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三氟乙酸 是一种强羧酸

概述：

三氟乙酸(TFA分子式:CF3COOH)别名三氟醋酸，无色挥发性发烟液体，与乙酸气味类似，有吸湿性和刺激性臭味。受吸电子性的三氟甲基的影响而有强酸性,酸性比乙酸强十万倍。熔点－15.2℃，沸点72.4℃，密度1.5351克／厘米3（1℃）。与水、氟代烃、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、苯、四氯化碳、己烷混溶，可部分溶解二硫化碳和六碳以上烷烃，是蛋白质和聚酯的优良溶剂。它也是有机反应的优良溶剂，可获得在一般溶剂中难以获得的结果，例如喹啉在一般溶剂中催化氢化时，吡啶环优先氢化，但在三氟乙酸中苯环优先氢化。三氟乙酸在苯胺存在下分解成氟仿和二氧化碳。能被硼氢化钠或氢化铝锂还原为三氟乙醛和三氟乙醇。在205℃以上稳定，酯类和酰胺类衍生物容易水解，因此能以酸或酸酐的形式，制取糖类、氨基酸和肽类衍生物。容易在五氧化二磷作用下脱水为三氟乙酸酐。

三氟乙酸是一种重要的脂肪含氟中间体，由于含有三氟甲基的特殊结构，因此使其性质不同于其他醇类，可以参与多种有机合成反应，尤其用于合成含氟的医药、农药和染料等领域，国内外需求量越来越大，已成为含氟精细化学品的重要的中间体之一。

三氟乙酸(TFA).是一种强羧酸,pKa=0.23,能够刺激人体组织和皮肤.只有轻微的毒性,但是在不流动的地表水中富集则会影响农业和水生系统,并且TFA经历微生物降解产生温室气体CHF3

对氯三氟甲苯主要用途是制药、农药、染料生产的中间体。

对氯三氟甲苯又名对氯三氟甲基苯（英文名称p-Chlorbenzotrifluorid）又名4-氯三氟甲苯（4-Chlorobenzotrifuoride）；对氯三氟苄；对氯苄川三氟；简称 PCBTF。无色透明液体，不溶于水，可溶于醇、醚、苯等有机溶剂，分子式为C7H4F3Cl。

对氯三氟甲苯为易燃、有毒化学品，对皮肤、眼睛又刺激作用，遇明火、高热或与氧化剂接触能燃烧，并散发有毒气体。

精细化工领域。对氯三氟甲氧基苯是一种有机中间体，可将对氯苯酚制成对氯苯甲醚，合成关键指标有精细化工领域。对氯三氟甲苯，简称PCBTF，无色透明液体，不溶于水，可溶于醇、醚、苯等有机溶剂。

中间体 intermediate 又称有机中间体。用煤焦油或石油产品为原料以制造染料、农药、医药、树脂、助剂、增塑剂等的中间产物。因最初用于制造染料，也称染料中间体。

基本介绍中文名 ：中间体 原料 ：煤焦油或石油产品 中间产物 ：树脂、助剂 种类套用 ：煤焦油或石油产品种类,药物用品,概念,作用,常用号码,β－内酰胺类,含氟吡啶类,常见药物,套用,邻氯苯甲酸,联苯二酚, 种类 中间体是指半成品，是生产某些产品中间的产物，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产，节约成本。 中间体有由环状化合物如苯、萘、蒽等经磺化、碱熔、硝化、还原等反应而成。例如，苯经硝化成硝基苯，再经还原成苯胺，苯胺可经化学加工成染料、药物、硫化促进剂等。硝基苯和苯胺都是中间体。 也有由无环化合物如甲烷、乙炔、丙烯、丁烷、丁烯等经脱氢、聚合、卤化、水解等反应而成。例如丁烷或丁烯经脱氢成丁二烯，丁二烯可经化学加工成合成橡胶、合成纤维等。丁二烯是中间体。 最初指用煤焦油或石油产品为原料合成香料、染料、树脂、药物、增塑剂、橡胶促进剂等化工产品的过程中，生产出的中间产物。现泛指有机合成过程中得到的各种中间产物。 药物用品 概念 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 作用 药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体已成为国际化工界的一大产业。 在细胞生物学中中间体是指在细胞分裂晚期在赤道面附近围绕着逐渐解体的纺锤体的中部，四周细胞质浓度增加，填满了整个赤道面部位，此増浓区域称为中间体。 常用号码 2-氯-3-溴吡啶 2-氯-5-溴吡啶 3-溴-5-腈基吡啶 3-溴-5-氯吡啶 2-氨基-5-甲基吡啶 苯硼酸系列： 3,4-二氯苯硼酸 3,5-二氯苯硼酸 3,4,5-三氯苯硼酸 2,4,6-三氯苯硼酸 2,6-二甲基苯硼酸 3,5-二甲基苯硼酸 2-氯苯基硼酸 3-羟甲基苯硼酸 碘吡啶系列： 2-氯-3-碘吡啶 2-氟-3-碘吡啶 2-氨基-3-碘吡啶 5-碘尿嘧啶 2,4-二氯-5-碘嘧啶 5-溴吡啶-2-羧酸 2-甲酰基-5-羟基吡啶 2-乙酰基-5-羟基吡啶 2-氟-4-碘吡啶 2-碘-5-羟基吡啶 2-碘-3-羟基吡啶 2-氨基-3-碘吡啶 2-氯-3-氨基吡啶 2-氯-4-氨基吡啶 4-溴吡啶盐酸盐 β－内酰胺类 1）现状 β－内酰胺类抗生素经过近50年的发展，已经形成了完整的生产体系。几乎所有的β－内酰胺类抗生素（除专利期内的品种外）我国都能生产，而且成本很低，青霉素产量居世界前位，大量出口供应国际市场；头孢类抗生素基本能够自给自足，还能争取一部分出口。 与β－内酰胺类抗生素配套的中间体我国全部能够自己生产，除了半合成抗生素的母核7－ACA和7－ADCA需要部分进口外，所有的侧链中间体均可生产，而且大量出口。 以β－内酰胺类抗生素的主要配套的中间体苯乙酸为例，我国现有苯乙酸生产厂家近30家，总年产能力约2万吨。但多数企业规模偏小，最大的年产2000吨，其他大多年产数百吨。2003年国内苯乙酸总需求量约1.4万吨，消费结构为：青霉素G占85%，其他医药占4%，香料占7%，农药及其他领域占4%。 