我腰有点酸痛，照片说骨正常也没骨质增生，叫买了一盒药赛来昔布，咋吃哟？
塞来昔布（西乐葆）强效镇疼药。如果没其他问题，只是单纯的疼，建议用其他药物。
药品名称通用名称：塞来昔布胶囊
主要成份本品主要成份为：塞来昔布。
性状本品为胶囊剂，内容物为白色粉末。
适应症用于治疗急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。
主治疾病腰椎滑脱,肠道息肉病,肠息肉病,风疹,病毒性风疹,德国麻疹,风痧,红疹,流行性蔷薇疹,隐疹,骨关节炎,风湿性关节炎,类风湿关节炎,直肠息肉,大肠腺瘤
规格型号0.2g*6粒
用法用量在决定使用本品前，应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量(见[注意事项]- 警告)。1. 骨关节炎和类风湿关节炎，根据个体情况决定本品治疗的最低剂量。进食的时间对此使用剂量没有影响。(1) 骨关节炎：本品缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg，每日一次口服或100mg 每日两次口服。(2) 类风湿关节炎：本品缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg 至200mg，每日两次。(3) 急性疼痛：推荐剂量为第1 天首剂400mg, 必要时，可再服200mg；随后根据需要，每日两次，每次200mg。(4) 家族性腺瘤息肉(FAP)：FAP 患者在接受本品治疗时，应继续其常规的治疗。用于FAP 患者减少腺瘤性结直肠息肉数目治疗时，推荐剂量为口服400mg (200mg 胶囊两粒)每日两次，与食物同服。2. 特殊人群肝功能受损患者：中度肝功能损害患者(Child-Pugh II 级)本品的每日推荐剂量应减少大约50%。不建议严重肝功能受损患者使用本品(见 [药代动力学]-特殊人群)。
不良反应在临床对照研究中,已有大约4250例骨关节炎(OA)患者,2100 例类风湿关节炎(RA)患者和1050例术后疼痛患者接受本品治疗。其中超过8500例患者接受的每日总剂量达200mg（100mg 每日两次或200mg 每日一次）或更高,包括400 多例患者接受每日总剂量达800mg（400mg每日两次）。约有3900例患者接受上述剂量6个月或6个月以上,其中约2300例患者达一年或一年以上,124例达2年或2年以上。
禁忌1. 本品禁用于对塞来昔布过敏者。
2. 本品不可用于已知对磺胺过敏者。
3. 本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘,荨麻疹或过敏反应的患者。在这些患者中已有非甾体类抗炎药诱发的严重的（极少是致命的）过敏反应报道（见[注意事项] -警告-过敏反应和[注意事项] -注意事项-伴有哮喘）。
4. 本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗（见[注意事项]-警告）。
5. 本品禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。
6. 本品禁用于重度心力衰竭患者。
注意事项心血管风险针对多种COX-2 选择性或非选择性NSAIDs 药物持续时间达3 年的临床试验显示,本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2 选择性或非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。胃肠道风险在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有溃疡性结肠炎,克隆氏病的患者应谨慎使用非甾体抗炎药,以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加,尤其是胃肠道出血和穿孔,其风险可能是致命的。警告心血管影响心血管血栓性事件针对多种COX-2 选择性或非选择性NSAIDs 药物持续时间达3 年的临床试验显示,本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。在APC 试验中,与安慰剂相比,本品400mg 每日两次,心源性死亡、心肌梗塞或中风复合终点的相对风险（RR）为3.4(95%CI：1.4-8.5),本品200mg 每日两次的相对风险为2.5(95%CI：1.0-6.4)（见特别研究-腺瘤息肉研究）。所有NSAIDs,包括COX-2 选择性和非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。为了使接受西乐葆®治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化,应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状,医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。没有一致的证据证明,使用NSAID 所增加的严重心血管血栓性事件的风险,会因同时服用阿司匹林而减轻。同时使用阿司匹林和本品使严重胃肠道事件的风险增加（见胃肠道警告-胃肠道溃疡,出血和穿孔的风险）。