假性神经递质是如何产生的

假性神经递质学说

该学说认为,he的发生是由于正常神经递质合成或/和假性神经递质在突触部位堆积,使神经突触部位冲动的传递发生障碍,从而引起神经传导功能紊乱,最后导致昏迷.此学说的建立是根据“网状结构是维持意识的基础”这一基本观点.

脑干网状结构中的上行激动系统对于维持大脑皮质的兴奋性和觉醒具有极其重要的作用.上行激动系统能激动整个大脑皮质的活动,维持其兴奋性,使机体处于觉醒状态.当这一系统活动减弱时,大脑皮质就从兴奋转入抑制,进入睡眠.上行激动系统在网状结构中多次地更换神经元,所通过的突触特别多.突触在传递信息时需要神经递质,中枢神经递质有乙酰胆碱、单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺）和氨基酸类（γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺）.当脑干网状结构中假性神经递质增多时、则竞争性地取代正常神经递质而被神经末梢所摄取和贮存,当发生神经冲动时再释放出来.因假性神经递质作用效能远不及正常神经递质,使网状结构上行激动系统功能失常,因而到达大脑皮质的兴奋冲动受阻,大脑功能发生抑制,出现意识障碍和昏迷.

假性神经递质是指化学结构上与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胶十分相似,但其生物学效能仅为正常神经递质的1/10～1/100的物质,如羟苯乙醇胺、苯乙醇胺等.

假性神经递质的作用机制包括：①抑制脑干网状上行激动系统；②抑制正常神经递质的合成,而促进自身合成

假性神经递质的产生：蛋白质在肠道分解后,其中的芳香族氨基酸（即带有苯环的氨基酸,如苯丙氨酸和酪氨酸）经肠道中细菌脱羧酶的作用可生成苯乙胺和酪胺,这些生物胺被吸收后经门静脉入肝.在肝功能正常时,苯乙胺和酪胺可经单胺氧化酶作用被分解清除.在肝硬化伴有门脉高压时,由于胃肠道淤血水肿,食物的消化和吸收发生异常,蛋白质类食物在肠道下端竟细菌作用产胺增加；同时由于肝功能严重受损,经肠道吸收进入门脉血中的生物胺在通过肝时不能被充分解毒或者由于门-体分流而使大量生物胺直接进入体循环中.酪胺与苯乙胺由血液进入脑组织,再经脑细胞内非特异性β-羟化酶作用而形成羟苯乙醇胺和苯乙醇胺.

引起肝性脑病的原发病有重症病毒性肝炎、重症中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、门-体静脉分流术后、原发性肝癌以及其他弥漫性肝病的终末期，而以肝硬化患者发生肝性脑病最多见，约占70%。诱发肝性脑病的因素很多，如上消化道出血、高蛋白饮食、大量排钾利尿、放腹水，使用安眠、镇静、麻醉药，便秘、尿毒症、感染或手术创伤等。这些因素大体都是通过：

1.使神经毒质产生增多或提高神经毒质的毒性效应。

2.提高脑组织对各种毒性物质的敏感性。

3.增加血-脑脊液屏障的通透性而诱发脑病。

(二)发病机制

肝性脑病的发病机制迄今尚未完全阐明，在长期的基础研究和临床实践中，人们发现主要由于肝细胞功能的衰竭，蛋白质、氨基酸、糖和脂肪等物质代谢障碍，产生的有毒物质聚积体内，以及肝脏对毒性物质的解毒作用降低等因素的影响，使体内有毒物质通过血-脑脊液屏障，影响中枢神经系统功能，严重抑制脑组织的正常生理活动，而发生脑病征象。其主要发病机制有以下几种学说：

1.氨中毒学说氨中毒学说在肝性脑病的发病机制中仍占主导地位。肝性脑病病人往往有血氨(特别是动脉血氨)增高，并与肝性脑病的程度有一定的相关性，也有交叉重叠现象。病人经口服广谱抗生素、乳果糖、低蛋白饮食改变肠道碱性环境，减少氨的吸收，及导泻等治疗后，随着肝性脑病症状的好转，血氨降低甚至恢复正常。严重的肝病和(或)伴门体侧支循环病人及门腔分流术后病人或门腔分流模型动物，饲以高蛋白饮食或口服氯化铵、尿素等后，可出现血氨升高，并表现肝性脑病的临床症状及脑电图改变，且病人脑脊液内谷氨酰胺、谷氨酸和氨浓度增高。Pappas等观察到给家兔输入氨可导致异常的视觉诱发电位，认为氨对神经系统有影响。Bosman等应用磁共振谱仪(NMRspectroscopy)也发现高血氨可使脑皮质的谷氨酸可利用度降低。Butterworth报道急、慢性肝衰竭病人血和脑内氨的浓度均增至1mmol/L以上(正常为0.5～0.1)，肝硬化肝性脑病病人更高。均支持氨中毒学说。

(1)血氨升高的原因：

①外源性产氨增加：正常情况下，肠道蛋白质的分解产物——氨基酸，部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶的分解产生氨。血液中的尿素约25%经过胃肠道黏膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用也形成氨。氨经过门静脉重新吸收，绝大部分经过肝脏鸟氨酸-三羧酸循环把氨与二氧化碳合成为无毒的尿素而排出，从而解除氨的毒性，是为氨的肝肠循环。肝脏是人体清除氨并合成尿素的惟一器官。从肠道吸收入血的氨也是在肝脏内合成尿素。因此，门静脉血中氨的浓度虽高，而体循环血中氨的浓度正常。外源性氨主要产生于右半结肠，少量产生于小肠。

肝功能衰竭时，肠道菌群失调，细菌繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增加同时由于胃肠蠕动减弱，消化吸收功能低下，肠道内未经消化的蛋白质含量增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道大出血时更甚，以致肠道内产氨增加。特别是在慢性肝病伴有肝肾综合征时，肾功能障碍，血中尿素等非蛋白氮含量增加，大量弥散到肠腔，促使产氨增加。不仅如此，国内方黎明等发现肝硬化合并Hp(幽门螺杆菌)感染患者血氨浓度特别是门静脉血氨浓度明显升高，且仅见于肝硬化患者，认为可能是由于Hp尿素酶产生大量的氨被吸收后肝功能代谢降低所致。因此建议对肝硬化患者根除Hp有助于防止高氨血症和肝性脑病，尤其对已明确Hp感染者显得更为重要，应引起重视。

肠腔内氨的吸收取决于肠道内pH值。这是由于氨以离子型NH4+(铵盐)和非离子型NH3(氨)两种形式存在，两者在一定的环境下可互相转换。氨在pH6)环境下，氨生成增多，生成的NH3被大量吸收，血氨升高。

因此，血氨的来源主要取决于肠腔蛋白质及尿素肝肠循环的量，氨的生成则取决于肠道细菌氨基酸氧化酶及尿素酶的作用，而氨的吸收则取决于肠腔内的pH值，上述3个环节对指导临床治疗具有重要意义。

②内源性产氨增加：正常情况下，体内蛋白质水解形成的氨基酸在机体动态转换过程中可经过联合脱氨作用生成氨或经过脱羟基反应生成胺，再经过单胺氧化酶或二胺氧化酶作用生成氨和醛，谷氨酰胺酶也可将谷氨酰胺或氨基酸水解生成谷氨酸和氨。此外，肝、脑、肾及红细胞通过嘌呤核苷酸循环也可产氨。

