kornblum 氧化为什么加热

对甲苯磺酸与碱反应，对甲苯磺酸是有机酸，与碱类物质发生中和反应。方程式为：CH3-C6H4-SO3H+R-OH=CH3-C6H4-SO3R+H2O

对甲苯磺酸是一个不具氧化性的有机强酸，酸性是苯甲酸的一百万倍。白色针状或粉末结晶，易潮解，可溶于水、醇和其他极性溶剂。会使纸张、木材等脱水发生碳化。

结构式为：

生产方法：生产企业主要采用甲苯磺化法。连续生产采用三氧化硫磺化，南美国家采用比较多。连续生产产量高，能耗低，但砜类等副产物含量高。间歇生产采用硫酸磺化，欧美、国内均采用间歇法。间歇生产产量提高需要依靠平行的增加反应装置，能耗相对较高，但磺化副反应低，最终产品纯度相对较高。

用途：广泛用于合成医药、农药、聚合反应的稳定剂及有机合成（酯类等）的催化剂。用作医药、涂料的中间体 和 树脂固化剂，也用作电镀中间体。

1　合成路线设计

化合物（1）的合成文献〔3〕报道按起始原料可分为两大类：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、(S)-（+）-2-氨基丙醇置换、环合、水解后与4-甲基哌嗪缩合精制而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯为起始原料，先合成关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪，再与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯缩合、环合、水解、上甲基哌嗪精制而得〔6～8〕.方法二尽管与目前国内氧氟沙星的合成工艺近似，但关键中间体(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯骈?嗪的合成存在步骤长、收率低、光学纯化难度大等缺点，难以适合大量制备.方法一因国内已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-（+）-2-氨基丙醇工业品供应，成为不对称合成左旋氧氟沙星较为理想的选择，故采用方法一作为试制路线，并对合成工艺进行优化和改进，以2，3，4，5-四氟苯甲酸为原料，经8步反应制得左旋氧氟沙星，总收率为39.2%，最终产物结构经元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鉴定.合成路线见图1.

Fig.1　The synthesis route of levofloxacin

2　实验部分

熔点采用北京泰科仪器有限公司的XT-4双目显微熔点仪测定，温度未经校正.元素分析用美国PE-240C型元素分析仪.红外光谱仪为Nicolet 170SX型.热重分析用美国PE-7系列热重分析仪.核磁共振谱用Bruker AM 500 MHz核磁共振仪测定，d6-DMSO为溶剂，TMS为内标.质谱用VG-ZAB-HS GC-MSZ质谱仪测定.旋光度用WZZ-1自动指示旋光仪测定.

2.1　2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯（5）的合成

化合物（2）38.8 g（0.200 mol）、SOCl2 150 mL（2.05 mol）、DMF 0.4 mL依次加入到反应瓶中，搅拌加热回流5 h，常压蒸出过量的SOCl2，加甲苯40 mL再减压蒸干得化合物（3）.

于另一个反应瓶中依次加入镁粉5.0 g（0.206 mol）、无水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加热引发反应后，搅拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g（0.206 mol）和无水甲苯60 mL的混合液，30 min加完后于60℃继续反应2 h，冷至-5℃后滴加化合物（3）的甲苯80 mL溶液，1 h加完后继续在0℃搅拌反应2 h，倾入浓盐酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有机相，水相用甲苯（50 mL×3）萃取，合并有机相，减压蒸出甲苯得橙黄色油状液体（4），在化合物（4）的反应瓶中加入水100 mL和对甲苯磺酸0.1 g（0.500 mmol），加热回流6 h，TLC检测原料点基本消失〔乙酸乙酯-甲醇（V∶V=4∶0.5）为展开剂〕，冷至室温，以二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得橙色液体（5）44.4 g，收率：84.0%（文献〔4〕收率：93%），化合物（5）不经纯化，直接用于下一步反应.

2.2　（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸乙酯（8）的合成

在含有化合物（5）44.4 g（0.168 mol）的反应瓶中，加入醋酐82 mL（0.876 mol），原甲酸三乙酯66.6 mL（0.400 mol），搅拌加热回流4 h，并在反应中蒸出生成的乙酸乙酯，使反应完全，减压蒸干后加二氯甲烷450 mL溶解，于室温搅拌滴加（S）-（+）-2-氨基丙醇13.5 g（0.180 mol）和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完后继续搅拌反应2 h，回收二氯甲烷并减压蒸干得橙红色粘稠性油状物（7），在含化合物（7）的反应瓶中加入DMF 400 mL及无水K2CO3 46.4 g（0.336 mol），在120℃搅拌反应8 h，减压回收DMF后向反应瓶中加入冰水250 mL，搅拌析出固体，放置过夜，过滤，固体用水洗涤，以氯仿-乙醇（V∶V=3∶2）进行重结晶，烘干得化合物（8）34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃（文献〔6〕mp 254～255℃）.

