合成含巯基的化合物还有哪些手段

各典型行业常见挥发性有机物种类如下：

化学品制造业：苯类，烷烃，烯烃，卤代烃，醇类，醛类，酮类，酚类，醚类，酸类，酯类，胺类。

医药制造业：苯类，烷烃，卤代烃，醇类，醛类，酮类，酚类，醚类，酸类，酯类，胺类。

汽车制造业：苯类，烷烃，卤代烃，醇类，醛类，酮类，酚类，醚类，酯类。

食品制造业：醇类，醚类，酸类，胺类。

印刷业：苯类，烯烃，醇类，醛类，酮类，酯类。

橡胶和塑料制品业：苯类，卤代烃，醇类，醛类，酮类。

计算机等制造业：苯类，烷烃，醇类，醛类，酮类，酚类，醚类，酸类，酯类。

石油加工业：苯类，烯烃。

电气制造业：苯类，烯烃，酮类，酯类。

金属制品业：苯类，酯类。

通用设备制造业：苯类。

木材加工业：苯类，烯烃。

烟草制品业：苯类，醛类，酚类。

专用设备制造业：苯类，烯烃，酯类。

制鞋业：苯类，酯类。

家具制造业：苯类。

造纸和纸制品业：苯类，醇类。

各类挥发性有机物主要包含的物质如下：

苯类：苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙苯、苯乙烯、异丙苯。

烷烃：甲烷、丙烷、正丁烷、环己烷、正己烷、环氧乙烷、1，2-环氧丙烷。

烯烃：丙烯、氯丁二烯、戊二烯、氯乙烯、1，3-丁二烯。

卤代烃：氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、氯乙烯、氯仿、二氯乙烷、氯丁二烯、氯苯类、溴甲烷、溴乙烷、环氧氯丙烷。

醇类：甲醇、乙醇、丁醇、乙二醇、正丁醇、异丙醇、异丁醇、甲硫醇。

醛类：甲醛、乙醛、丙烯醛、丙醛、正丁醛、正戊醛。

酮类：丁酮、丙酮、环己酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-丁酮。

酚类：苯酚、苯硫酚。

醚类：丁醚、乙醚、二甲醚、甲硫醚、四氢呋喃。

酸类：丙烯酸、苯乙酸、乙酸。

酯类：辛酯、戊酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、酚醛树脂、环氧树脂。

胺类：一甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、苯乙胺、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、丙烯酰胺、苯胺类。

第四类：除炸药和纯碳氢化合物以外的特定有机化学品

“特定有机化学品”是指可由其化学名称、结构式( 如果已知的话) 和化学文摘社登记号( 如果已给定此一号码) 辨明的属于除碳的氧化物、硫化物和金属碳酸盐以外的所有碳化合物所组成的化合物族类的任何化学品。