随着国内香料、医药、农药等行业的发展，苯乙酸需求量将进一步增加。预计到2005年，我国医药工业将消耗苯乙酸约1.4万吨，农药行业将消费500吨，香料行业约消费2000吨。再加上其他领域的消费量，预计2005年国内苯乙酸总需求量将达1.8万吨。 2）缺口 我国已成为世界上最大的解热镇痛药生产国，阿司匹林、扑热息痛、安乃近等品种的产量均超万吨，非那西丁、氨基比林、安替比林等品种的产量超过1000吨。目前我国解热镇痛药的产量增长很快，预计今后还将以8%左右的速度增长。为解热镇痛药配套生产的中间体产量大，生产企业多。随着解热镇痛药的增长，其中间体也获得了长足的发展。 2003年国内扑热息痛消费量快速增加，出口也呈迅猛增长势头，出口量为28163吨，全年出口量同比增幅达1倍左右。到2004年上半年其出口增速虽然放慢，但依然有所增长，2004年1~5月扑热息痛的出口量为12501吨，略高于去年同期。对氨基酚是合成扑热息痛的重要中间体，增长迅速。我国对氨基酚年产量约为3.2万吨，预计到2005年，国内扑热息痛产量将达到5万吨以上，医药工业将消耗对氨基酚4.5万吨，再加上在其他领域的套用，2005年对氨基酚总需求量约为5万吨，市场缺口较大，开发利用前景广阔苯乙酸需求继续增大。 含氟吡啶类 截至2012年，我国已开发并已投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌药总产量的98%。 喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪（或甲基哌嗪）缩合而得。由于我国萤石储量丰富，因而是世界含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有80%以上的含氟中间体供应出口。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较早，生产能力普遍过剩；三氟甲苯类中间体发展较晚，发展速度快；而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类，我国只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟吡啶类中间体的合成技术，因此，含氟吡啶类中间体将成为今后几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。 常见药物 Entecavir恩替卡韦中间体： 第1步： 3-Cyclopenten-1-ol,2-[(phenylmethoxy)methyl]-,(1R-trans) 第2步： (1S,2R,3S,5R)-2-(benzyloxymethyl)-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-3-ol 第3步： 6-Oxabicyclo[3.1.0]hexane,3-(phenylmethoxy)-2-[(phenylmethoxy)methyl]-, (1S,2R,3S,5R) 第4步： (1S,2S,3S,5S)-5-(2-amino-6-(benzyloxy)-9H-purin-9-yl)-3-(benzyloxy)-2- (benzyloxymethyl)cyclopentanol 第5步： (2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2- ((4-methoxyphenyl)diphenylmethylamino)- 9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanol 第6步： (2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2-((4-methoxyphenyl) diphenylmethylamino)-9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanone 第7步： 6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl)-N-((4-methoxyphenyl)diphenylmethyl) -9H-purin-2-amine 第8步： 6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2- methylenecyclopentyl)-9H-purin-2-amine 钆双胺一水物 阿折地平中间体 阿折地平中间体 阿折地平中间体 阿折地平中间体 阿折地平中间体 Anagrelide阿那格雷中间体 N-(6-硝基-2.3-二氯苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐 N-(2.3-dichloro-6-nitrobenzyl)glycine HCl 含量：98%以上 99% N-(6-氨基-2.3-二氯苄基)甘氨酸乙酯 Ethyl N-(6-amino-2.3-dichlorobenzyl)glycine 70406-92-7 Prasugrel普拉格雷侧链(中间体) 含量：98%以上 Adapalene 阿达帕林中间体： 2-(1-Adamantyl)-4-bromophenol 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚 2-(1-Adamantyl)-4-bromoanisole 