在两项大规模的、对照的临床试验中使用其它的COX-2 选择性NSAID 治疗CABG 手术后前10 - 14 天的疼痛,发现心肌梗塞和中风的发生率增加（ 见[禁忌]）。高血压和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重,其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时,可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs）包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。CLASS 试验中,使用本品、布洛芬和双氯芬酸治疗的患者高血压的发生率分别为2.4%、4.5%和2.5%（见特别研究-CLASS）。充血性心力衰竭和水肿一些服用非甾体抗炎药（NSAIDs）包括本品的患者出现液体潴留和水肿（见[不良反应]）。在CLASS 研究中（见特别研究-CLASS）,服用本品400mg 每日两次（分别是骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)推荐剂量的4 倍和2 倍,是FAP 的批准剂量）、布洛芬800mg 每日三次和双氯芬酸75mg 每日两次的患者第9 个月外周水肿的Kaplan-Meier 累积率分别为4.5%、6.9%和4.7%。塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者。胃肠道（GI）影响—胃肠道溃疡,出血和穿孔的风险:在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。每5 例接受NSAID 治疗发生严重胃肠道不良事件的患者中仅有1 例会出现症状。在CLASS 试验中所有患者在第9 个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%,小剂量阿司匹林组为2.19%。在第9 个月,年龄大于和等于65 岁患者的发生率为1.40%,同时服用阿司匹林的发生率为3.06%（见特别研究-CLASS）。长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）,在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势。但是,即使短期治疗也不是没有风险。既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用非甾体抗炎药（NSAIDS）时应特别小心。既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者,使用非甾体抗炎药（NSAIDs）发生胃肠道出血的危险性比没有这些危险因素的病人高10 倍。增加使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者胃肠道出血危险的其他因素包括同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂,长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗,吸烟,饮酒,老年和一般健康情况差。大部分致命的胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者,因此治疗此类病人时应特别小心。为使潜在的胃肠道危险性最小化,尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。医生和患者在本品治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕,如果怀疑发生严重胃肠道不良事件,应迅速开始其他的评价和治疗。对于高危的患者,应考虑转换为不含非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗方案。肾脏影响长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者。在这些患者中,使用NSAID 会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少,随之发生肾血流量减少,这将促成明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者,使用利尿剂和ACE 抑制剂、血管紧张素II 受体拮抗剂的患者和老年患者。停用非甾体抗炎药（NSAIDs）后,通常可恢复至治疗前的状况。临床试验显示,本品对肾脏的影响与对照的非甾体抗炎药（NSAIDs）相似。进展期肾脏疾病在现有的对照临床研究中,尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用本品的资料。故不推荐在进展期肾脏患者中应用本品。如必须使用本品,建议密切监测患者的肾功能。过敏反应与一般的非甾体类抗炎药物相同,在未服用过本品的患者中也可以发生过敏反应。上市后用药经验表明,服用本品的患者极少发生过敏反应和血管神经性水肿。本品不应用于有阿司匹林三联症的患者。这些症侯群特征性地出现在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉,或出现在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药物后出现严重的,潜在致命的支气管痉挛的患者（见[禁忌]和[注意事项]-注意事项-伴有哮喘）。