。
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Saxagliptin是一种选择性的，可逆的DPP4抑制剂，IC50为26 nM。
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Alogliptin是一种有效的，选择性的DPP-4抑制剂，IC50为<10 nM，比作用于DPP-8和DPP-9选择性高10000倍以上。
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5mg RMB 2211 中国有现货
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Trelagliptin 是高度选择性的长效的DPP-4抑制剂。
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