请问香港那边治疗肺癌的都有些什么靶向药

非小细胞肺癌（NSCLC）间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂的发展迅速。但是对于大多数患者来说ALK抑制剂耐药是仍需要解决的重要问题。

2007年第一次报道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸烟或少吸烟的、年轻、腺癌型NSCLC患者中常见ALK突变。

尽管所有的融合基因都包含ALK络氨酸激酶，棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）-ALK融合是最常见的突变基因。ALK融合蛋白对肿瘤细胞生长和生存的信号通路起促进作用。

发现NSCLC中存在ALK融合基因4年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）。目前正在开发第二代和第三代ALK抑制剂。

克唑替尼是第一代ALK抑制剂，还能治疗有MET突变和ROS1突变的肿瘤。2个3期临床试验结果显示，克唑替尼的总有效率（ORR）显著高于化疗组。克唑替尼组的ORR分别为65%和74%，培美曲塞或多西他赛组的ORR为20%，培美曲塞联合顺铂或卡铂组的ORR为45%，都是P＜0.001。

2个试验中克唑替尼组的无进展生存时间（PFS）分别为7.7个月和10.9个月，培美曲塞或多西他赛组的PFS为3.0个月，培美曲塞联合顺铂或卡铂组的PFS为7.0个月，都是P＜0.001。

然而，2个试验中克唑替尼组和化疗组的总生存时间（OS）上无显著差异。这可能与疾病进展或出现耐药后交叉治疗有关。

克唑替尼对中枢神经系统（CNS）转移缺乏效果。在克唑替尼治疗期间有20%的患者出现CNS转移。另外，出现了早期试验中没有过的严重不良事件（AEs）。例如多形性红斑、急性间质性肺病、肾血细胞增多（renal polycytosis ）、接触性食管炎（contact esophagitis）、肾小球滤过率降低、过敏等。

与所有的靶向治疗药物一样，克唑替尼最大的问题是药物耐药。由于多种已知机制，治疗1年内一般会出现克唑替尼继发性耐药。尽管有ALK抑制剂持续作用，但是酶主要区域内可能会发生ALK基因扩增或突变。活化其他信号通路的组成部分，如EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等，都可以克服ALK抑制剂、提供可替代的致癌驱动因子。

为解决克唑替尼耐药问题，研究者开发了更有效的ALK抑制剂。第二代ALK抑制剂叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批准。其他第二代和第三代ALK抑制剂正在评估当中。

Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以应对多个与耐药相关基因突变，如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等。3期临床试验ASCEND-5试验结果显示（NCT01828112）ceritinib确实可以克服克唑替尼耐药。

国际、多中心、开放性、随机临床试验纳入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治疗或化疗药物（培美曲塞或多西他赛）治疗。所有入组患者是化疗或克唑替尼治疗后进展的患者。如果化疗期间出现疾病进展允许交叉到ceritinib组接受治疗。

治疗结果显示ceritinib组的总有效率（ORR）显著高于化疗组，39.1% vs 6.9%。疾病控制率（DCR）为ceritinib组76.5%、化疗组36.2%。

中位随访时间16.5个月内，ceritinib组的无进展生存时间（PFS）显著长于化疗组，5.4个月 vs 1.6个月。

试验中期分析时总生存时间（OS）尚未达到，ceritinib组有42%、化疗组有43%的患者死亡，P=0.50。

年龄、性别、种族、体力评分、疾病负担、吸烟史、既往对克唑替尼的反应等的亚组分析都有利于ceritinib组。入组时有脑转移患者比例分别为57%和59%，接受治疗后ceritinib组的PFS较化疗组有改善。提示ceritinib对中枢神经系统有活性。

安全性方面，胃肠道（GI）毒性发生率ceritinib组高于化疗组，如腹泻（72%）、恶心（66%）、呕吐（52%）。尽管存在较高的胃肠道毒性，但是由于不良事件停用ceritinib的发生率只有10%。

中位症状恶化时间ceritinib组为18.0个月、化疗组为4.4个月。问卷调查数据结果显示，疼痛、呼吸困难、咳嗽等的综合得分方面两组相同。而呼吸困难、咳嗽、口疮、吞咽困难、外周神经病变、脱发、胸痛等个体得分方面有利于ceritinib。研究者认为由于仍留在化疗组患者数量少，问卷调查分析结果不能说明什么。

ASCEND-5试验结果显示，ceritinib组的中位治疗反应时间为6.9个月、化疗组为8.3个月。研究者认为有克唑替尼耐药患者的中位治疗反应时间为6.9-10个月。