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚 Methyl 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthoate 6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯 1-(5-Bromo-2-Methoxyphenyl)-adamantane 1-（5-溴-2-甲氧基苯基）金刚烷 Methyl 6-bromo-2-naphthoate 6-溴－2－萘甲酸甲酯 Adefovir Dipivoxil 阿徳福韦酯中间体： 9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)ethyl]adenine 9-[2-(二乙基膦酸基甲氧基)乙基]腺嘌呤 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl]adenine(Adefovir) 9-[2-(膦酸基甲氧基)乙基]腺嘌呤（阿德福韦） Amorolfine HCl 盐酸阿莫罗芬中间体： 3-[1,1-Dimethylphenyl-4-]-2-methyl-propionic acid 3-[1,1-二甲基苯基-4-]-2-甲基-丙酸 Anagrelide 阿那格雷中间体： Ethyl N-(2,3-dichloro-6-amino benzyl)glycine N－(2,3－二氯－6－氨基－苄基)甘氨酸乙酯 Aripiprazole阿立哌唑中间体： 1-(2,3-Dichloro-phenyl)-piperazine hydrobromide 1-(2,3-二氯苯基)-哌嗪氢溴酸盐 7-(4-Bromo-butoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone 7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮 Brompheniramine Maleate马来酸溴苯那敏中间体： α-(p-Bromophenyl)-α-(β-dimethylaminoethyl)-2-pyridylacetonitrile maleate α-对溴苯基-α-（β-二甲基氨基乙基）-2-吡啶乙腈马来酸盐 Candesartan Cilexetil 坎地沙坦酯中间体： Cyclohexyl 1-chloroethylcarbonate 环己基1-氯乙基碳酸酯 2-Ethoxy-1-[[2’-(1H-tetrezol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]benzimidazole-7-carboxylic acid (Candesartan) 1-[[2'-(1-H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸（坎地沙坦） Cefepime头孢吡肟中间体： (6R, 7R)-7-Amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]ceph-3-em-4-carboxylate hydriodic acid 7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷基)甲基]头孢-3-烯基-4-羧基氢碘酸盐（头孢吡肟母核） Cefutibuten 头孢布烯中间体： (E/Z) (4-2-Methyl-buten) 4-(2-benzyloxycarbonyolaminothiazol-4-yl)-4-carboxy-3-butyrate (Cefutibuten side chain) (顺/反)4－(2－苄氧羰基氨基噻唑－4－基)－4－羧基－3－丁烯酸(4－2－甲基－2－丁烯)酯（头孢布烯侧链） Dofetilide 多非利特中间体： 2-[4-Nitrophenoxy]ethyl chloride 4-(2-氯乙氧基)硝基苯 N-Methyl-4-nitrophehylamine hydrochloride 4-硝基-β-苯乙胺盐酸盐 N-Methyl-N-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-4-nitrophenylamine N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺 Escitalopram Oxalate草酸依地普仑中间体： (-)-4-[4-(Dimethylamino)-1-(4’-fluorophenyl)-1-hydroxy-1-butyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile,Tosyltartaric acid salt (-)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-丁基]-3-羟甲基苯乙腈，苯甲酰基酒石酸盐 Finasteride非那雄胺中间体： 3-Oxo-4-androstene- 17β-carboxylic acid 3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸 Fluoxetine 氟西汀中间体： N-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine