瑞马唑仑相关问题集

这个周末，医药界好不热闹，NMPA一口气批了5款新药，其中百济的PD-1单抗获批，由此国内4+2凑齐，正式拉开PD-1单抗的群雄争霸的帷幕。

不过比起PD-1以及其他新药，恒瑞1.1类新药 - 注射用甲苯磺酸瑞马唑仑的获批更让我关注，抽点时间把大家关心的几个问题稍稍整理一下。

问题1：1.1类新药瑞马唑仑，相比现有药物有什么优势？

回答：目前在医院做胃镜/肠镜/结肠镜等检查时，为了避免各种生理抵抗，通常会使用麻醉/镇静剂。常用的是丙泊酚、咪达唑仑等药物。这些药用了很多年了，效果不错，但有些不太好的副作用（呼吸抑制、血压下降等）。为了改良这些副作用，医药学家们结合了丙泊酚/咪达唑仑的各自优点，开发出了瑞马唑仑。瑞马唑仑和咪达唑仑的结构式如下：

                  咪达唑仑                                          瑞马唑仑

是不是很像？右边的瑞马唑仑在苯并二氮卓环上多了个丙酸甲酯结构。

通过这么改造，瑞马唑仑兼具了丙泊酚的有效性和咪达唑仑的安全性，简直完美。可是，药无完药，瑞马唑仑有个小小缺点，其原本的游离碱形式性质不稳定，为了成药必须要成盐，这才引起了问题2。

问题2：恒瑞的“甲苯磺酸瑞马唑仑”和人福的“苯磺酸瑞马唑仑”，谁是正牌？

回答：接问题1，为了解决成药问题，原研德国PAION公司费劲了心思，尝试了所有常用酸根，从中找出了“苯磺酸”这件合适的衣服给瑞马唑仑穿上变成了“苯磺酸瑞马唑仑”，做成制剂（冻干注射剂）后一测试，发现各方面都OK，就火急火燎地全世界各国找小伙伴进行推广合作。

其中在中国，麻醉药领头羊企业人福药业找到PAION公司要求合作，经过谈判后拿到中国权益后进行了开发。可是螳螂捕蝉黄雀在后，同是麻醉药领域的恒瑞也盯上了瑞马唑仑这个药，经过恒瑞新药立项及专利部门的研究，发现原研公司在瑞马唑仑中国专利布局方面存在明显漏洞，从而迅速布局专利，以甲苯磺酸盐的形式避开原研专利进行开发，最终抢在人福之前以1.1类新药申报并获批。

所以，如果以瑞马唑仑来说，人福获得原研的授权，理论上是正牌。但恒瑞充分利用游戏规则（原研专利漏洞）抢得先机，赢得也是让人心服口服。

* 同样的例子可以参看当年恒瑞抢仿赛诺菲原研药“多西他赛”的故事，同样波澜壮阔，令人拍案叫绝。

* 大家来找茬，看看以下两张图有啥区别？

         甲苯磺酸瑞马唑仑                                                 苯磺酸瑞马唑仑

换我是人福，我也生气啊！

问题3：恒瑞的“甲苯磺酸瑞马唑仑”和人福的“苯磺酸瑞马唑仑”，谁的质量更好？

回答：“本是同根生，相煎何太急”，1个甲基的区别，你说质量谁更好？估计也只有临床数据能来说明这个问题了。此外，无论甲苯磺酸还是苯磺酸的瑞马唑仑，都会在体内被非特异性酯酶代谢成唑仑丙酸后基本失去活性，所以两者酸根上的微小区别对于活性的影响基本上是微乎其微。

问题4：瑞马唑仑今后的市场前景？

回答：麻醉镇静药市场新药更替比较缓慢，且因为受到二类精神药品管制，参与竞争的企业非常有限（恒瑞/人福/恩华/萌蒂等少数几家），因此市场前景完全得依靠新药学术/市场的培育和推广。从目前原研的公开信息“瑞马唑仑 vs 咪达唑仑 vs 安慰剂，支气管镜检查成功率80.6% vs 32.9% vs 4.8%，结肠镜检查成功率91.3% vs 25.2% vs 1.7%”（摘自疑夕 微博 ）来看，临床使用优势还是非常明显的。对于目前在麻醉领域如日中天的恒瑞来说，这么好的扩张机会，想必不会轻易放过。

市场容量方面，根据各大研报的拍脑预测，预计未来5年能成长为5-20亿的重磅品种。

前途是光明的，但道路必定曲折。除了要PK已有丙泊酚（ 阿斯利康 /费森尤斯卡比）、咪达唑仑（恩华）等已有药物，还要注意应对可能出现的各种潜在毒副反应（毕竟有效性/安全性还需要长时间积累验证）。

时间有限，先整理以上几个，今后有其他想到的再进行补充。请大家多给意见，一起探讨。

$恒瑞医药(SH600276)$   $人福医药(SH600079)$