如发生过敏反应应进行急诊治疗。皮肤反应本品是一种磺胺类药物,可引起可能致命的、严重的皮肤不良反应,例如剥脱性皮炎、StevensJohnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征,在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时,应停用本品。妊娠期在妊娠晚期应避免使用本品,因为这将导致胎儿动脉导管提前闭合。家族性腺瘤息肉 (FAP): 本品用于FAP,尚未见其有降低胃肠道癌变的危险性或减少预防性结肠切除术或其它FAP 所致的外科手术的需要。所以不能因FAP 患者服用塞来昔布胶囊而改变其常规处理。特别是常规内镜检查的频率不能降低；所需的预防性结肠切除术或其它FAP 相关的外科手术不应延误。注意事项通常:本品不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化。长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药,则应逐渐减量。避免与其它非甾体抗炎药,包括选择性COX-2 抑制剂合并用药。假定非感染性疼痛与感染合并存在时,本品减轻炎症和缓解可能发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断感染上的价值。对肝脏的影响:在关于非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床研究中,多至15%服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高,约有1%的患者会出现显著的ALT 或AST 的升高（三倍或更多倍高于正常值的上限）。继续治疗下,这些实验室异常值可能进展、保持稳定或恢复正常。在非甾体抗炎药（NSAIDs）,包括本品的治疗中,有罕见的严重肝脏反应的报道（见[不良反应]上市后用药经验）,包括黄疸型和致命的暴发型肝炎,肝坏死和肝功能衰竭（有些将会致命）。在本品的对照临床研究中,肝脏实验室指标的临界增高的发生,在塞来昔布胶囊治疗组为6%,安慰剂组为5%；出现显著的ALT 或AST 的升高,在塞来昔布胶囊治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%。若服用本品的患者有提示肝脏功能不全的症状和/或体征,或有肝脏功能不全的实验室证据,应仔细监测肝脏功能恶化发展的证据。若症状和体征均提示肝脏疾病进展,或有全身表现（如：嗜酸细胞增多症,皮疹等）应停用本品。对血液系统的影响：使用本品治疗的患者中有时会出现贫血。在临床对照研究中,贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为0.6%,在安慰剂组为0.4%。长期应用本品的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容。按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数,凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT),不影响血小板聚集（见[药理毒理]-血小板）。伴有哮喘：哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘。有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛。由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它非甾体类抗炎药物之间的交叉反应（包括支气管痉挛）已有报道,故本品不应用于此类型的阿司匹林过敏患者,在伴有哮喘的患者中应用本品也要谨慎。患者须知：在开始本品治疗前和治疗过程中应定期告知患者以下信息。本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,可能引起严重的心血管副作用,例如心肌梗塞或中风,这些副作用可能导致住院甚至死亡。虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆,但是患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。（见[注意事项]- 警告-对心血管影响）。本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,可能引起胃肠道不适,罕见而更严重的副作用如溃疡和出血,可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆,但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征,在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时,应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性（见[注意事项]-警告-胃肠道（GI）影响-上消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。