第一类：可作为化学武器的化学品 A (1) 烷基（甲基、乙基、正丙基或异丙基）氟膦酸烷( 少于或等于10 个碳原手的碳链，包括环烷) 酯 (2) 二烷( 甲、乙、正丙或异丙) 氮基氰膦酸烷( 少于或等于10 个碳原子的碳链，包括环烷) 酯 (3) 烷基( 甲基、已基、正丙基或并丙基) 硫代磷酸烷基( 氢或少于或等于10 个碳原子的碳铁，包括环烷基)-S-2- 二烷( 甲、乙、正丙或异丙) 氨基乙酯及相应烷基化盐或质子化盐 (4) 硫芥气 2- 氯乙基氯甲基琉醚 (2625-76-5) 芥手气：二(2- 氯乙基) 硫醚 (50S-60-2) 二(2- 氯乙硫基) 甲烷 (63869-13-6) 倍半芥气：1 ，2- 二(2- 氯乙硫基) 乙烷 (3563-36-8) l ，3- 二(2- 氯乙琉基) 正丙烷 (639O5-10-2) l ，4- 二(2- 氯已琉基) 正丁烷 (142868-93-7) l ，5- 二(2- 氯乙硫基) 正戊烷 (142868-94-8) 氧芥气；二(2- 氯乙硫基乙基) 醚 (63918-89-8) (5) 路易氏剂 路易氏剂1 ：2- 氯乙烯基二氯肿 (541-25-3) 路易氏剂2 ：二(2- 氯乙烯基) 氯肿 (40334-69-8) 路易氏剂3 ：三(2- 氯乙烯基) 肿 (40334-70-1) (6) 氮芥气 HN1 ：N ，N- 二(2- 氯乙基) 乙胺 (538-07-8) HN2 ：N ，N- 二(2- 氯乙基) 甲胺 (51-75-2) HN3 ：三(2- 氯乙基) 胺 (565-77-l (7) 石房蛤毒素 (35523-89-8) (8) 蓖麻毒素 (90O9-86-3) (9) 烷基( 甲基、乙基、正丙基或异丙基) 膦酰二氟 10) 烷基( 甲基、乙基、正丙基或异丙基) 亚磷酸 烷基( 氢或少于或等于10 个碳原子的碳链，包括环烷基)-2- 二烷( 甲、乙、正丙或异丙) 氨基乙酯及相应烷基化盐或质子化盐 (11) 氯沙林：甲基氯膦酸异丙酯 (1445-76-7)(12) 氮梭曼：甲基氯膦酸频那酯 (7040-57-5) 第二类：可作为生产化学武器前体的化学品 A ． (1) 胺吸膦：硫代磷酸二乙基-S-2- 二乙氨基乙酯及相应烷基化盐或质子化盐 (78-53-5) (2) PFIB ：1 ，1 ，3 ，3 ，3- 五氟-2- 三氟甲基-1- 丙烯( 又名：全氟异丁烯；八氟异丁烯) (382-21-8) (3) BZ ：二苯乙醇酸-3- 奎宁环酯(*) (6581-06-2) B ． (4) 含有一个磷原子并有一个甲基、乙基或( 正或异) 丙基原子团与该膦原子结合的化学品，不包括含更多碳原子的情形，但第一类名录所列者除外。 (5) 二烷( 甲、乙、正丙或异丙) 氨基膦酰二卤 (6) 二烷( 甲、已、正丙或异丙) 氨基膦酸二烷 ( 甲、乙、正丙或异丙) 酯 (7) 三氯化砷 (7784-34-l) (8) 2 ，2- 二苯基-2- 羟基乙酸：二苯羟乙酸；二苯乙醇酸 (76-93-7) (9) 奎宁环-3- 醇 (1619-34-7) (10) 二烷( 甲、乙、正丙或异丙) 氨基乙基-2- 氯及相应质子化盐 (11) 二烷( 甲、乙、正丙或异丙) 氨基乙-2- 醇及相应质子化盐 (12) 烷基( 甲、乙、正丙或异丙) 氨基乙-2- 硫醇及相应质子化盐 (13) 硫二甘醇：二(2- 羟乙基) 硫醚；硫代双乙醇 (111-48-8) (14) 频那基醇：3 ，3- 二甲基丁-2- 醇 (464-07-3) 第三类：可作为生产化学武器主要原料的化学品 A ． (1) 光气：碳酰二氯 (75-44-5) (2) 氯化氰 (506-77-4) (3) 氰化氢 (74-90-8) (4) 氯化苦；三氯硝基甲烷 (76-06-2) B ． (5) 磷酰氯：三氯氧磷；氧氯化磷 (10025-87-3) (6) 三氯化磷 (7719-12-2) (7) 五氯化磷 (10026-13-8) (8) 亚磷酸三甲酯 (121-45-9) (9) 亚磷酸三乙酯 (122-52-l) (10) 亚磷酸二甲酯 (868-85-9) (11) 亚磷酸二乙酯 (762-94-9) (12) 一氯化硫 (10025-679) (13) 二氯化硫 (10545-99-0) (14) 亚硫酰氯：氯化亚砜；氧氯化硫 (7719-09-7) (15) 乙基二乙醇胺 (139-87-7) (16) 甲基二乙醇胺 (105-59-9) (17) 三乙醇胺 (102-71-6) (18) 3- 羟基-l- 甲基哌啶 (3554-74-3) (19) 3- 奎宁环酮 (3731-38-2) (20) 频哪酮 (75-97-8) (21) 氰化钾 (151-50-8) (22) 氰化钠 (143-33-9) (23) 五硫化二磷 (1314-80-3) (24) 二甲胺 (124-40-3) (25) 三乙醇胺盐酸盐 (637-39-8) (26) 二甲胺盐酸盐 (606-59-2) (27) 二苯乙醇酸甲酯 (76-89-1)