N-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺 Lafutidine 拉呋替丁/拉夫替丁中间体： 2-Bromo-4-(1-piepridinomethyl)pyridine 2-溴-4-(1-哌啶基甲基)吡啶 p-nitrophenyl 2-[(furanylmethyl)sulfinyl]acetic acid （For Lafutidine） a-（2-呋喃甲基亚磺酰基）乙酸-（4-硝基苯酚）酯 N-{4-[4-(1-Piperidinomethyl)pyridyl-2-oxy]-cis-2-buten}phthalimide maleate CAS No.146447-26-9 N-{4-[4-(1-哌啶甲基)吡啶-2-氧]-顺-2-丁烯基}邻苯二甲酰胺,马来酸盐 2-(Furfurylsulfinyl)acetic acid p-nitrophenyl ester 2-呋喃甲基亚磺酰基乙酸-p-硝基苯 Levetiracetam 左乙拉西坦中间体： L-2-Amino butanamide L－2－氨基丁酰胺 Levosimendan左西孟旦中间体： 6-(4-Aminophenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone 6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5- 二氢-3(2H)-哒嗪酮 2,7-dichloro-9H-Fluorene CAS: [7012-16-0] (-)-6-(4-Aminophenyl)-4, 5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinone (-)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5- 二氢-3(2H)-哒嗪酮 Liranaftate利拉萘酯中间体： 2-Methoxy-6-methylaminopyridine 2-甲氧基-6-甲氨基吡啶 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol 5,6,7,8-四氢-2-萘酚 Nevirapine奈韦拉平中间体： 2-Chloro-3-amino-4-methylpyridine 2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶 Nifekalant 尼非卡兰中间体： 6-Chloro-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 1, 3-二甲基-6-氯尿嘧啶 N-(2-Hydroxyethyl)-N-[3-(4-nitrophenyl)propyl]amine N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙胺 Pramipexole普拉克索中间体： 4-[(N-Benzoyl)amino]-cyclohexanone 4-[(N-苯甲酰基)-氨基]-环己酮 (S)-2-Amino-6-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole (S)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑 Prulifloxacin 普卢利沙星中间体： Ethyl 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate 6,7－二氟－1－甲基－4－氧代－4H－[1,3]硫氮杂环丁烷[3,2-a]喹啉－3－甲酸乙酯 Ethyl 6-fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylate 6－氟－7－(1－哌啶基)－1－甲基－4－氧代－4H－[1,3]硫氮杂环丁烷[3,2-a]喹啉－3－甲酸乙酯 6-Fluoro-7-(1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinoline-3-carboxylic acid 6－氟－7－(1－哌啶基)－1－甲基－4－氧代－4H－[1,3]硫氮杂环丁烷[3,2-a]喹啉－3－甲酸 Racecadotril消旋卡多曲中间体： 3-Acetylthio-2-benzylpropanoic acid 2-苄基-3-硫代乙酰基丙酸 Glycine benzyl ester p-tosylate 甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐 Risperidone利培酮中间体： 6-Fluoro-3-(tetrahydropyridine-4-yl)benzo[b]isoxazol 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑 3-(2-Chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4-one 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮 Rosiglitazone 罗格列酮中间体： 5-{4-{2-[Methyl－(2－pyridyl)amino]ethoxy}benzal}-2,4-thiazole-dione 