肝功能衰竭时，蛋白质合成代谢障碍，分解代谢增强，机体呈负氮平衡状态，病人进食不足，能量供应不足以维持机体代谢所需。加之病人焦虑、烦躁、躁动等，机体所需能量增加。故内源性产氨增加。有人测定肝病患者肌肉活动产生的氨可使动脉血氨含量增加60%。

③氨的清除不足：正常情况下，氨在体内80%经肝细胞线粒体内鸟氨酸循环将有毒氨(NH3+)合成为无毒尿素，排出体外。其次NH3+在外周组织(如脑、肌肉)与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，氨再与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，谷氨酰胺通过肾脏，被肾小管细胞内的谷氨酰胺酶水解为谷氨酸与氨，氨扩散至肾小管腔内与氢离子(H+)结合形成NH4+，并与氯离子(Cl-)形成胺盐(NH4Cl)由尿排出体外。此外还有少量氨经肺呼出。

肝功能衰竭和(或)门体侧支循环时，主要是：

A.肝脏清除氨的作用减退，这是因为不仅肝细胞数量减少，而且残存的肝细胞功能也低下，肝细胞线粒体摄取氨的能力降低，催化鸟氨酸循环的酶活性降低，且由于肝内外门体侧支循环的建立，肠腔内的氨未经肝脏解毒，直接进入体循环。

B.肌肉代谢氨减少，慢性肝病病人大量肌肉丧失。

C.肾脏排氨减少，肾功能不全碱中毒时，肾小管上皮细胞泌H+减少，NH4+合成减少，且肾小球滤过率下降，均使氨排出减少

D.肺呼出减少。是由于合并大量胸腹水时，肺脏受压，肺泡气体交换面积减少。上述因素均造成氨的清除不足，血氨升高。

(2)血氨引起脑病的机制：目前的研究认为血氨升高主要是可干扰脑的能量代谢以及神经递质间的平衡，从而引起昏迷。

①干扰脑的能量代谢：血氨增高可使脑组织中大量?-酮戊二酸转变为谷氨酸，再与NH3+结合成谷氨酰胺，使三羧酸循环中的?-酮戊二酸耗竭，循环速度下降，高能磷酸盐和氧耗减低。在三羧酸循环过程中又消耗大量的ATP和还原型辅酶Ⅰ(NADH)，NADH的减少又使呼吸链中的递氢过程受到阻碍，ATP的生成又减少。此外，氨还可通过促进磷酸果糖激酶活性，增加脑组织内无氧糖酵解，并直接抑制丙酮酸脱羧酶及有氧代谢，增加乳酸的生成，加重了酸中毒，减少ATP的产生，脑组织内环境紊乱，正常脑组织的生理活动受到影响而出现脑病。

②干扰脑神经递质间的平衡：血氨升高，使脑内一些神经递质(如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、谷氨酸等)的浓度发生改变，从而干扰了神经递质之间的正常平衡，使中枢神经系统功能紊乱而出现脑病。主要是谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，谷氨酸缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中，神经和星形胶质细胞谷氨酰胺受体有调节神经兴奋性的作用，在肝性脑病的形成中也起重要作用。

③干扰神经兴奋活动的传导：氨可直接干扰神经细胞膜上的钠-钾ATP酶的分布及活性，不仅破坏了血-脑脊液屏障的完整性，也影响了神经细胞膜的复极，干扰了神经兴奋活动的传导。谷氨酰胺又是一种很强的细胞内渗透剂，其增加可导致脑神经细胞肿胀，继续发展而未被控制，可发生脑水肿、颅内高压，加重昏迷。

(3)影响血氨升高的因素：消化道出血，高蛋白饮食，肠道菌群失调、增多，肝肾综合征，低血钾，碱中毒，继发感染、劳累、发热等。

然而肝性脑病并不能完全由氨中毒学说进行解释，有些肝性脑病病人血氨不高，作者经过测定也发现部分病人血氨正常，给予支链氨基酸等治疗可使部分病人肝性脑病好转，证实了此现象。且血氨升高的程度也并不与肝性脑病的程度相关。用降低血氨的治疗也不一定有效。在暴发性肝衰竭病人多数血氨并不高，而肝硬化病人血氨升高也并无明显神经精神异常。血清氨的测定也并不能代表细胞内氨的浓度，特别是不能代表脑神经细胞内氨的浓度。因此，目前多数学者认为血氨升高并不是引起肝性脑病的惟一因素。然而近年通过正电子发射X线断层照相术(PET)研究发现慢性门体分流性脑病患者脑氨代谢率升高，氨从血中转移至脑中十分容易，因此认为即使血氨正常也会发生脑功能障碍。

2.假性神经递质学说20世纪70年代初，美国学者Fischer提出了该学说，认为是由于中枢神经系统神经纤维间兴奋的传导过程中，由于假神经递质的参与，干扰了正常神经介质，使神经兴奋性不能传递到下一个神经元，从而出现意识障碍，即胺递质紊乱。

正常情况下，神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱，谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。脑干网状结构和交感神经节后纤维兴奋性传导介质主要是儿茶酚胺类，儿茶酚胺在中枢神经系统的生物合成过程为：酪氨酸→左旋多巴→多巴胺→去甲肾上腺素。

生物蛋白质中的芳香族氨基酸(AAA)如酪氨酸和苯丙氨酸，在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下，分解为酪胺和苯乙胺。这两种胺类物质正常情况下在肝内经单胺氧化酶氧化分解而解毒。肝功能衰竭时，由于肝内酶系统受损，这两种胺类物质不能被解毒，经门-体侧支循环进入体循环，并透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，经过β-羟化酶的作用，分别形成β-羟酪胺(又称羟苯乙醇胺或魇胺)和苯乙醇胺，这两种胺的化学结构与儿茶酚胺中去甲肾上腺素极为相似，并与之争夺受体，但并不具有正常递质传递神经冲动的作用或作用很弱(仅有正常去甲肾上腺素生理活性的10%)，因此被称为假神经递质。这些假性神经递质可取代正常的传导递质，因而干扰了脑干网状结构的正常活动，抑制了脑功能，出现不同程度的意识障碍。当正常的神经传导递质被假性神经递质取代后，则乙酰胆碱能神经占优势，锥体外系基底节兴奋性增强，病人出现扑翼样震颤(flappingtremor)，若去甲肾上腺素被取代，则血管张力下降，有效循环血容量下降，肾灌注量减少，发生肾前性肾功能衰竭现象。急性肝功能衰竭时，血浆和脑内酪氨酸、苯丙氨和魇胺水平增加，而脑内去甲肾上腺素和多巴胺水平降低，且其脑病的严重程度与血液中的生物胺增加具有相关性，临床应用多巴胺前体物质左旋多巴或溴隐停治疗，可改善病人脑病症状。这些均支持该学说。