5.1 引言

溶剂的类别：

a. 质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b. 氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c. 极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d. 氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e. 氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；

f. 烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；

g. 离子液体；

h. 超临界气体，例如，超临界二氧化碳。

溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。

谨慎选择溶剂的重要性：

a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；

b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；

c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；

d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。

最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。

为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。

对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。

相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。

在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。

酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。

【二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/mg水平就有动物致癌性】

在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。

一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。

具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的乙醚溶液，会被限制在地面运输。

极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。

强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。

选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。

产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物【酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸】；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。

乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。

NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。

2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。

甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物时选择的溶剂

共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。

共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。

当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。

通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成

一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂

分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。

过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。

检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成黄色的二聚物。

过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。

放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。

二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。

不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。

四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20 kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。

DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。

在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。

5.5 水作为溶剂

水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。

水加速反应

在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。

往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。

该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。

水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。

水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。

5.6 溶剂的替代

被认为是廉价“绿色”溶剂

2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。

甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。

当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。

当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。

碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。

离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。

超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。

5.7  无溶剂反应

在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。

5.8  总结与展望

溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。

大家常闻到的“体香”，很可能来自以下这些化学物质。

第一类：醛类香料，代表物质有柠檬醛、月桂醛、苯乙醛等，广泛用于香精、香料、香水中。

第二类：醇类香料，代表物质有薄荷醇、薰衣草醇、香叶醇等，是薄荷油、薰衣草油、玫瑰香精的主要成分。

第三类：酯类香料，代表物质有乙酸苄酯、乙酸香叶酯、水杨酸异戊酯等，常作为香皂、洗发用品的加香剂。

此外，还有内酯类、酮类、多环类、杂环类、烃类、酸类等物质，可调出上千种香型。这些化学物质广泛存在于日化用品中，使用久了，就可能形成自身独特的香味，成为“带香”的女人。

控制腋臭的方法：

腋臭主要由挥发性有机化合物混合而成，挥发性脂肪酸(VFAs)和硫醇是主要成分，尤其是硫醇，尽管微量，但却最刺鼻。而当出现腋臭时，确实让人很尴尬，所以及时解决很关键。

首先，要注意保持腋窝清洁，勤洗澡，保持局部干燥，平时最好穿一些宽松、透气的衣物，以此减少出汗，预防腋臭。

其次，还可以通过除毛的方式，还减少汗液的蒸发，从而控制体味，或者通过除臭剂或止汗剂来减少汗液与细菌相作用。

1、牛肉中的肉香味物质

关于牛肉香味的研究比其他肉类要深入得多，从牛肉中发现的香味化合物比其他肉类也要多。1994年统计的结果从牛肉挥发性成分中鉴别出的化合物有880种。迄今为止，从牛肉中发现的挥发性物质已超过1000 种，它们构成了牛肉香味的主体。但牛肉香味的构成是非常复杂的，这些挥发性物质中的大多数从调香的角度考虑并不重要，其中的绝大多数也没有肉香味。

2、牛肉香味的构成

上表中所列具有肉香味的化合物是牛肉香味中基本肉香味的核心。但牛肉香味及其他各种肉的香味作为一个整体并不仅仅是由具有基本肉香味的物质构成的，许多具有其他香味的化合物作为肉香味的修饰剂，在肉香味或肉味香精的构成中是必不可少的。这些对肉香味有修饰作用的香味包括：奶油香味、焦糖香味、烤香味、焦香味、硫黄味、青香味、芳香味、油-脂肪香味、坚果香味、葱蒜香味等，具有这些香味的香料在一个好的牛肉香精配方中是不可缺少的。