5-{4-{2-[甲基-(2-吡啶基)氨基]乙氧基}苄叉}-2,4-噻唑二酮 2,4-Thiazolidinedione 2,4-噻唑二酮 Roxatidine Acetate HCl盐酸罗沙替丁醋酸酯中间体： 3-(1-Piperidinylmethyl)phenol 3－(1－哌啶基甲基)苯酚 N-{3-[3-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}amine N-{3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]}丙胺 Telmisartan 替米沙坦中间体： N-Methyl-O-phenylenediamine dihydrochloride N-甲基邻苯二胺盐酸盐 2-N-Propyl-4-methyl-6-carboxybenzimidazole 2-丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑 tert-Buthyl 4’-methylbiphenyl-2-carboxylate 4'-甲基联苯-2-甲酸叔丁酯 tert-Buthyl 4’-(bromomethyl)biphenyl-2-carboxylate 4'-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯 Trospium Chloride曲司氯铵中间体： α-Hydroxy-α-phenylbenzeneacetic acid α-羟基-α-苯基苯乙酸 Voriconazole伏立康唑中间体： 6-(1-Bromo-ethyl)-4-chloro-5-fluoropyrimidine 6-(1-溴乙烷)-4-氯-5-氟嘧啶 1-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-ethanone 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑)-1-基)乙酮 (2R,3S/2S,3R)-3-(4-Chloro-5-fluoro-6-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2- butanol hydrochloride (2R,3S/2S,3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐 (2R,3S/2S,3R)-3-(5-Fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)- 1-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-2- butanol (2R,3S/2S,3R)－3－(5－氟嘧啶－4－基)－2－(2,4－二氟苯基)－1－(1H－1,2,4－三唑－1－基)丁－2－醇 Ziprasidone齐拉西酮中间体： 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazole hydrochloride 3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑盐酸盐 Zolmitriptan佐米曲坦/佐米曲普坦中间体： (S)-4-(4-Nitrobenzyl)-1,3-oxazolidin-2-one (S)-4-(4-硝基苄基)-1.3-恶唑-2-酮 Memantine美金刚中间体： 1-bromo-3,5-dimethyl adamantane 1-溴-3,5-二甲基金刚烷 甲磺酸伊马替尼及中间体 甲磺酸伊马替尼 Imatinib base 4-[(4-methyl-1-piperaziny)methyl]benzoic acid 4-[(4-methyl-1-piperaziny)methyl]benzoic acid dihydrochloride N-(5-amino-2-methylphenl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine 舒尼替尼及中间体 舒尼替尼 Sunitinib base 5-Fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one 2-tert-butyl 4-ethyl 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylate 4-(ethoxycarbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate ethyl 5-formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate 5-Formyl-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 5-((Z)-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 拉帕替尼及中间体 拉帕替尼 Lapatinib base 2-Amino-5-iodo-benzoic acid 6-Iodoquinazolinone 4-Chloro-6-iodo-quinazoline 2-Chloro-1-(3-fluoro-benzyloxy)-4-nitro-benzene 