早期的研究结果显示，alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的肿瘤有效。但是没有评估ceritinib耐药肿瘤中应用效果。另一种ALK抑制剂ensartinib也在做试验评估效果。

ASCEND-5试验确立了第二代ALK抑制剂ceritinib是克唑替尼耐药患者的标准治疗方案地位。另外，有试验结果显示alectinib一线治疗时的效果和耐受性好于克唑替尼。综合考虑这些试验，新诊断、ALK阳性的NSCLC患者应使用第二代ALK抑制剂治疗。

目前，进行中的临床试验评估ceritinib或alectinib一线治疗后的方案。

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2.Maione P, Sacco PC, Sgambato A, et al. Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application. Ther Adv Med Oncol. 20157:263-73. doi: 10.1177/1758834015595048.

3.Shaw AT, Kim TM, Crino L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul18(7):874-86. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.

吉非替尼 易瑞沙gefitinib (Iressa®)：适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)

厄洛替尼|特罗凯erlotinib (Tarceva®)：特罗凯经FDA批准的试剂盒检测证实特罗凯肿瘤中存在特定的表皮生长因子受体（EGFR）激活性突变（activating mutations）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始（一线）治疗，晚期胰腺癌（特罗凯中国未获批）(+ jiangyin_zhongyi)

奥斯替尼|塔格瑞斯|AZD9291 Osimertinib（Tagrisso/Tagrix）：主要用于治疗晚期非小细胞肺癌，是针对T790M基因突变的TKI靶向类药物

阿法替尼 afatinib（Gilotrif®)：应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失突变或外显子21（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者(+ jiangyin_zhongyi)

色瑞替尼|赛立替尼 ceritinib (LDK378/Zykadia) ：适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

克唑替尼|赛可瑞 crizotinib (Xalkori®)：可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗

雷莫芦单抗（Ramucirumab）：IV期非小细胞肺癌铂类化疗后的二线治疗

间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生点突变等等。ALK基因融合突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的一种驱动基因，中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%，所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的，或者说一山不容二虎，癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。有研究说亚裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者，ALK阳性比例高达30%-42%，因此如果发现EGFR和KRAS是野生型，是更有必要测下ALK基因的。

一、ALK融合突变的检测

图1：非小细胞肺癌中ALK的重排形式

据报道，目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可能与TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合，因此ALK融合突变的诊断是存在一定难度的。下表是关于ALK融合突变的诊断方法，及其相应的特点。

表1：ALK基因检测的方法

需要注意，临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及RT-PCR，三种方法FISH的灵敏度最低。因此，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤细胞（CTC）也正在发展起来。总之在面对ALK检测结果模棱两可的时候，一定要换一个检测方法去验证，也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%。

二、ALK的靶向药物

ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才能终身获赠，合计下来得几十万，价格相对较高，所以使用之前一定明确是ALK突变才行。

图2：相比多西他赛、陪美曲塞，ALK阳性的肺癌患者使用克唑替尼获益明显。

不管如何，靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。

表2：ALK耐药的原因和应对策略

克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下

1、艾乐替尼（Alectinib，代号CH5424802），效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。该药

2、色瑞替尼（Ceritinib，LDK378），对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。

3、Brigatinib（AP26113），一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

4、劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），该药应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

另外还有几个药物如X-396，ASP3026等，其相应的靶点和相关数据见下图，如有兴趣的可以追溯相关参考文献进行延伸阅读。

图3：ALK新一代抑制剂的特点，最后两列为可以克服的克唑替尼耐药位点，以及无能为力的位点。

三、HSP90抑制剂与ALK耐药

联合热休克蛋白（HSP90）是一类称为“分子伴侣”的蛋白质，可帮助新合成的蛋白质形成发挥他们特定生物学功能的正确形状。体外细胞系研究发现HSP90抑制剂Ganetespib对ALK阳性的细胞系有活性，且不管是否经过克唑替尼处理都是如此（见下图）。我们可以看到突变的EML4-ALK和HSP90是需要相互结合的。目前有关HSP90抑制剂Ganetespib的临床试验正在进行中。

另一种HSP90抑制剂是AUY922，目前正在进行ALK阳性的NSCLC的II期临床试验，每周计量70mg/平米。疾病控制率为59%（未经克唑替尼治疗的控制率为100%，克唑替尼耐药组的为36%）。