2.3　（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（9）的合成

按文献〔8〕操作，收率为：87%，mp＞300℃（文献〔8〕收率：88%，mp＞300℃）.

2.4　（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7氧代-7氢吡啶骈〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯骈?嗪-6-羧酸（1）的合成

化合物（9）28.1 g（0.100 mol）、N-甲基哌嗪26 mL（0.230 mol）、DMSO 75 mL依次加入反应瓶中，130℃加热搅拌反应6 h，减压回收DMSO及过量的N-甲基哌嗪，残留物用95%乙醇重结晶，得淡黄色晶体（1）的半水合物30.3 g，收率：82%，（文献〔8〕收率：75.06%），mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°（c=0.39，0.05 mol/L NaOH）〔文献〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°（c=0.385，0.05 mol/L NaOH）〕.TG分析：化合物（1）在35.466～82.453℃失重2.632%，相当于含0.5个结晶水（理论含0.5个结晶水值为2.430%）.元素分析，实测值（%）：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理论值（%）：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR（KBr）cm-1：3267（—COOH），3081（ArH），2974～2802（RH），1724.3（—COOH，CO），1621（7—CO），1542～1453（Ar—CC—），1395.6～1315.4（C—H，C—N），1291.8～1241.0（C—O，C—F），1089.9（C—N），927.5（—OH），802（C—H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.22（1H，br s，—COOH），8.96（1H，s，5-H），7.56（1H，d，8-H），4.92（1H，d，3-H），4.58（1H，d，2βH），4.36（1H，d，2αH），3.26～3.36（4H，m，1，1′哌嗪环质子），2.44（4H，br s，2，2′哌嗪环质子），2.23（3H，s，N—CH3），1.45（3H，d，3-CH3）.13C-NMR（DMSO-d6）δ：176.27（7-C），165.95（-COOH），155.38（9-C），146.06（5-C），140.03（11-C），132.01（10-C），124.72（12-C），119.55（13-C)，106.55（6-C），103.21（8-C），68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），54.78（3-C），50.05（哌嗪环1，1′-C），46.01（N-CH3），17.88（3-CH3）.13C-NMR（DEPT）δ：146.06（5-C），103.21（8-C），54.78（3-C）为CH碳原子；δ：68.01（2-C），55.25（哌嗪环2，2′-C），50.05（哌嗪环1，1′-C）为CH2碳原子；δ：46.01（N—CH3），17.88（3-CH3）为CH3碳原子.EI MS m/z：361（M+）.

3　讨论

文献〔4〕报道化合物（5）的合成以化合物（2）为原料经酰氯化后与丙二酸单一酯在丁基锂作用下，于-55℃低温下缩合，水解精制而得，收率为93%，但该合成方法成本高，反应条件苛刻，本文在参考文献〔9，10〕类似物合成方法基础上，由（2）经酰氯化后与乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，用0.1%对甲苯磺酸部分水解脱羧制得，收率为84%.由（5）制备（9）时，本实验在（5）与原甲酸三乙酯和醋酐反应时，将生成的乙酸乙酯蒸出使反应完全，并以无水K2CO3和DMF替代文献〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和盐酸替代KOH进行水解，四步反应收率为56.9%（文献〔5〕收率：23.5%），以DMSO替代吡啶为溶剂进行缩N-甲基哌嗪反应，收率为82%（文献〔8〕收率为75.06%），以2，3，4，5-四氟苯甲酸计，总收率为39.2%，本研究对左旋氟沙星的工业化生产有一定的参考价值.