应告知患者,如果出现任何类型的皮疹,应立即停药,并尽快与医生联系。本品是一种磺胺类药物,可以引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用,例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药（NSAIDs）都可能发生这些反应。虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆,但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征、发热或过敏反应的其他体征如瘙痒,在发现任何征兆的症状或体征时,应寻求医疗帮助。既往有磺胺过敏史的患者不应服用本品。患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征。应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和“感冒样”症状）。如发生这些症状和体征,应停止用药,并立即寻求治疗。应告知患者过敏反应的症状和体征（如呼吸困难、颜面或喉部水肿）。如果发生这些症状或体征,应停止用药,并立即寻求治疗（见[注意事项]-警告-过敏反应）。因为导致动脉导管提前闭合,在妊娠晚期应避免使用本品。应告知家族性腺瘤息肉 (FAP)患者,未证实本品能减少结直肠、十二指肠或其他FAP 相关的癌症,或减少内窥镜监测、预防性或其它FAP 相关手术的需要。所以FAP 患者应在服用本品的同时继续其常规治疗。实验室检查：因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生,医生应监测发生胃肠道出血的症状及体征。长期使用非甾体抗炎药（ NSAIDs）治疗的患者,应定期进行全血细胞计数（ CBC）和血生化检查。如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重,应停用本品。对照临床研究显示,接受本品治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN 的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受非甾体抗炎药（NSAIDs）对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。
药物相互作用1. 一般情况：当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时,会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9,2C19 或 3A4 的抑制剂。临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）)的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖,酮康唑,甲氨喋呤,苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学,未发现有重要临床意义的药物相互作用。
2. 通常：塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。
3. ACE－抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：有报道提示非甾体抗炎药（NSAIDs）会减弱血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂﹑血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。
4. 速尿：临床研究和上市后监测显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。
5. 阿司匹林：本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比,同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加（见[临床试验]-特别研究- CLASS,[注意事项]- 警告?胃肠道（GI））影响 ?消化道溃疡﹑出血和穿孔的风险和警告-心血管影响）。由于缺乏对血小板的作用,本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。
6. 氟康唑：同时服用氟康唑200mg 每日一次,塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制（见[药物代谢动力学]-代谢）。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。
7. 锂：在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中,锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时,须密切观察。