但也有报道应用左旋多巴或溴隐停治疗对肝性脑病病人并无明显疗效。也有人试验给动物脑室内大量注入魇胺并未引起动物昏迷。因此该学说也不能完全解释本病的发病机制。

另外，近年发现还有一种真性神经递质5-羟色胺在本病的发病中可能起到重要作用。这是由于另一种芳香氨基酸-色氨酸在肝功能衰竭病人血及脑中的浓度均较高。色胺酸是5-羟色胺的前体。正常情况下，色氨酸与白蛋白结合不易透过血-脑脊液屏障，肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多。游离的色氨酸通过血-脑脊液屏障，在脑内经羟化酶羟化生成5-羟色胺酸，再经脱羧酶脱羧基即成为5-羟色胺，5-羟色胺是一种抑制性神经递质，脑内含量过多可抑制神经精神活动及睡眠节律异常，最终与假性神经递质协同作用，导致昏迷。在肝性脑病的发病中也起重要作用。色氨酸另一代谢产物——5-羟吲哚乙酸(5-HITT)也对脑细胞呼吸具有抑制作用。脑摄取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制药所抑制，可见高血氨、谷氨酰胺和色氨酸之间是互相联系的。

近年来褪黑素在肝硬化、肝性脑病中的作用业已引起人们的重视。褪黑素是由松果体分泌的一种具有镇痛、镇静、催眠、神经内分泌、免疫等多种功能的激素，且对多种神经递质均有调节作用，可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺分泌，导致兴奋神经递质减少，双重作用促进肝性脑病的发生。可能是由于肝性脑病患者脑内色氨酸增多而导致的血清褪黑素浓度升高。Steindl发现肝硬化患者褪黑素分泌节律延迟，日间也呈较高水平状态。国内吴万春等测定了35例肝性脑病患者血清褪黑素水平更高，肝功能越差血清中浓度越高，并且随着病情稳定，褪黑素水平明显降低，但仍比正常人较高。在肝性脑病的发病中起一定作用。

3.氨基酸比例失衡学说肝脏是体内分解和转化各种氨基酸的重要器官，除支链氨基酸(Branchedchainaminoacid，BCAA，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)由骨骼肌和脂肪组织代谢外，几乎所有必需氨基酸都由肝脏代谢。正常情况下血浆支链/芳香族氨基酸之比为3～3.5∶1。

1975年Mumo等首先观察到肝功能衰竭病人血浆支链氨基酸浓度减少，而芳香族氨基酸(Aromaticaminoacid，AAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)浓度及胰岛素浓度增加，提出该学说。

肝功能衰竭肝性脑病时，其支/芳比例下降到1.0～1.5左右甚至低于1.0。其下降值与脑病程度具有相关性。这是因为芳香族氨基酸不能被肝脏降解，造成血浆AAA浓度升高。而骨骼肌和脂肪组织是BCAA降解的主要场所，其降解速率又受胰岛素调节，在肝功能衰竭时，胰岛素在肝脏内灭活减少，形成高胰岛素血症，促进骨骼肌和脂肪组织加速降解BCAA，造成血浆BCAA水平降低。同时由于BCAA对AAA通过血-脑脊液屏障的竞争能力削弱，高浓度的AAA不受抑制地迅速通过血-脑脊液屏障进入脑组织，故脑细胞内的芳香族氨基酸(AAA)量明显增加，在脑神经细胞内酪氨酸浓度升高的情况下，酪氨酸脱羧酶的活性增强，酪氨酸脱羧基形成酪胺，再进一步经β-羟化酶的作用形成对羟苯乙醇胺即假性神经递质。同时由于酪氨酸羟化酶的活性降低，其羟化成二羟苯丙氨酸(即多巴)不足，中枢兴奋性递质多巴胺、去甲肾上腺素含量下降，从而导致脑干网状结构上行激动系统及大脑边缘系统的神经功能障碍，发生昏迷及精神疾病。过量的苯丙氨酸形成苯乙醇胺，而游离的色氨酸则可衍化为5-羟色胺，共同造成肝性脑病的发生。因此此学说实际上是对假性神经递质学说的补充和发展。Vogels等用门体分流鼠与正常鼠同时输注乙酰氨，仅实验鼠发生脑病，且通过检测实验鼠的脑及中枢神经系统中谷氨酰胺、芳香族氨基酸明显高于对照组，认为单纯血氨增高并不发生肝性脑病，谷氨酰胺及芳香族氨基酸在脑内增加，造成脑细胞水肿及谷氨酸、门冬氨酸的细胞外释放才能引起肝性脑病。国内阎明等对17例亚临床型肝性脑病的血清氨及氨基酸谱进行研究，发现血氨水平并不增高，其支/芳氨基酸比例仅为1.25，对照组为3.31，其中以芳香族氨基酸升高为主，而支链氨基酸仅缬氨酸降低。表明在肝性脑病的发病中氨中毒不占主导地位，氨基酸比例失调似可能是促发肝性脑病的重要因素。氨基酸比例失调学说也难以完整地解释肝性脑病的全部发病机制。

4.γ-氨基丁酸学说1982年以来，Schafer及Jones等学者，根据肝性脑病时血中γ-氨基丁酸(GABA)浓度升高，通过血-脑脊液屏障增加，以及神经元细胞膜表面受体的变化提出了本学说。

GABA为中枢神经系统所特有的递质，广泛存在于脑组织，是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。GABA在30%～50%的大脑突触中浓度很高，在突触前神经元内由谷氨酸盐在谷氨酸脱羧酶的作用下生成，并贮存于突触神经元的囊泡中，此时并无生物活性。突触后GABA受体与另两种受体蛋白质紧密相连，一为苯二氮(BZ)受体，另一为茚防乙毒素，在神经细胞膜上形成GABA超分子复合物。所有这些受体部位均参与氯离子内流入突触后神经元产生神经抑制作用。当突触前神经元兴奋时，GABA从囊泡中释放到突触间隙，与下一神经元(突触后)膜面上的特异性GABA受体结合，引起氯离子转运通道开放，Cl-经神经元细胞膜裂隙进入细胞浆，原先静止的细胞膜电位处于高度极化状态，导致神经元突触后抑制。突触后神经元膜面上的超分子复合体除GABA受体和BZ受体外，还有苯巴比妥受体，因此安定和巴比妥类药物能增强GABA的效能，诱发肝性脑病。

血中GABA主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道内大肠埃希杆菌等在细菌酶的作用下分解而来，已测得门静脉血中GABA比动脉血高2倍。正常人来自门静脉循环的GABA被肝脏摄取，肝内有丰富的GABA转氨基酶，被迅速分解。肝功能衰竭时肝脏对GABA的摄取率减低，或经过侧支循环直接入体循环，导致血中GABA明显增高，透过血-脑脊液屏障，进入脑组织，发挥其作用，抑制中枢神经功能。动物实验家兔模型血中GABA浓度比正常对照组高10倍急、慢性肝病病人血中GABA也显著升高，急性肝性脑病病人最高应用GABA受体拮抗药及BZ受体拮抗药治疗肝性脑病的研究可使肝性脑病病人神志及脑电图改善均支持该学说。

5.其他因素

(1)硫醇类：含硫基氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸等)在结肠内受细菌作用经脱氨基及脱羧基而生成硫醇、甲基硫醇、二甲基硫化物、乙硫醇等。当肝功能衰竭或经门体分流时，潴留于体循环血中。一般认为肝臭是由于呼气中混有甲硫醇及其代谢产物二甲硫和二甲二硫醇所致。这些硫醇类物质在血中浓度增加，影响大脑功能，可诱发肝性脑病。动物实验已经证实，在酒精性肝病病人血中甲硫醇浓度与肝性脑病程度具有相关性。认为硫醇类物质也参与了本病的发生。因为硫醇类的化合物可抑制神经细胞膜上的钠-钾ATP酶，干扰了线粒体的电子传递，以及抑制脑内氨的解毒。