3-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamine N-{3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-iodoquinazolin-4-amine 5-[4-({3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy] phenyl} amino)quinazolin-6-yl]-2-furaldehyde 尼罗替尼及中间体 尼罗替尼 4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid 4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid ethyl ester 3-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-methyl-benzoic acid ethyl ester mononitrate 3-(4-Methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline 达沙替尼及中间体 达沙替尼 2-Amino-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole -5-carboxamide 2-(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-ylamino)-N-(2-chloro-6-methylphenyl)thiazole-5-carboxamide 吉非替尼及中间体 吉非替尼 methyl 2-amino-4,5-dimethoxybenzoate 6,7-dimethoxyquinazolin-4(3H)-one 6-hydroxy-7-methoxyquinazolin-4(3H)-one 3,4-dihydro-7-methoxy-4-oxoquinazolin-6-yl acetate 4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate (HCl) 4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl acetate (HCl) 4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-ol 4-(3-chloropropyl)morpholine 埃罗替尼及中间体 埃罗替尼/厄罗替尼 Erlotinib base ethyl 3,4-dihydroxybenzoate ethyl 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoate ethyl4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoate ethyl4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-aminobenzoate 6,7-bis-(2-Methoxyethoxy)-quinazolin-4(3h)-one 4-Chloro-6,7-(2-methoxyethoxy)-quinazoline 卡那替尼 凡德他尼 索拉非尼 索拉非尼 4-CHLORO-(2-(METHYLAMINO)-CARBONYL)-PYRIDINE 4-(4-aminophenoxy)-N-methylpicolinamide 免疫抑制剂 FTY720 抗糖尿病药 西他列汀 维达列汀 盐酸度洛西汀及中间体 盐酸度洛西汀 (S)-N,N-Dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine (HCl) 阿利吉仑及中间体 阿利吉仑 Aliskiren base (2S,4S,5S)-5-amino-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-4,5-dihydroxy-2-isopropylpentanamide (R)-3,6-diethoxy-2,5-dihydro-2-isopropylpyrazine 2-(3-methoxypropoxy)-4-((R)-2-(bromomethyl)-3-methylbutyl)-1-methoxybenzene) 2-(aminomethyl)-2-methylpropanamide (R)-3-(3-methylbutanoyl)-4-benzyloxazolidin-2-one 1-(((S)-2-(bromomethyl)-3-methylbutoxy)methyl)benzene 卡巴拉汀及中间体 酒石酸卡巴拉汀 卡巴拉汀碱 N-Ethyl-N-Methyl carbamoyl chloride 3-[1-(Dimethylamino)ethyl]phenol (s)-3-(1-(dimethylamino)ethyl)phenol 罗库溴铵及中间体 罗库溴铵 5α-androsta-2-en-17-one 2-(4-morpholinyl)-16-(1-pyrrolidinyl)-5-androstane-3,17-diol 艾拉莫德及中间体 艾拉莫德 3-硝基-4-苯甲氧基茴香醚 