8. 甲氨喋呤：在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中,塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。
9. 华法林：接受华法林或其它类似药物治疗的患者,特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时,因为患者发生出血并发症的危险性增高,要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中,通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。
贮藏密闭，25℃以下保存。
有效期36个月
执行标准进口药品注册标准JX20000001
目前开始用于食管癌的靶向药物包括： ( 1 ）吉非替尼（gefitnib , Iressa ) ：是一种口服小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。2007 年Ferry 等报道了吉非替尼单药治疗晚期食管腺癌的11 期临床研究结果。口服易瑞沙25omg 沃，其中70 ％的病人已接受过化疗，仍有13 ％的病人达到PR ，多项研究显示易瑞沙单药二线治疗食管癌的有效率大约在30 ％一50 % ，尤其对EGFR 高表达的、女性鳞癌患者有更好的疗效。 ( 2 ）西妥昔单抗（爱必妥cetuximab , Erbitux ) ，是人鼠嵌合第五章食管癌型址G ，抗EGFR 单抗。通过阻断EGFR 与其配体的结合，干扰EGFR 及下游信号激活，抑制细胞分化和血管形成。2008 年ASCO 会议报道的了SAKK75 / 06 多中心临床研究结果。西妥昔单抗联合放化疗治疗局部进展期的食管癌患者，20 例可评价的病人中有13 例达到完全缓解，副作用耐受良好，显示了西妥昔单抗在食管癌的应用前景。 ( 3 ）贝伐单抗（bevacizumab ，阿瓦斯丁，Avastin ）为基因工程重组人源化抗VFGF 单克隆抗体。Shah 等报道了贝伐单抗联合伊立替康及顺铂治疗晚期食管癌患者的结果，控制率( PR / SD ）高达到87 ％。 ( 4 ) CO 芜2 手印制剂：代表药塞来昔布（celecoxib ）。Dawson 等报道了塞来昔布联合顺铂、氟尿咤咤治疗中晚期食管癌病人的结果，两年生存率达到44 % ，中位生存期25 个月。此外赫赛汀（曲妥珠单抗，trastuzumab , Herccptin ）、伊马替尼（Imatinib 、Glivec ）、厄洛替尼（特罗凯，arlotinib , 051 一74 ）等亦见有报道，显示了在食管癌领域的应用前景。
专利法意义上的 创造性，是指与现有技术相比，要求保护的发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 尽管创造性要求具有两个条件，即，突出的实质性特点和显著的进步；但是，由于“显著的进步”较易评价，所以，对大多数发明专利申请而言，创造性的判断，更多的时候是在评价发明是否具有 “突出的实质性特点”。关于“突出的实质性特点”，一般采用“三步法”进行评判。
可是，从目前接到的审查意见通知书来看，笔者认为，审查员对 “三步法”的运用有时过于简单和机械。一个不容忽视的问题是，虽然分布于不同对比文件中的技术特征“组合”在一起覆盖了要求保护的技术方案；但是，对于所属领域的技术人员而言，在现有技术中是否给出了启示以形成这种“组合”，进而解决要求保护的发明所实际解决的技术问题？而要客观回答这一问题，首要的问题是，确定何为现有技术的启示。
笔者想谈一下自已对现有技术的启示的理解。笔者认为，现有技术的启示包括两个方面：
第一、最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题？
第二、要求保护的发明相对于最接近的现有技术的每一个区别技术特征是否被另外一个（或分别被多个）现有技术公开？且二者作用相同？
简而言之，笔者认为，现有技术的启示包括“发现技术问题”的启示以及“寻找解决技术问题的技术方案”的启示。二者都应该是判断一项发明是否具有突出的实质性特点所应当考虑的因素；二者同等重要，不应偏颇。
但是，在现有的审查实践中，审查员更多的是拼凑技术特征以覆盖要求保护的技术手段进而评价创造性，而忽略了最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题。
下面，将通过一个具体的案例对特定情况下“发现技术问题的启示”在创造性判断中所起的作用进行一些探讨。
涉案专利申请号：201310551574.3
权利要求1和2：
1、一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成，其中塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比为100：5～95：0.1～1.5；所述的塞来昔布固体组合物的D90在5～20µm范围内。
2、根据权利要求1所述的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物是通过将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物共同研磨得到的粉末。