在牛肉香味的构成中，含硫化合物的作用最重要。实际上，含硫化合物是各种肉味香精中基本肉香味的主要来源，如果将肉味香精中的含硫化合物全部除去，则其基本肉香味消失。含硫化合物在牛肉挥发性香成分中发现的数量最多，主要有硫化氢、甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、 2,2-二甲基丙硫醇、丁硫醇、仲丁硫醇、异丁硫醇、叔丁硫醇、2-甲基丁硫醇、3-甲基-2-丁 硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、1-甲硫基乙硫醇、苄硫醇、萘硫醇、β-甲基巯基丙醛、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二硫醇、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、二甲基硫醚、甲基乙基硫醚、二乙基硫醚、环硫乙烷、1,2-环硫丙烷、甲基丙基硫醚、甲基烯丙基硫醚、二乙基硫醚、二异丙基硫醚、丙基异丙基硫醚、二烯丙基硫醚、甲基丁基硫醚、乙基丁基硫醚、乙基异丁基硫醚、二丁基硫醚、甲基戊基硫醚、二戊基硫醚、二异戊基硫醚、甲基辛基硫醚、甲基壬基硫醚、甲基苯基硫醚、甲基苄基硫醚、乙烯基苯基硫醚、氧硫化碳、二乙酰基硫醚、1,1-二甲基乙硫醇、硫代乙酸甲酯、硫代乙酸乙酯、硫代丙酸乙酯、二甲基二硫醚、甲基乙基二硫醚、甲基乙烯基二硫醚、二乙基二硫醚、甲基丙基二硫醚、甲基异丙基二硫醚、二丙基二硫醚、二异丙基二硫醚、二丁基二硫醚、二仲丁基二硫醚、二异丁基二硫醚、二叔丁基二硫醚、二苯基二硫醚、双（甲硫基）甲烷、双（甲硫基）乙烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、二硫化碳、二甲基三硫醚、甲基乙基三硫醚、二乙基三硫醚、二甲基四硫醚、二甲基砜、2,4,6-三甲基-1,3,5-三噻烷、2,2,4,4,6,6-六甲基-1,3,5-三噻烷、1,3-二硫戊环、2-甲基-1,3-二硫戊环、3,5-二甲基-1,2,4-三硫戊环、2,5-二甲基-1,3,4-三硫戊环、3-乙基-5-甲基-1,2,4-三硫戊环、3-异丙基-5-甲基-1,2,4-三硫戊环、1-(2-噻吩基)-1-丙酮、1-(2-甲基-5-噻吩基)-1-丙酮、噻吩、2-甲基噻吩、3-甲基噻吩、2,3-二甲基噻吩、2,5-二甲基噻吩、2-乙基噻吩、2-丙基噻吩、2-丙烯基噻吩、5-甲基-2-丙基噻吩、2-丁基噻吩、2-叔丁基噻吩、3-叔丁基噻吩、2-戊基噻吩、2-己基噻吩、2-庚基噻吩、2-辛基噻吩、2-十四烷基噻吩、3-十四烷基噻吩、2-羟甲基噻吩、2-丁酰基噻吩、2-庚酰基噻吩、2-辛酰基噻吩、2-噻吩醛、3-噻吩醛、5-甲基-2-噻吩醛、2,5-二甲基-3-噻吩醛、2-乙酰基噻吩、3-乙酰基噻吩、5-甲基-2-乙酰基噻吩、四氢噻吩、2-甲基四氢噻吩、2,5-二甲基四氢噻吩、四氢噻吩-3-酮、2-甲基四氢噻吩-3-酮、硫代苯酚、2-甲基硫代苯酚、2,6-二甲基硫代苯酚、2-叔丁基硫代苯酚、2,4,6-三甲基-5,6-二氢-1,3,5-二噻嗪、2,4,6-三甲基全氢化-1,3,5-二噻嗪、噻唑、2-甲基噻唑、4-甲基噻唑、2,4-二甲基噻唑、2,4,5-三甲基噻唑、2-甲基-4-乙基噻唑、4-甲基-5-乙基噻唑、2,4-二甲基-5-乙基噻唑、2,4-二甲基-5-乙烯基噻唑、4-甲基-5-(2-羟基乙基）噻唑、2-乙酰基噻唑、苯并噻唑、甲基苯并噻唑、糠硫醇、5-甲硫基糠醛、5-巯基甲基糠醛、2-甲基-3-呋喃硫醇、2-甲基-3-甲硫基呋喃、双（2-甲基-3-呋喃基）二硫醚、二糠基二硫醚、糠基硫醚、甲基糠基硫醚、2-甲基-3-呋喃基二硫醚、2-甲基-3-呋喃基2-甲基-3-噻吩基二硫醚等。