(2)短链脂肪酸：脂肪酸多来自肠道，由食物中的脂肪(如三酰甘油)分解，或由氨基酸及糖类经细菌的作用产生，经门静脉入血。8个碳原子以下的脂肪酸即为短链脂肪酸(SCFA)。特别是4～6个碳原子的短链脂肪酸(如戊酸、己酸和辛酸)是结肠细菌分解脂肪的产物，同时由于外周脂肪组织分解代谢增强，肝功能衰竭时肝脏对血中SCFA的摄取及利用障碍，血中浓度增加，抑制脑组织的氧化磷酸化耦联，干扰脑的能量代谢，影响神经膜的电生理效应及突触部位神经递质传导(可与突触部位神经介质多巴胺、5-羟色胺等结合)，诱发肝性脑病。动物实验SCFA可引起昏迷。其影响部位主要是网状结构。

(3)谷氨酰胺和α-酮戊二酸：谷氨酸是脑内含量最多的一种神经递质，存在于神经元细胞的胞质内，是神经细胞的主要兴奋性递质。谷氨酸脱氨基生成α-酮戊二酸，参与三羧循环，也可与NH3结合生成谷氨酰胺。肝性脑病病人血浆内谷氨酸含量下降，而谷氨酰胺和α-酮戊二酸浓度为正常对照组的4倍。动物实验也证明后二者均具有神经毒性，主要是影响中枢神经系统的兴奋性与能量代谢。

(4)其他：

①低血糖：由于肝细胞大量坏死，肝内糖原减少，病人进食不足，以及肝内6-磷酸葡萄糖酵解酶破坏，糖原分解代谢障碍等因素可致血糖降低，虽不是肝性脑病的主要因素，但可加重昏迷。

②微循环障碍：肝细胞功能衰竭时，胆碱酯酶减少，活性降低，乙酰胆碱在体内积聚，引起小血管痉挛性收缩，肝及脑组织微循环障碍，组织缺血缺氧，使肝解毒能力进一步下降，并出现脑水肿，颅内压增高，导致或加重昏迷。

③水、电解质及酸碱平衡紊乱：病人常因进食不足、频繁呕吐或腹泻、脱水或利尿、静脉输液不当等因素引起机体内水、电解质及酸碱平衡紊乱。低血钾、碱中毒可导致或加重昏迷，在肝性脑病晚期常见持续性低血钠是细胞濒于死亡的表现。

④内毒素、IL-1、IL-6和TNF：这些细胞因子和中枢神经系统内皮细胞的相互关系可能是通过血-脑脊液屏障通透性、脑水肿，使胶质细胞改变而触发，后者又加重细胞损伤。

6.神经毒物的协同学说综合上述，肝性脑病确切发病机制迄今尚未完全阐明，虽已发现上述不少因素与肝性脑病的发生有关，但任何一种学说或因素均不能完全解释肝性脑病的发病过程及临床表现，因此，Zieve提出肝性脑病的发生是由于人体两类物质或因子相互作用、综合平衡的结果，即神经毒物的协同学说。

机体内有一类物质为致昏迷物质(如氨、硫醇类、短链脂肪酸、苯乙醇胺、魇胺等)，另一类为防止昏迷的物质(如精氨酸、谷氨酸、左旋多巴及多巴胺等)，在病理情况下，致昏迷物质占优即可发生肝性脑病，如防止昏迷的物质占优，病人可不发生昏迷或从昏迷中苏醒。主要的包括：

(1)氨与硫醇及短链脂肪酸的协同作用：Zieve等观察到上述三者能互相增强其毒性，引起昏迷，证明了三者之间的协同作用。

(2)氨与GABA的协同作用：氨对GABA转氨酶有抑制作用，使GABA不能转变成琥珀酸半醛并进而转变为琥珀酸进入三羧酸循环，因而血氨升高致脑组织内GABA蓄积，加重中枢神经系统传导抑制作用。

(3)氨与芳香族氨基酸的协同作用：高血氨时伴有高胰岛素血症，增加肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和分解，肝脏对芳香族氨基酸的代谢清除作用降低，血浆中芳香族氨基酸浓度升高，支/芳比值降低，血-脑脊液屏障对AAA转运增强，AAA大量进入脑组织，共同引起肝性脑病。

另外，GABA/BZ抑制性神经递质激活理论，认为抑制性神经递质互相作用、互相影响，共同加重昏迷。

一、肝功能衰竭的病因学

急性肝衰竭的病因颇为复杂（表 16-1 ） , 不同地区其病因构成存在很大差异。在欧美等发达国家，药物是导致急性肝衰竭的主要病因。在发展中国家，尤其是在我国，急性肝衰竭常见的原因主要是病毒性肝炎。

二、肝功能衰竭的概念、发展过程和分类

（一）肝功能衰竭的概念

凡各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、排泄、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、腹水、继发性感染、肝性脑病、肾功能障碍等一系列临床表现，称之为肝功能衰竭（ hepatic failure ）。

（二） 肝功能衰竭发生、发展的过程

肝实质细胞首先发生的是代谢排泄功能障碍（高胆红素血症、胆汁淤积症），其后为合成功能障碍（凝血因子合成减少、低蛋白血症），最后发生解毒功能障碍（激素灭活功能低下，血氨、胺类与芳香族氨基酸水平升高等）。

（三）肝功能衰竭的分类

按病情进程可分为急性和慢性肝功能衰竭。

1 ．急性肝功能衰竭

主要由病毒性肝炎或药物性肝炎等急性肝损害病情恶化所引起。其中，起病 2 周内，以发生肝性脑病为突出特点者称为暴发性肝衰竭；起病 2 周以上，以发生肝性脑病或重度黄疸和腹水为特征的称为亚急性肝衰竭。

2 ．慢性肝功能衰竭 病情进展缓慢，病程较长，往往在某些诱因作用下病情突然加剧，反复发生慢性肝性脑病。主要由各类失代偿性肝硬化发展而来。

第二节 肝性脑病

一、概念、临床表现和分类

（一）肝性脑病的概念

肝性脑病（ hepatic encephalopathy ， HE ）是继发于严重肝病的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。临床上常称为肝昏迷（ hepatic coma ），但这不确切，因为患者常常是在产生一系列神经精神症状后才进入昏迷状态，而某些患者神经精神症状可持续多年而不产生昏迷，所以，称肝性脑病更为确切。近年来提出亚临床性肝性脑病（ subclinical hepatic encephalopathy ， SHE ）的概念，是指无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，但心理（智力）测试或诱发电位检查异常的一种潜在脑病形式。有人建议在临床分期上，将亚临床型肝性脑病列为 0 期。

肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的类型、肝细胞损害的程度、起病的轻重缓急以及诱因的不同而有所差别。一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期（表 16 - 2 ）。但是，肝性脑病患者的临床表现常重叠出现，各期之间并无明确的界限，分期的目的只是便于对其进行早期诊断与治疗。

（二）肝性脑病的分类

1 ．急性暴发型肝性脑病

常由重症病毒性肝炎或严重急性中毒性肝炎引起。因肝细胞广泛坏死，残存肝细胞不能代偿生物代谢作用而致代谢失衡或代谢毒物不能被有效清除，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病多呈急性发作，患者经短期兴奋、躁动和谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡，死亡率高达 80% 以上。血氨水平大多正常（ <59umol/L ）。