针对权利要求1，审查员在第一次审查意见通知书中引用了两篇对比文件，对比文件1（CN103263385A）和对比文件2（提高难溶性药物固体制剂溶出度的方法研究进展）来评价其创造性。
审查员认为，对比文件1公开了一种塞来昔布混悬液，其由至少一种药物颗粒构成，其中有效药物为塞来昔布，其颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米，该混悬液至少含有一种表面稳定剂，该注射剂可以以下述封装形式存在：该注射剂的颗粒以干燥粉末的状态存放于容器中，而调配混悬液的溶液则存放于另外的容器中，两者于注射前混合成注射用混悬液，并且对比文件1公开了所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度。
由此，本发明的权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别技术特征是：（1）前者明确了塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比以及塞来昔布固体组合物的D90；（2）前者明确了所述固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成；（3）前者明确了塞来昔布固体组合物具有增加的溶出度。
同时，审查员又认为，对于区别（1）中所述质量比是本领域技术人员能够根据实际需要确定的，所述的D90范围在对比文件1已经公开了“颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米”的基础上对本领域技术人员而言是容易的；对于区别（2），在对比文件1已经公开了可以将该注射剂的干燥粉末状颗粒与调配混悬液的溶液分别存放的基础上，本领域技术人员容易想到将所述制剂中的所有固体组分均以干燥粉末的状态存放于容器中，使用前再与注射用水混合；对于区别（3），在对比文件1公开了“所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度”的基础上，其具有增加的溶出度对本领域技术人员而言也是显而易见的。
因此，审查员认为在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段以获得本申请权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款的规定。
并且，对于权利要求2，审查员认为对比文件2公开了药物与赋形剂共同研磨后制粒、压片，可改善药物的溶出度。以罗望子果仁粉作赋形剂与药物塞来昔布按1:4的比例共同研磨，塞来昔布的溶出度明显提高。由于对比文件1中采用的气流粉碎结合高压匀质的粉碎方法对设备的要求较高，因为为了解决生产成本，在对比文件2公开了采用共同研磨的方法可以改善塞来昔布等药物的溶出度的基础上，本领域技术人员容易想到将粉碎工艺替换成共同研磨法，其技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款的规定。
然而，笔者在仔细分析对比文件1的过程中，发现：
对比文件1明确指出“然而，常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小……”为了解决上述问题，对比文件1“利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，降低塞来昔布的吸附性，改善其流动性。随后，通过加入表面稳定剂把气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，然后再利用高压均质把塞来昔布制备成纳米混悬液”。
可见，对比文件1给出的技术启示是：“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小。因此，在制备塞来昔布纳米混悬液时， 需先利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，然后加入表面稳定剂将气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，再利用高压均质进一步减小塞来昔布的粒径。 ”
而对比文件2得“共研磨”只是将药物与赋形剂一起研磨，显然属于对比文件1所说的“常规的药物粉碎方法”。因此，本领域技术人员在对比文件1已经明确给出“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下”的技术启示下，根本不会想到采用“共研磨”这种常规的药物粉碎方法来减小塞来昔布的颗粒，况且对比文件1的最终目的是要提供一种长效纳米释放注射剂，“共研磨”这种常规的药物粉碎方法根本就无法实现其最终目的。显然，对比文件1和对比文件2之间没有结合的技术启示。将对比文件1的粉碎工艺替换成对比文件2的共同研磨法，不仅不会使对比文件1的技术效果锦上添花，相反，更为严重的是，该粉碎工艺的替换将使对比文件1本来可以实现的技术效果难以实现。
故而，最终归结到现有技术启示方面，笔者有理由认为，由于本领域技术人员在阅读了最接近的现有技术（对比文件1）后，没有动机改进对比文件1的技术方案（将粉碎工艺替换成共同研磨），在保证解决对比文件1本要解决问题的基础上，进一步以解决溶出度的问题，即没有动机将对比文件1和对比文件2进行结合。