除含硫化合物外，对牛肉的香成分有贡献的香成分有：α-蒎烯、β-蒎烯、β-水芹烯、D-柠檬烯、香叶烯、石竹烯、乙醇、丙醇、戊醇、1-戊烯-3-醇、己醇、庚醇、辛醇、1-辛烯-3-醇、苯甲醇、苯乙醇、芳樟醇、肉桂醇、松油醇、4-萜烯醇、2-糠醇、3-糠醇、5-甲基糠醇、乙醛、丙醛、2-甲基丁醛、3-甲基丁醛、己醛、庚醛、顺-4-庚烯醛、辛醛、反-2-辛烯醛、壬醛、反-2-壬烯醛、反-2-癸烯醛、十六醛、苯甲醛、糠醛、5-甲基-2-糠醛、5-羟甲基-2-糠醛、茴香醛、反式肉桂醛、丙酮、1-羟基-2-丙酮、2-丁酮、2,3-丁二酮、3-羟基-2-丁酮、戊酮、2-戊酮、2,3-戊二酮、2-庚酮、3-庚酮、2,3-辛二酮、2-壬酮、薄荷酮、乙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、2-庚烯酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸、苯甲酸、甲酸己酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸苯乙酯、丙酸乙酯、己酸乙酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、月桂酸乙酯、乳酸乙酯、2-糠酸甲酯、肉桂酸乙酯、麦芽酚、茴香脑、草蒿脑、桉叶油素、4-烯丙基苯甲醚、2-甲基呋喃、2-乙基呋喃、2-戊基呋喃、2-乙酰基呋喃、2-甲基四氢呋喃-3-酮、2-甲基吡嗪、2-乙基-6-甲基吡嗪、2,5-二甲基吡嗪、2,6-二甲基吡嗪、三甲基吡嗪、2-乙酰基吡嗪、2-乙酰基吡咯等。

在牛肉和各种肉香味的构成中对味道有贡献的呈味化合物的影响是不可忽视的，这些呈味化合物用于牛肉香精配方中可以使香精的口感更饱满。

对酸酸味有贡献的有天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、天冬酰胺、琥珀酸、乳酸、肌苷酸、正磷酸、吡咯烷酮羧酸。

对甜味有贡献的有葡萄糖、果糖、核糖及一些L-氨基酸，如氨基乙酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸。

苦味源自次黄嘌呤、鹅肌肽、肌肽和其他肽，以及组氨酸、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸。

咸味主要是由无机盐、谷氨酸钠和天冬氨酸钠造成的。

鲜味是由谷氨酸、谷氨酸钠（MSG)、5'-肌苷酸二钠（IMP)、5’-鸟苷酸二钠（GMP)和某些肽提供的。一般来说，MSG、IMP和GMP最重要。鲜味剂除了提供鲜味外，还可以增强其他香味物质的香味，所以又称为增味剂（flavour enhancers)。

辛香料在牛肉香精中的地位也是不容忽视的，在一些香精如红烧牛肉香精中，辛香料的作用举足轻重。常用的辛香料有花椒、大料、胡椒、众香子、肉豆蔻、肉豆蔻衣、肉桂、生姜、大蒜、芫荽、洋葱、大葱、小豆蔻等。

3、牛肉香精配方

现代牛肉香精配方一般由两部分组成：一是热反应牛肉香精；二是牛肉香基。实际生产中两部分一般分别制备，然后混合熟化。