2 ．慢性复发型肝性脑病

常继发于严重慢性肝病（如肝硬化、原发性肝癌）和 / 或门 - 体静脉分流术。由于门腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉中的毒性物质未经肝脏处理而进入体循环，导致中枢神经系统的功能紊乱。此型脑病的发生通常有明显的诱发因素，去除诱因，脑病常可获得改善，受到诱因的作用又可复发。该型患者中多数伴有血氨升高。

二、肝性脑病的发病机制

（一）氨中毒学说

大量临床资料表明， 80%~90% 的肝性脑病患者有血氨升高。肝硬化患者使用铵盐或尿素等含氮药物或摄入大量蛋白质后，血氨水平升高，并可诱发肝性脑病；相反，若能有效地降低血氨，病情多有好转。这些事实均表明，肝性脑病的发生与血氨升高有明显关系。半个世纪以来，氨中毒（ ammonia intoxication ）学说在肝性脑病的发病机制中一直占有支配地位。

1 ．血氨升高的原因和机制

正常人血氨浓度为 59 m mo1/L （ 100 m g /dl ）以下，其来源和清除保持着动态平衡。因此，肝性脑病时血氨增高，既可由于氨的清除不足，也可由于氨的生成过多（产氨增加）所致。

(1) 氨的清除不足：

1) 肝脏清除氨的功能减弱：通常，肝脏生成 l.0mol 的尿素能清除 2.0mol 的氨，同时消耗 3.0mol 的 ATP 。此外，氨基甲酰磷酸合成酶 、 鸟氨酸氨基甲酰转移酶等参与尿素的合成。

肝功能障碍时氨清除减弱原因：① ATP 供给不足；②肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损；③来自肠道的氨绕过肝脏。动物实验和临床观察表明，在已建立肝内、外侧支循环的肝硬化患者和门 - 体静脉吻合后，血氨浓度升高主要由于来自肠道的氨绕过肝脏，直接进入体循环所致。

2) 氨经肌肉代谢减少：肝功能障碍时，肌肉即成为重要的氨代谢场所。肝硬化患者肌肉明显萎缩，可促进高氨血症。

3) 肾脏排氨减少：肝功能障碍特别是伴有碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，致使肾排氨减少。

(2) 产氨增加：

氨的来源主要取决于肠道蛋白质及尿素肠肝循环的量，氨的生成取决于细菌酶的作用，氨的吸收则取决于肠道内的 pH 。其次，肾脏和肌肉也能少量产氨。

生理状况下，蛋白质的分解产物氨基酸，在肠道内部分经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生氨；另外，血液中的尿素约 25% 经胃肠粘膜血管弥散到肠腔内，经细菌尿素酶的作用而形成氨，后者再经门静脉重新吸收，是为尿素的肠肝循环。肠内氨的吸收取决于肠内容物的 pH ， pH 大于 6 时，生成的 NH 3 大量吸收，血氨升高； pH 小于 6 时，以 NH 4 + 形式随粪便排出体外，血氨降低。

肝功能障碍时引起机体产氨增加的原因：①肠道内含氮成分增多：肝硬化时，由于门静脉回流受阻，消化道淤血致使胃肠蠕动减弱和消化液分泌减少，食物的消化、吸收及排空发生障碍，使肠内积存的蛋白质等含氮成分增多，特别是在高蛋白饮食或上消化道出血后更是如此。②尿素的肠肝循环增加：慢性肝病晚期常伴有肾功能不全，由此引起氮质血症，血液中的尿素等非蛋白氮含量增高，因而弥散到肠腔的尿素大大增加。③肠道淤血，细菌繁殖增加：消化道淤血、水肿致使肠道细菌生长活跃，分泌的氨基酸氧化酶及尿素酶增多。④肾脏产氨增加：由于肾小管上皮细胞产生的氨，是经肾小管随尿排出还是被吸收入静脉血，常取决于肾小管内原尿的 pH 值。临床上肝硬化腹水患者可发生呼吸性碱中毒或以排钾利尿剂利尿时，可使肾小管上皮细胞排钾增加，氢离子排出减少，尿液酸度降低，因而同氨结合生成的铵也减少，氨弥散入血增加。⑤肌肉产氨增加：目前认为，肌肉组织中腺苷酸分解是产氨的主要方式之一。当肌肉收缩加强时，这种分解代谢增强，产氨增加。肝性脑病昏迷前期，患者高度不安、躁动、肌肉活动增强，使产氨增加。

2 ．氨对中枢神经系统的毒性作用

氨进入脑内与很多因素有关。 NH 3 属弱碱性， 当血液 pH 在正常范围（ 7.35~7.45 ）时， 99% 以铵（ NH 4 + ）存在， NH 3 仅为 1% ，二者存在动态平衡。当血液 pH 增高时， NH 3 增多。 NH 3 为脂溶性，容易透过血脑屏障进入脑内， NH 4 + 则难以通过。

低钾性碱中毒、呼吸性碱中毒时，患者常见细胞外液 pH 上升，而细胞内液 pH 下降，这使细胞外氨增多而细胞内减少，故更加有利于氨向脑细胞内弥散。此外，进入脑内的氨量也与血脑屏障的通透性有关。

血氨增高对中枢神经系统产生毒性作用的机制是：

(1) 干扰脑细胞的能量代谢：进入脑内的氨与 a - 酮戊二酸、谷氨酸结合生成毒性较低的谷氨酰胺，但此过程使脑组织 ATP 生成减少、消耗增加，导致大脑能量严重不足，难以维持中枢神经系统的兴奋活动而昏迷。主要表现为：

①消耗了大量的 a - 酮戊二酸，由于血液中 a - 酮戊二酸很难通过血脑屏障，致使脑内的 a - 酮戊二酸得不到补充，三羧酸循环不能顺利进行， ATP 生成减少；

②消耗了大量的还原型辅酶 I （ NADH ），妨碍呼吸链中递氢过程的完成， ATP 生成减少；

③氨能抑制丙酮酸的氧化脱羧基过程，使乙酰 CoA 生成减少，从而干扰葡萄糖有氧氧化的正常进行， ATP 生成减少；

④大量的氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时，消耗了大量的 ATP 。

(2) 影响脑内神经递质的平衡：

①大量氨与 a - 酮戊二酸结合生成谷氨酸，后者与氨结合而生成谷氨酰胺，使兴奋性递质谷氨酸减少，而抑制性递质谷氨酰胺增加。

②此外，氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙酰 CoA 生成减少，结果导致兴奋性递质乙酰胆碱合成减少。

③肝性脑病 初期，谷氨酸的减少，使经谷氨酸脱羧酶催化生成的抑制性递质 g - 氨基丁酸（ GABA ）减少；晚期，由于高浓度氨抑制 g - 氨基丁酸转氨酶的活性，导致 g - 氨基丁酸代谢转化为琥珀酸的过程障碍，使脑内 g - 氨基丁酸含量增加。

肝性脑病患者初期的狂燥、精神错乱及抽搐等症状和晚期的嗜睡及昏迷等表现，无不和抑制性递质 g - 氨基丁酸先少后多相关。由此可见，血氨增高使脑内的神经递质平衡失调，兴奋性递质减少，抑制性递质增多，导致中枢神经系统功能紊乱。