图4：ALK阳性NSCLC的靶向治疗机制

四、EGFR和ALK双突变患者

普遍认为，ALK和EGFR基因是互斥的，因为肿瘤其实没有必要制造两个驱动基因。但是对于后期经过多种治疗后，反复耐药的患者。EGFR和ALK共存的概率也不容忽视。对于这一部分患者，联合使用EGFR和ALK的抑制剂较好，比单独使用一种起到更好的控制作用，但是联合治疗副作用会较大，也需要看患者的耐受情况。目前关于两类靶向药物联用效果、副作用等还缺乏数据。当然这部分患者可以考虑下Brigatinib（AP26113），该药是ALK和EGFR双靶点的抑制剂，可以考虑参加入组试验等。但问题是该药可以抑制EGFR和ALK守门员突变（T790M，L1196M），如最开始就使用Brigatinib，这可能是把最后一张牌给打了。

笔者曾见过一个原发性双突变的患者，同时具有EGFR和ALK阳性，该患者的治疗情况也将及时追踪，后续再和大家呈报。

五、什么时候停药

即便是出现局部进展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向药物的理由，因为可能还有很多癌细胞被药物所抑制。立即停止靶向药物，会导致肿瘤的爆发性进展。

一项关于使用克唑替尼抑制ALK阳性非小细胞肺癌的研究发现，克唑替尼治疗进展后，继续使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者获益更好。6个月总生存率为76.3% vs 31.2%，1年总生存率为64.7% vs 32.9%，OS为16.4个月 vs 3.9个月。

也有部分患者使用克唑替尼后，肿瘤病灶快速消失掉了，于是患者把药给停止了，后来导致报复性的复发，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一种脱靶效应，虽然这其中的机理不知道，但是确实是存在的。这些现象是某些患者的血泪教训，虽然没有临床数据，但值得警惕。因为CT看不到肿瘤了，不代表肿瘤细胞完全被杀灭干净了。停药是一个非常谨慎的事情，望广大患者和家属慎之再慎。

六、完美的闭环？

劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）被作为ALK靶点的最后一张王牌，因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服。直到出现了L1198F。新英格兰医学杂志报道了一名患者治疗经过（见下图）。该患者首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，不得已使用劳拉替尼，但是后面新出现的L1198F导致对劳拉替尼耐药，看似山穷水尽，却不曾想L1198F突变导致了与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者对克唑替尼重新复敏。

图5：L1198F导致的劳拉替尼耐药对克唑替尼重新复敏

这是一个非常有意思的发现，即劳拉替尼这个药物也不是最后的一张牌，这个药物耐药了，也许之前被放弃的药物仍可以有效。所以也有说法ALK是一种钻石突变。但需要谨慎的是不是每一个劳拉替尼耐药的患者都这样。我们从图示看出患者同时存在C1156Y和L1198F突变，才造成了这种逆转。也许其他的突变位点如L1196M等和L1198F就没有这种协同效果。或者还有可能劳拉替尼耐药的原因是其他的旁路激活，如KRAS或EGFR等，具体的还是可以根据基因检测结果来谨慎分析和对待，不过现在的测序技术抽血测ctDNA检测ALK的这些激酶突变总可能会有阴性，ArmsPCR等检测方法也还没有相应的产品，暂时只能尽量地取耐药后的新发组织样本，进行二代测序检测。

编者：翱宇

参考文献：

1、冯勤杨欣林冬梅，ALK阳性非小细胞肺癌的诊断，中国肺癌杂志2 0 1 5年2月第1 8卷第2期。

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肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），约85％的患者为非小细胞肺癌（NSCLC），包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌。

一、非小细胞肺癌（NSCLC）

1、肺腺癌

肺腺癌较为常见的突变基因是EGFR、ALK、cMET、ROS1、HER2、KRAS等，也是目前靶向药物最多的癌种。亚裔非吸烟女性患者EGFR基因突变概率高达50%，可选用的药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；ALK突变可以选用的靶向药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等。

2、肺鳞癌

常见的基因突变有FGFR1、STK11、SOX、PIK3CA、DDR2、PDGFRA、MDM2等，鳞状细胞癌的靶向药物都处在临床阶段，最近获准的是PD-1免疫点抑制剂，纳武单抗和派姆单抗，但是价格昂贵。

3、大细胞肺癌

大细胞肺癌目前没有特别有效的靶向药物。

二、小细胞肺癌（SCLC）

小细胞肺癌的特点：

小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，恶性程度较高，治疗措施有限，目前没有获准的靶向药物，最开始对化疗和放疗有较好的应答。