合成路线如下：

亚磷酸二乙酯为亲核试剂，其结构如下：

式中：r1为氢、甲基或苄基；

r2为氢、氟、氯、溴、甲基或甲氧基；

如果是溶液，因为对甲苯磺酸钠溶解度较大，得到的应该是无色溶液如果是固体，得到的应该是白色晶体

CH3-C6H4-SO3H+NAHCO3=CH3-C6H4-SO3NA+CO2+H2O。

二甲亚砜与酰氯类物质如氰尿酰氯、苯酰氯、乙酰氯、苯碘酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷等接触时,发生激烈的放热分解反应。与硝酸结合，生成（CH3）2SO·NHO3。

1．无色液体，可燃，几乎无臭，带有苦味。该品是极性高的有机溶剂，可与水以任意比例混合，除石油醚外，可溶解一般有机溶剂。在20℃时能吸收氯化氢30%（重量）；二氧化氮30%（重量）；二氧化硫65%（重量）。有强烈吸湿性，在20℃，当相对湿度为60%时，可从空气吸收相当于自身重量70%的水分。该品是弱氧化剂，不含水的二甲基亚砜对金属无腐蚀性。含水时对铁；铜等金属有腐蚀性，但对铝不腐蚀。对碱稳定。在酸存在时加热会产生少量的甲基硫醇；甲醛；二甲基硫；甲磺酸等化合物。在高温下有分解现象，遇氯能发生激烈反应，在空气中燃烧发出淡蓝色火焰。

化学性质：二甲亚砜还原生成甲硫醚。受强氧化剂作用氧化成二甲砜；

2．二甲亚砜与酰氯类物质如氰尿酰氯、苯酰氯、乙酰氯、苯碘酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷等接触时，发生激烈的放热分解反应。与硝酸结合，生成（CH3）2SO·NHO3。与碳酸钡作用可使二甲亚砜再生。与浓氢碘酸作用，生成二甲硫磺化合物。

英文名p-4-甲苯磺酸甲酯的英文别名对位

p-

4-酸盐

4-酸酯

4-酸【对甲苯磺酸甲酯】

对-对-酸酯

对-4-酸酯

对酸酯201-283-5，分子式，分子量，186.22【对甲苯磺酸甲酯】

，硝基，氰基被氢化铝锂还原成某物羰基化合物(酰胺除外)可以通过氢化铝锂还原成醇，例如【对甲苯磺酸甲酯】，酯和羧酸可以通过氢化铝锂还原成伯醇。它的还原性很强，糖和化合物-CO-，甚至羧基-COOH都可以直接还原成醇。

它首先攻击酯键上的羰基氧原子，将其还原为羟基，如乙酸甲酯，-CH3CH(OH)OCH 3-生成半缩醛。【对甲苯磺酸甲酯】半缩醛可以可逆地分解，ch3ch(oh)och3-+ch3oh产生甲醇和乙醛，乙醛进一步还原为乙醇，促进半缩醛的连续分解。

甲醇和对甲苯磺酸甲酯是可混溶的，在正常条件下不会发生化学反应。

一般在反应液中滴加硫酸二甲酯，同时滴加氢氧化钠等溶液，调节反应物的pH值，使其保持在8~9左右。【对甲苯磺酸甲酯】滴加和保温温度根据反应物的性质而定，一般为50~60℃。

如果原料或产品在碱洗条件下不稳定，需要降低反应温度。如果滴加硫酸二甲酯时反应物的pH值没有变化或变化缓慢，说明滴加时温度低，应升高温度直至pH值下降变化明显。

滴加二甲基酯后，继续滴加碱，保持pH8~9，直至不变，然后保温1小时左右。

甲酸甲酯的结构式为。

甲酸甲酯，别名甲酸甲酯，是一种无色芳香的挥发性液体。与乙醇混合，溶于甲醇和乙醚。

容易水解，潮湿空气中的水分也会使其水解。对呼吸道、眼睛、鼻子有很强的刺激作用，可引起胸闷、呼吸困难。

c-化学是一种重要的中间体，用途广泛，可直接作为熏蒸剂和杀菌剂用于处理烟草、干果和谷物

它也经常被用作硝化纤维素和醋酸纤维素的溶剂。【对甲苯磺酸甲酯】

在医学上，它常被用作合成甲基嘧啶磺酸酯、甲氧基嘧啶磺酸酯和甲芬镇咳剂的原料。

性质

1、醛的一般性质可以被氧化或还原

甲酸甲酯含有醛基，可以催化氧化成

2、酯的一般性水解反应在碱性条件下反应【对甲苯磺酸甲酯】，或在加热条件下用无机强酸催化用途

1、用作醋酸纤维素和硝酸纤维素的溶剂和二甲基甲酰胺的原料

2、杀虫剂的溶剂

3、用作酚醛树脂中的固化剂

4、水果和各种烟草熏蒸剂

5、作为医药中间体和熏蒸剂杀菌剂

6、常被用作合成甲基嘧啶磺酸盐【对甲苯磺酸甲酯】、甲氧基嘧啶磺酸盐、甲氧基嘧啶镇咳剂等药物的原料。