(3) 对神经元细胞膜的直接抑制作用：氨对神经细胞膜上的 Na + - K + - ATP 酶可能有干扰；氨可与 K + 竞争进入细胞内。这些作用均可影响 Na + 、 K + 在神经细胞膜内、外的正常分布，从而干扰神经兴奋及传导活动。

（二）假性神经递质学说

1 ．苯丙氨酸和酪氨酸的代谢

食物中的蛋白质，经消化后在肠道内分解为多种氨基酸。其中，芳香族氨基酸中的苯丙氨酸与酪氨酸， 1 ）一部分被直接吸收入血在肝脏代谢脱氨或通过血脑屏障被脑细胞摄取生成多巴胺和去甲肾上腺素； 2 ）另一部分未被吸收的，在肠道内经细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酪胺。这些胺类，大部分在肝脏经单胺氧化酶的作用氧化解毒，也有极少量经血进人中枢神经系统。

2 ．假性神经递质的产生及其毒性

肝功能障碍时，由于肝脏解毒功能降低或门 - 体分流形成，肠道产生的胺类（苯乙胺和酪胺），在肝内清除发生障碍，致使两者在体循环中的浓度增高，大量的苯乙胺和酪胺透过血脑屏障进入脑内，在 b - 羟化酶 的作用下分别生成苯乙醇胺（ phenylethanolamine ）和羟苯乙醇胺（ octopamine ）（图 16-5 ）。这两种物质在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，可被脑干网状结构中的肾上腺素能神经元摄取、贮存和释放，但其对突触后膜的生理效应很低，仅相当于去甲肾上腺素的 1/10 左右，所以两者被称为假性神经递质。当苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍，兴奋冲动不能传至大脑皮层，大脑因此产生异常抑制而出现意识障碍。

（三）氨基酸代谢失衡学说

在慢性复发型肝性脑病患者发现，血浆氨基酸浓度明显异常。主要表现为：①支链氨基酸（ BCAA ）含量降低；②芳香族氨基酸 (AAA) 含量升高 ； ③ BCAA/AAA 降至 1.0 以下，即可出现肝性脑病。

1 ．支链氨基酸和芳香族氨基酸的概念和代谢特点

血浆支链氨基酸（ branch chain amino acid ， BCAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有侧支的脂肪族氨基酸，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。血浆芳香族氨基酸（ aromatic amino acid ， AAA ）是指氨基酸侧链 R 基团带有苯环的氨基酸，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。在生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸都是中性氨基酸，借同一载体转运通过血脑屏障并被脑细胞摄取。支链氨基酸的代谢主要在骨骼肌中进行，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。芳香族氨基酸主要在肝脏代谢。正常人血浆 BCAA/ AAA 的比值接近 3~3.5 ，而肝性脑病患者可明显降低，约为 0.6~1.2 。

2 ．肝功能障碍患者血浆氨基酸失衡的机制

肝功能障碍时，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能下降，两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更显著，血中胰岛素 / 胰高血糖素比值降低，致使体内蛋白质处于高分解状态，大量的氨基酸释放入血。由于 BCAA 的代谢速率受胰岛素调节，肝功能障碍时，高浓度的胰岛素可增加骨骼肌对支链氨基酸的摄取和分解，故血浆 BCAA 水平大体正常；而 AAA 则因肝功能障碍致代谢速度减慢，在循环中不断堆积，造成血浆 AAA 浓度升高，从而使 BCAA/AAA 的比值变小。

3 ．血浆氨基酸失衡引起肝性脑病的机制

当血浆 AAA 显著增高或 BCAA 降低时，使得 AAA 大量入脑。 AAA 中苯丙氨酸和酪氨酸与正常神经递质多巴胺和去甲肾上腺素的代谢密切相关。当脑中苯丙氨酸过多时，增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，使酪氨酸不能循正常途径羟化成多巴，转而在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下生成酪胺，进一步经 b - 羟化酶作用生成羟苯乙醇胺，而苯丙氨酸也在芳香族氨基酸脱羧酶作用下生成苯乙胺，并经 b - 羟化酶作用生成苯乙醇胺，因而，苯丙氨酸和酪氨酸大量进入脑内的结果是使脑内假性神经递质增多而正常神经递质的合成减少，最终导致肝性脑病的发生。

另外，当色氨酸大量进入脑内，可经羟化酶的作用生成 5- 羟色氨酸，再经脱羧酶的作用生成 5- 羟色胺（ 5-hydroxytryptamine ， 5-HT ）。 5- 羟色胺是重要的抑制性神经递质，同时 5- 羟色胺又是一种假性神经递质，可被肾上腺素能神经元摄取而取代去甲肾上腺素。因此， 5 - 羟色胺增多时可引起中枢抑制，促进肝昏迷的发生。

（四） GABA 学说

GABA 是哺乳动物中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。通常，脑内的 GABA 贮存在突触前神经元的囊泡内，并无生物活性，只有被释放到突触间隙，才能通过一系列过程发挥生物学效应。当 GABA 从突触前神经元囊泡中释放出来后，即与突触后神经元膜表面 GABA 受体结合，此结合过程能激发氯离子转运通道开放，氯离子得以进入神经元胞浆内，使原先静止的神经元膜电位处于超极化阻滞状态，从而发挥突触后抑制作用。这是 GABA 介导抑制性神经传递的基础。

正常情况下，脑内 GABA 在突触前神经元内由谷氨酸在脱羧酶催化下脱羧生成。血中 GABA 主要来源于肠道，系谷氨酸经肠道细菌酶作用催化而成，并可进入肝脏进一步代谢。由于血脑屏障酶转运系统能使 GABA 变为丁酸而失活，故血中的 GABA 不能或只能极缓慢地通过血脑屏障。

肝功能障碍时，一方面肝脏对来自肠道细菌产生的 GABA 摄取和灭活降低，使血液中 GABA 浓度升高；另一方面由于血脑屏障的通透性改变，致使血液中的 GABA 可以大量进入脑内并与突触后膜上的 GABA 受体结合，引起细胞外 Cl - 内流，神经元膜电位呈超级化阻滞状态，中枢神经系统功能抑制，引发肝性脑病，血中 GABA 浓度与肝性脑病的昏迷程度相平行。

（五）神经毒物协同学说

该学说认为：尽管以上每种物质均有神经毒性，但在肝功能障碍时这些物质所达到的水平自身不足以引起肝性脑病。这些物质可能在血浆和脑组织中处于低水平时有协同作用，联合氨引起肝性脑病。

1 ．氨、硫醇和短链脂肪酸三者间能互相增加毒性。例如以小于致昏迷的氨量，动物不发生昏迷，若同时加用硫醇或短链脂肪酸，则可引起昏迷，证明毒物之间有协同作用。

2 ．高血氨可刺激胰高血糖素分泌，高血糖又引起胰岛素分泌。前者使氨基酸的糖异生和 产氨增多；后者使外周组织摄取利用 BCAA 增加，引起 BCAA/AAA 比值下降。

3 ．高血氨在脑内与谷氨酸形成谷氨酰胺，谷氨酰胺可促进中性氨基酸进入脑内而减少其从脑内流出，故容易使增高的 AAA 更多地进入中枢，在中枢产生大量假性神经递质和抑制性介质，正常神经递质的生成则减少。