临床上来说Crizotinib克唑替尼是治疗ALK阳性癌症患者最为有效的药物。

实验方面的话，Crizotinib (PF-02341066)是一种有效的c-Met抑制剂，作用于人的c-Met激酶时，Ki为4 nM。

生化激酶实验：使用连续耦合的分光光度测定c-Met催化活性，通过分析NADH消耗率而测定c-Met诱导的ADP产量，这种作用具有时间依赖性。在 340 nm处使用分光光度法在指定时间点测定吸光值的降低而计算NADH的消耗量。为了测定Ki值, 在含实验试剂的实验孔中加入不同浓度PF-2341066，然后在37oC下温育10分钟。加入c-Met酶开始进行实验反应。

更多资料：www.selleck.cn/products/PF-2341066.html

肺癌的靶向药物是所有肿瘤领域发展最快，靶向药物种类最多。

常见的有：

一代：易瑞沙（吉非替尼）特罗凯（厄洛替尼）

二代：阿法替尼（EGFR HER2）

三代：克唑替尼（ALK1代ROS1 MET）塔格瑞斯（T790M耐药）色瑞替尼、艾乐替尼（ALK2代）

商品名:赛可瑞®|XALKORI®

英文名:Crizotinib Capsules

汉语拼音: KeZuoTiNi JiaoNang

性状：本品为粉红色硬胶囊剂，内容物为白色结晶粉末。

规格：200 mg250 mg

用法用量：本品治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期的推荐剂量是250mg，一次1粒,每日2次，早晚确定时间各服1粒，一天剂量为500mg,口服；整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用，不可溶解服用，不可打开胶囊；与食物同服或不同服均可；不可与葡萄汁柚子汁一起服用。

剂量调整：根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，在医生的建议下调整剂量。

不良反应：肝功能异常，如出现以下情况请马上联系你的主治医师：比平常更加疲惫，皮肤变黄，眼睛白色球变黄，尿液变暗或呈棕色（茶色）；恶心，呕吐，食欲不振；胃部右侧疼痛；皮肤瘙痒，或比平时更容易擦伤；医生将进行血常规检测肝功能，如果检测指标不正常，医生会决定减小克唑替尼的剂量或者停止服用克唑替尼。肺炎，如果你感觉呼吸困难，咳嗽，发烧，请马上联系你的主治医师。头晕，昏厥，胸部不适 如果你发现心电图症状标识变化，或者心律不齐，请马上联系你的主治医师，医生会对你进行心电图检测，来观察克唑替尼治疗期间对身体的影响。

禁忌：对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。 贮藏：保存于25℃；允许范围为15-30℃

包装：60粒/瓶；

有效期：24个月

AP26113也叫布格替尼、布吉他滨、布吉替尼、布加替尼。2017年4月，美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib(AP26113)上市，被批准用于克唑替尼耐药后的ALK阳性非小细胞肺癌患者，并且够能克服奥希替尼耐药后出现的EGFRC797S突变。ap26113——唯一上市的EGFR和ALK双突变抑制剂。

布加替尼(Brigatinib)是主要是针对ALK继发耐药突变，即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变，布加替尼AP26113能覆盖的位点较多，对F1174C、L1196M、S1206R、E1210K、F1245C，以及G1269S的突变都有明确抑制。AP26113布加替尼是目前无进展生存期最长的二代ALK抑制剂。但是目前布加替尼并未在国内上市，也就相当于说没有进口的布加替尼，国内可用的是易全康医疗印度布加替尼，据专家研究，布加替尼印度仿制版和原厂版在疗效和安全性等方面基本一致，但是印度AP26113布加替尼价格仅为原厂的十分之一。

在ALTA研究试验中，评价了布加替尼AP26113的有效性和安全性，布加替尼在入组222例克唑替尼耐药的患者中，随机分配至90mg和90mg→180mg(7导入期90mg，后续换用180mg每天一次)。

结果显示：AP26113布加替尼说明书推荐剂量方案90mg→180mg的有效性转归较佳，最显著的优势是PFS和颅内ORR。中位随访期约8个月(范围0.1-20.2个月)，独立评审委员会(IRC)评价的经证实的客观缓解率(ORR)为48%(90mg)和53%(90mg→180mg)，独立评审委员会(IRC)评价的中位缓解持续时间(DOR)，两组均为13.8个月。独立评审委员会(IRC)评价的中位PFS为9.2个月(90mg)和15.6个月(90mg→180mg)。研究者价的中位PFS分别为9.2个月(90mg)和12.9个月(90mg→180mg)。

在安全性方面的评价，Brigatinib(AP26113)最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%)，最常见的3-4级副作用是肺炎(7%)，咳嗽(4%)，呼吸困难(4%)，缺氧(4%)，胸水(4%)。安全性良好!