换句话说，现有技术不仅没有给出将对比文件2披露的技术特征应用于最接近现有技术（对比文件1）中，以解决对比文件1的所存在缺陷的技术启示；而且，相反，本领域的技术人员得到的技术教导恰恰是不能将对比文件1与对比文件2结合，因为二者的结合将导致对比文件1要解决技术问题无法实现，更不用谈将对比文件1的技术手段进行替换以获得更好的技术效果了。
分析到这，笔者在一通答复中，将权利要求2与权利要求1进行了合并，提交了修改的权利要求书和意见陈述，审查员接受了笔者的意见，在第二次审查意见中仅指出了一点其它的形式缺陷，笔者作了修改后就授权了。
在此， 笔者想结合该申请，进一步谈一下对“三步法”的理解。
《专利审查指南》（2010）第二部分第四章第3.2.1.1关于创造性的判断方法为三步法：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。
关于本申请权利要求1的创造性，与审查员之所以得出不同的结论，笔者意见分歧最主要在于对第二步和第三步的理解。
（1）对于第二步，“确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题”时，《审查指南》规定：“在审查中，应当客观分析并确定发明实际要解决的技术问题，为此，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定本发明实际要解决的技术问题。从这个意义上说，发明实际要解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而对最接近的现有技术进行改进的技术任务。”
（2）对于第三步，“判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见”，《审查指南》规定要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。判断过程中，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题（即发明实际解决的技术问题）的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接 近的现有技术并获得要求保护的发明。
具体到本发明权利要求1，从对比文件1要解决的技术问题出发，根本不可能需要解决溶出度的问题（二者的技术效果不可兼得，获得一个技术效果，必然牺牲另外一个技术效果）。因此，本领域的技术人员不可能有动机改变对比文件1的技术方案以获取权利要求1的技术手段。
笔者认为，在判断一项发明是否具有突出的实质性特点时，应该全面考虑现有技术的启示，这其中，既包含提出技术问题的启示和提出技术方案的启示，二者不可以偏颇。否则，对于很多因创造性不被授权的发明而言，将有失公允。
这个非甾体类的解热阵痛药物，比如说对乙酰氨基酚、布洛芬、塞来昔布等，此类止痛药，对于这个轻度或者是中度的一个疼痛效果，是比较好的，毕竟它这个不良反应比较小，其中塞来昔布对胃肠道的副作用比较小，如果有胃病或者胃肠道不舒服的病人，可以口服这个塞来昔布。
而更强的镇痛药物，包括一个阿片类受体的激动剂，比如说吗啡、芬太尼、羟考酮等，对于中度和严重的疼痛，有较好的一个治疗效果，阿片类药物，它是一个中枢性镇痛药，能够解除或减轻你的疼痛，并改变患者对疼痛的不良情绪反应，但剂量增大时，可产生镇痛、镇静，还有嗜睡作用，因此连续使用可以产生一些耐受和成瘾性，因此要使用的时候要比较谨慎，临床选择药物的时候要明确诊断，以免因镇痛的掩盖病情，造成一个误诊。
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重庆华邦胜凯制药有限公司的经营范围是：生产：原料药（阿维A、他扎罗汀、对氨基水杨酸异烟肼、维胺脂、喷昔洛韦、氨肽素、月桂氮卓酮、维A酸、盐酸左西替利嗪、盐酸萘替芬、丁酸氢化可的松（激素）、二丙酸倍他米松（激素）、地奈德（激素）、甲氧沙林、阿那曲唑（抗肿瘤）、异维A酸、阿伐斯汀、胸腺五肽、磷酸依托泊苷（抗肿瘤）、卡泊三醇、左亚叶酸钙、伊曲康唑、氨苯砜、琥珀酸甲泼尼龙（激素）、盐酸帕洛诺司琼、倍他米松磷酸钠、利奈唑胺、对氨基水杨酸、盐酸莫西沙星、汉防己甲素、盐酸厄洛替尼（抗肿瘤）、帕立骨化醇、卤米松（激素）、罗氟司特、丙酸氟替卡松（激素）、盐酸奥洛他定、二丙酸阿氯米松（激素）、度他雄胺（激素）、塞来昔布、依折麦布、苯磺贝他斯汀、波生坦、瑞他莫林、利福布汀、利福喷丁、盐酸布替萘芬、盐酸伐昔洛韦、阿达帕林、盐酸特比萘芬、过氧苯甲酰、咪喹莫特、比拉斯汀、他达拉非、替格瑞洛、丁酸氯倍他松（激素）、利伐沙班、枸橼酸托法替布、阿普斯特、泊沙康唑、盐酸达泊西汀、利格列汀、富马酸二甲酯、盐酸氮卓斯汀、富马酸贝达喹啉、帕布昔利布（抗肿瘤））【盐酸苯达莫司汀（抗肿瘤）、盐酸苯达莫司汀水合物（抗肿瘤）、贝沙罗汀（抗肿瘤）、阿利维A酸、卡泊三醇一水物（以上品种仅供出口）】。（按许可证核定的事项和期限经营）；销售：化工原料（不含化学危险品）。本省范围内，当前企业的注册资本属于一般。
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关节就是骨与骨连接的地方，关节由关节囊、关节面和关节腔构成。关节周围有许多肌肉附着，当肌肉收缩时，可作伸、屈、外层、内收以及环转等运动。
1、 关节面：各骨相互接触处的光滑面叫关节面。关节面为一层软骨复盖称关节软骨。
2、 关节囊：由结缔组织组成，它附着于关节面周围的央面上。