4 ．高血氨可抑制 g - 氨基丁酸转胺酶，使 GABA 不能形成琥珀酸半醛，并形成琥珀酸进入三羧酸循环代谢，中枢 GABA 大量积聚抑制作用加深。

三、影响肝性脑病发生发展的因素

仔细研究各种肝性脑病不同时期的主要发病诱因，可能对于进一步阐明肝性脑病的发病机制及治疗原则有重要意义。

（一）常见的诱因及其作用

1 ．不适当的蛋白饮食 慢性肝病伴有明显门 - 体分流的患者，对食物蛋白质尤其是动物蛋白耐受性差，如一次大量进食蛋白食物，蛋白质被肠菌分解，产生大量氨和芳香族氨基酸等有害物质，则可能诱发肝性脑病。

2 ．止痛、镇静、麻醉药的使用不当 由于肝脏是代谢和清除这些药物的器官 ， 长期使用这些药物的肝病患者，往往在体内已有不同程度的药物蓄积，直接抑制大脑功能活动。

3 ．严重肝病并发症的影响

(1) 上消化道出血：肝硬变患者食管胃底部静脉曲张，食入粗糙食物或腹压升高时，曲张静脉易破裂，大量血液进入消化道，血中的蛋白质经肠道细菌作用下生成大量氨及其他毒性物质。另外，出血还可造成低血压、低血氧，可增强脑细胞对毒物的敏感性。

(2) 碱中毒：过度利尿或大量放腹水可造成低钾性碱中毒，使 pH 升高，有利于氨通过血脑屏障。

(3) 感染：感染可造成缺氧和体温升高，全身各组织分解代谢增强，氨的产生增多，同时，由于脑组织的能量消耗增加，使脑对氨与其它毒性物质的敏感性增加。

(4) 肾功能衰竭：肾功能衰竭时，从肾脏排出尿素减少是引起血氨增高的原因之一，此外，体内其它代谢物和毒性物质排出也减少，进一步影响脑的功能。

4 ．便秘 便秘使肠道内氨和其它含氮物质产生和吸收增加。

（二）诱因促进肝性脑病发生的基本机制

1 ．诱因与神经毒质之间的协同作用

2 ．血脑屏障通透性增强

一些诱因如饮酒、精神紧张，或硫醇、胺盐、脂肪酸等可使血脑屏障通透性增加，神经毒质（如 GABA ）易进入中枢，正常的神经递质也能漏出进入血浆，影响神经细胞的代谢和电活动，诱发脑病发生。

3 ．脑的敏感性增强

应用安定时，虽然正常人和肝病患者（尤其发生过肝性脑病者）的血浆安定水平相同，但患者脑电波明显减慢；肝病者对安眠和镇静药能起药理作用的剂量也明显比正常人低。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的敏感性。

第三节 肝肾综合征

肝肾综合征是指由于肝硬化、继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭（又称肝性功能性肾衰竭）。

肝肾综合征的主要表现为：失代偿性肝硬化患者具有黄疸、肝脾肿大、低白蛋白血症及门脉高压等症状，突然或逐渐发生少尿与氮质血症。

肝硬化患者在失代偿期发生的少尿与氮质血症是功能性的，其根据是：①死于肾功能衰竭的肝硬化患者，其肾脏经组织学检查未见有何异常；②把死于肾功能衰竭患者的肾脏移植给尿毒症患者，被移植的肾脏可迅速发挥正常功能；③把功能正常的肝脏移植给已发生肾衰的肝硬化患者，肾脏的功能可恢复正常。

（一）肝肾综合征的发病机制

1 ．交感 - 肾上腺髓质系统兴奋

2 ．肾素 - 血管紧张素系统兴奋

3 ．激肽释放酶 - 激肽系统活性降低

4 ．花生四烯酸代谢异常

前列腺素（ PG ）是一组具有多种生理活性的物质，其中 PGE 2 、 PGI 2 和 PGF 2 a 具有扩张血管的作用， PGH 2 和 TXA 2 则具有收缩血管的作用。肝硬化患者前列腺素代谢异常，当缩血管物质多于扩张血管物质时，可促使肾功能衰竭的发生。

肝硬化或肝功能衰竭时，肝脏对白三烯（ LTs ）的摄取、灭活和 LTs 从胆汁排泄发生障碍，血中 LTs 浓度增高，使 LTs 经肾脏排泄途径增加。肾脏有丰富的 LTs 受体， LTs 浓度升高可导致肾血管收缩，肾血流量减少和肾内血流重新分布，使肾小球滤过率急剧下降，从而导致功能性肾衰竭。

5 ．内毒素血症

内毒素血症在功能性肾衰竭的发病中具有重要作用。肝硬化伴有内毒素血症患者大多出现功能性肾衰竭，肝硬化不伴有内毒素血症患者则肾功能大多正常。目前认为，内毒素可直接引起肾血管阻力增大、肾血浆流量减少而导致功能性肾衰竭。

假性神经传递的意思是：在肠管内，一部分氨基酸经肠菌的氨基酸脱羧酶作用而形成胺类，如苯丙氨酸及酪氨酸脱羧形成苯乙胺及酪胺，正常情况下可被肝内单胺氧化酶分解而清除。肝功能不全时，由于肝内单胺氧化酶活性降低或门体侧支循环的形成。

于是芳香胺类直接经体循环入脑，经脑内非特异羟化酶作用，于是苯乙胺羟化而生成苯乙醇胺，酪胺经羟化而生成鳟胺（β-羟酪胺）。由于苯乙醇胺及β-羟酪胺与儿茶酚胺递质结构相似，又不能正常地传递冲动，故称假神经递质。

扩展资料：

假神经递质释放后引起神经系统某些部位（如脑干网状结构上行激动系统）功能发生障碍，使大脑发生深度抑制而昏迷。

黑质、纹状体通路中的多巴胺被假递质取代后，使乙酰胆碱的作用占优势，因而出现扑翼样震颤。当然，假递质学说也不能解释全部肝昏迷的发生机制。

参考资料来源：百度百科-假神经递质

化妆品中的致癌物成分

化妆品中的致癌物成分， 在许多致癌物质都是在曝光后才被大众引起注意,除了小作坊只注重效果不注意安全添加违禁成分，那你知道化妆品中的致癌物成分有哪些吗，跟我一起来看看吧。

第一、染发剂中的致癌物质

染发剂中的致癌物质有二氨基甲苯、二硝基对苯二铵、氨基二硝基酚等化学有害物质。如果直接接触到头皮，那么这些致癌物质很容易进入头皮内部，危害身体系统，进而引发癌症。

第二、防晒产品中的致癌物质

防晒产品中有一种成分叫羟苯甲酮，它是一种紫外线吸收剂，虽然它可以保护皮肤免受紫外线伤害，但是使用它有可能引起皮肤过敏、甲状腺皮病和影响大脑接受讯号。

第三、美白祛斑产品中的致癌物质

美白祛斑产品中的致癌物质有汞、曲酸等，汞具有致癌性，长期使用会对人体神经、消化道和泌尿系统造成严重危害；曲酸和汞一样同样具有致癌性。

第四，唇膏口红中的致癌物质

苏丹红是一种化学染发剂，它主要用于油彩、蜡、机油和鞋油等产品的染色。苏丹红具有致癌性，它对人体的肝肾器官有明显的毒性作用。

第五、香水中的致癌物质

香水中的邻苯二甲酸酯、人造麝香等成分都具有致癌性。人造麝香对使人类细胞对外来有害物质的防御能力完全丧失，会提高致癌概率；领苯二甲酸酯有致畸和致癌的可能性。

以上是化妆品致癌物质清单，现在你知道化妆品致癌物质有哪些了吧！为了自己的身体健康，以后在选购化妆品时不如看看成分表，若表中有这些成分，那么就不要再购买该化妆品了！

女性可能会在皮肤上涂抹过多的面霜和乳液。洁面，保湿，粉底，粉饼，眼影，唇膏，眼影，眼线笔，指甲油都是会被身体部分吸收的物质。人体在肝脏需要解毒，肾脏则需要排出尿液中的代谢最终产物。

由于这些化妆品中的`许多化学成分都是导致癌症的物质，所以肝脏，肾脏和膀胱是目标器官也就不足为奇了。邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯在化妆品和个人护理产品中很常见。它们有助于指甲油持续更长时间，是工业溶剂。

化妆品与癌症

化妆品中是否含有致癌成分？

我们经常会寻找能够带来良好和快速效果的产品。无论产品的标语是什么，它的质量最终都取决于它的成分。

与某些食品和药物不同，个人护理产品和化妆品不需要公布它们可能含有的有害副产品和致癌物质。国家食品和药物管理局可能禁止某些成分和误导性标签，但是你的面霜和喷雾剂中的成分由每个公司自行决定。

总的来说，化妆品和个人护理产品不会携带导致癌症所需的毒素水平。更大的问题是皮肤过敏和缺乏适当的化妆品卫生。

尽管如此，但是长期接触有毒物质带来的健康风险不能完全排除。

除癌症外，你可能需要注意的其他问题还包括、

接触性皮炎或皮肤刺激

孕妇出生缺陷

儿童和青少年荷尔蒙紊乱

化妆品中最常见的有害及致癌成分

以下是化妆品和个人护理产品中最常见的化学成分、

1、丁基羟基茴香醚（BHA）和丁基化羟基甲苯（BHT）

用途、抗氧化剂，防腐剂，稳定剂，香料成分

关注事项、皮肤过敏，激素紊乱

发现于、口红，眼影，一些石油产品

2、二乙醇胺（DEA）

用途、 pH调节剂，发泡剂

关注事项、皮肤刺激，可能的器官系统毒性，污染问题

发现于、各种化妆品和护发产品

3、邻苯二甲酸二丁酯（DBP），邻苯二甲酸二甲酯（DMP）和邻苯二甲酸二乙酯（DEP）

用途、增塑剂，溶剂，香料成分

关注事项、男性生殖系统受损

发现于、指甲油，发胶，香水，乳液，肥皂，洗发水

4、甲醛（甲醛释放剂、溴硝丙二醇，防腐剂，双咪唑烷基脲，咪唑烷基脲和季铵盐-15）

用途、防腐剂

关注事项、致癌杂质，皮肤刺激，皮肤过敏反应率高，皮疹

发现于、美甲产品，睫毛胶，发胶，护发产品，婴儿洗发水，沐浴露，彩妆

5、香味（香水，香精，精油混合物和香气）

用途、将3000种可能的成分组合在一起，产生香味

关注事项、皮肤刺激、过敏反应、癌症或长期接触的生殖毒性

发现于、大多数个人护肤品

6、聚乙二醇（聚乙二醇或鲸蜡硬脂醇）

用途、保湿和洁面

关注事项、污染问题

发现于、各种护肤品和化妆品

7、对羟基苯甲酸酯（特别是丙基 - ，异丙基 - ，丁基 - 和异丁基 - 对羟基苯甲酸酯）

用途、防腐剂

关注事项、干扰荷尔蒙的正常分泌

发现于、化妆品，保湿霜，洗发水，护发素，乳液，洗面奶和沐浴露，剃须产品和磨砂膏

8、月桂基醚硫酸钠和十二烷基硫酸钠

用途、清洁和乳化剂

关注事项、皮肤刺激，可能有杂质污染

发现于、牙膏，洗发水和洗手液

9、合成色素

用途、着色剂

关注事项、产品中使用的未经批准的颜色

发现于、所有产品类型

10、硅氧烷（原料以硅氧烷或聚二甲基硅氧烷）

用途、软化、平滑、保湿

关注事项、激素紊乱

发现于、护发产品、除臭剂

11、三氯生

用途、抗菌剂

关注事项、甲状腺和生殖激素紊乱，细菌耐药性发展

发现于、口腔用品，剃须产品，面霜和彩妆

12、污染物

许多产品可能含有污染物，这些污染物是杂质或成分混合在一起的副产物。铅，镍和钴等重金属也属于这一类。这些并没有在说明标签上列出，但是制造它们的原料是。容器仍然是有害的。

以下成分存在污染问题、

煤焦油

二乙醇胺（DEA）

1,4-二恶烷

甲醛

丁烷和异丁烷

石油馏出物

聚乙二醇/鲸蜡硬脂醇

滑石粉

亚硝胺

化妆品会导致癌症吗？长期影响有哪些？

癌症

单独使用化妆品不太可能导致癌症。列出致癌物质的成分，如甲醛，通常只含有非常少量的致癌物。癌症协会指出，这些说法背后的科学研究让动物接触到的剂量比我们平时接触到的剂量要高。在实验动物身上引起癌症的东西可能不会在人类身上引起癌症。

激素紊乱

男性和女性不育都可能因接触激素干扰成分而导致。这些成分可以通过模仿或扰乱荷尔蒙的正常功能来扰乱内分泌系统。一项审查发现，低剂量可能对人体健康产生不利影响。

第一、月桂醇聚醚

月桂醇聚醚是一种廉价的清洁剂和起泡剂，它是护肤品产品成分中最危险的成分之一，不但会造成皮肤严重的刺激感，还会对眼睛和神经系统造成损害，遗留不良影响。

第二、乙二醇醚

作为化妆水、霜、洗发膏的保湿剂和界面活性剂使用。虽然大部分广告中宣传它属于植物性范畴，但大部分都是合成品，有致癌危险。此外，还有可能导致过敏现象发生。目前是FDA调查成分之一，属于限定成分。

第三、丙二醇

丙二醇是一种多元醇类的溶剂和保湿剂，一般常见于卸妆产品中，可以缓解卸妆过程中造成的皮肤干燥过快，协助清洁，在保养类化妆品中则可帮助活性成分渗透吸收，如果你的皮肤比较敏感脆弱，最好不要用含有丙二醇的护肤品。

第四、杜鹃醇

杜鹃醇应该是上个世纪由日本很多科学家经过共同研究来发现的一种有一定阻断黑色素的通路，抑制黑色素生成这个通路。从单一的思维来说，只要阻断了黑色素，皮肤就变白这个思路没有错，但是它忘了一个结果，就是皮肤不会变黑，可能会更白了，这就是白斑所形成的原因。皮肤就相当于是一个门户，阻止了它这个门户的正常打开，它就会去以另外一种方式去体现出来。

第五、阿伏苯宗

在实验室的试验中，研究人员发现，当阿伏苯宗暴露在水溶液和阳光下会分解出潜在的危险化学物质，有芳香酸、醛、酚和乙酰苯，其中几个是剧毒物质。而阿伏苯宗是最常见的紫外线吸收剂之一，是防晒霜里常用的成分，所以使用含量不应该超过5%。