3、 关节腔：就是关节软骨和关节囊间所密闭的窄隙。正常时，关节腔内有少量液体，以减少关节运动时摩擦。关节有病时，可使关节腔内液体增多，形成关节积液和肿大。
人体之所以能够活动自如，就是因为有关节的结构，大部分的关节，不但是提供人体活动之需，并经由软骨保护骨头避免磨损，软骨当中有65%至80%是由水所组成，其它则有糖蛋白、胶原蛋白及软骨细胞，这些提供了软骨健康营养及功能保护。事实上，软骨本身是一多孔结构，胶原蛋白是一条条细长纤维形成的网套，糖蛋白则是具有弹性的球体，水分则填塞其中，这些组成都必须完整，才可使软骨负荷重力，若胶原蛋白变少，会使糖蛋白与胶原蛋白的网套连接松弛，或是糖蛋白内含物减少，会使糖蛋白不再具有弹性，都会导致关节受力时容易变加速磨损，随着患者年龄增长，造成这些材质「自然消失」或「功能退化」，就形成所谓的退化性关节炎。所以银发族、更年期妇女、运动过度者、骨折者或关节容易酸痛者应多补充富含胶原蛋白之食物。
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诱发关节问题的因素：
一、年龄/衰老：年龄超过45岁，易发生关节炎。随年龄的增长，关节软骨逐渐磨损破坏，骨骼得以暴露。从而引起关节摩擦发炎疼痛。关节组织的吸收和合成修复机制失去平衡，从而导致骨刺或骨赘的产生。据推估，2025年全球关节炎患者将超过8亿人口，仅次于心血管相关疾病。中国目前约有1.5亿关节炎患者。随人口老龄化，患病人数将不断增加。
55岁以上人群中：
* 1/4的人膝关节疼痛每年近一个月
* 50%有X-光症状
* 50%运动不便(估计2020年将增加66%)
* 1.6%残疾
二、性别：女性较男性易患关节炎
三、遗传基因缺陷：软骨胶原蛋白基因缺陷导至软骨退化
四、体力活动：劳动或运动过度引起关节损伤；膝部肌腱或半月板损伤可导致膝关节炎；重复使用某些关节可引起关节炎。
各种运动导致的关节炎发生率：
* 近五成的退役足球运动员有脚趾关节炎
* 48%的跳高运动员和85%的芭蕾舞演员有踝关节炎
* 在一项报告中100%的足球运动员和90%的举重运动员有关节炎的初期症状
* 100%标枪运动员和90%体操运动员和潜水员腰椎都有问题
* 田赛运动员（如铅球等）和篮球运动员肩周时常会有问题
* 90%的举重运动员标枪运动员和拳击手问题会出现在肘关节
* 研究表明日常的登山、跑步、骑自行车、打羽毛球、下楼梯等运动都会对关节造成不同程度的磨损、伤害
五、体重/肥胖：中老年体重体重增加易引起膝关节炎
六、食物/营养：食物中缺少某些成份
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关节疾病的自我诊断：
前三步
1、开始运动疼痛
2、有压力时疼痛
3、疲倦时疼痛
后三步
1、持续疼痛
2、晚上疼痛
3、肌肉疼痛
除此之外，还有典型伴随症状，比如：
1、运动限制
2、关节发出的 “喀喀”声
3、天气敏感等等
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骨性关节炎的治疗：
骨性关节炎是一种退化性疾病，目前还尚未有任何方法能根治骨性关节炎！
治疗的目的：减缓症状、减慢发展
治疗的目标：减缓疼痛、增大关节运动范围、增强肌肉强度
治疗的方法：手术治疗、非手术治疗
手术治疗：置换人工关节，所有的关节表明都是金属和塑料，费用很高，有失败致残可能
非手术治疗：
* 物理疗法：针灸、红外线
* 运动疗法：游泳、太极拳
* 药物疗法：药物疗法只能减缓表面症状，不能阻止骨性关节炎的发展，目前尚未有能完全根治骨性关节炎的药物。（尽管多数药物能从表面上解除或减轻骨性关节炎患者的痛苦，但实质上是更加促进了关节软骨的降解。）
非甾体类抗炎药（NSAIDs）和止痛药：
严重副作用
胃不适，胃肠道溃疡或出血
抑制关节软骨基质蛋白聚糖的合成，加快关节软骨退化
阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等
可诱发肾损伤，尤其是那些原有肾病变、心衰、肝功能不全、高血压、服利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂的患者以及老年患者等
乙酰氨基酚，双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸舒林酸、阿西美辛、塞来昔布和罗非昔布等
（最近研究表明由于使用昔布类药导致死亡或受毒理影响者仅美国就近达14万人之多）
* 营养疗法：营养疗法能阻止或减缓软骨退化，是保护和维持关节健康的最佳方法。
天然软骨保护剂：能减缓软骨退化并促进软骨组织修复重塑的天然物质
作用机制：促进软骨细胞的形成；促进软骨细胞合成软骨组成物质如透明质素、硫酸软骨素等；抑制软骨降解酶的作用；加强和提高软骨的营养供应；消炎止痛；抑制血栓形成，改善血液循环
常用的软骨保护剂：氨基葡萄糖、硫酸软骨素、透明质素、二型胶原蛋白、维生素、矿质元素
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天然关节保护剂：
近几年一种叫做“润骨金”的全天然关节保护剂被越来越多的专业运动员和有骨关节问题的人群接受，作为日常保健和康复治疗。“润骨金”使用全天然高品质的原材料，采用世界先进的专利小分子生物技术进行加工，使其即具有生物活性，又利于人体吸收，并且不添加任何激素和化学添加剂，还通过了奥组委的兴奋剂检测。药补不如食补，您也来试试吧！