3-氨基-4-苯甲氧基茴香醚 3-甲基磺酰胺基-4-苯氧基茴香醚 α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧苯乙酮盐酸盐 氨来占诺及其中间体 6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲醛(取代苯并吡喃—3—甲醛) 6-异丙基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲腈(取代苯并吡喃—3—甲腈) 氨来占诺乙酯 瑞舒伐他汀钙及其中间体 4－（4-氟苯基）－6－异丙基－2－（N－甲基－N—甲磺酰氨基）嘧啶－5－甲酸甲酯 4-(4-氟苯基)－6－异丙基－2－（N－甲基－N—甲磺酰氨基）嘧啶－5－甲醇 母核醇 4-（4-氟苯基）－6－异丙基－2－（N－甲基－N—甲磺酰氨基）嘧啶－5－甲醛 (5S)-瑞舒伐他汀缩合物乙酯 瑞舒伐他汀乙酯 (3R)-瑞舒伐他汀缩合物甲酯 瑞舒伐他汀甲酯 3-叔丁基二甲矽氧基戊二酸酐 (3R)-叔丁基二甲矽氧基戊二酸单甲酯 1-乙氧羰基-5-甲基-(3R)-叔丁基二甲矽氧基戊二酸酯 (3R)-叔丁基二甲矽氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯 [（4R-6S）-6-[（乙酰氧基）甲氧]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯 侧链 匹伐他汀钙及其中间体 2-环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－甲醇 2-环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－甲醛 (E)-3-[2-环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉-2-丙烯腈 (E)-3-[2-环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉-2-丙烯醛 (E)-(5S)-7-[2--环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉] -5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯 厄多司坦及其中间体 DL- N-氯乙酰高半胱氨酸硫内酯 盐酸艾司洛尔 雷诺嗪及其中间体 N-(2,6-二甲苯基) -2-氯乙酰胺 N-(2,6-二甲基苯基)-1-（1-哌嗪）乙酰胺 雷诺嗪醚化物 盐酸雷诺嗪 盐酸倍他洛尔及其中间体 1-[4-(2-羟乙基)苯氧基] -2, 3-环氧丙烷 1-{(4-[2-(环丙基甲氧基)-乙基]-苯氧基}-2, 3-环氧丙烷 倍他洛尔碱 左旋倍他洛尔 托美汀 托美汀钠 Amtolmetin Guacil呱氨托美丁:87344-06-7及其中间体 顺苯磺酸阿曲库铵及其中间体 四氢罂粟碱盐酸盐 1, 5-戊二醇二丙烯酸酯 脱甲基阿曲库铵草酸盐 (R)- (-)-四氢罂粟碱盐酸盐 (1R, 1’R)- 脱甲基阿曲库铵草酸盐 苯磺阿曲库铵 左亚叶酸钙/左旋亚叶酸钙 3-甲基噻吩 鲁米诺及其钠盐 "CAS: 521-31-3 地西他滨Decitabine及其中间体 替莫普利的中间体: (2S,6R)-6-amino-5-oxo-2-(2-thienyl)perhydro-1,4-thiazepine (Intermediate of temocapril) (2S，6R)-6-氨基-2-2-(噻吩基）-1,4-硫氮杂卓-5-酮 套用 邻氯苯甲酸 防霉剂，它可以防止衣服发霉，腐烂。而制成它的主原料就是一种中间体——邻氯苯甲酸。邻氯苯甲酸是一种用途极广的农药、医药和染料行业的重要中间体，在农药上主要用于合成杀虫剂（苏脲一号）和防霉剂，在医药上主要用于合成抗精神病药奋乃静、拟肾上腺药曾鲁本辛和喘通、抗真菌药克霉唑、氯丙嗪、氯胺酮和双氯灭痛等药物, 是碱量法和碘量法的标准试剂，用作胶粘剂和油漆的防腐剂。此外，它还有在染料上的重大作用，我们日常都离不开拍照，每个人都有属于自己的相片，相片的本体是胶片，而胶片的本体便可以由邻氯苯甲酸制得。化学里同分异构体经常具有相似的化学性质，因此对氯苯甲酸也具备同邻氯苯甲酸差不多的功能，也是农药，医药染料的中间体。因为有了它们，生活有了更多彩色的美丽，有了可以永存的记忆。促进了生活的进步，改善了生活的质量。 联苯二酚 在当代生活中，手机、电视、冰柜，汽车都成了我们生活中重要的一部分，这些产品给我们生活带来了许多方便和精彩。利用手机可以与异地的朋友，亲人通过一层薄薄的显示屏聊天，通话。利用电视可以看遍世界各地的风俗，美景，可以学习可以娱乐。利用冰柜，延长了食品的新鲜时间，而利用汽车，更是让我们行走变得速度，舒适起来。而这些产品中重要的一部分组成就是联苯二酚。联苯二酚是一种重要的有机中间体，可以用作橡胶防老剂和塑胶抗氧剂，也可用于无色硫化橡胶制品、食品包装橡胶制品及医用乳胶制品。我们乘坐的交通工具上的轮胎，我们购物用的塑胶袋，娱乐用的桌球拍，食品包装口的橡胶封层，还有医院里的医用手套等等都可以由联苯二酚制得。在合成高聚物方面，由于其耐热性极佳，故可作为聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚砜及环氧树脂等的改性单体，用以制造优良的工程塑胶和复合材料等。在汽车上，工程塑胶主要用作保险杠、燃油箱、仪表板、车身板、车门、车灯罩、燃油管、散热器以及发动机相关零部件等；在机械上，工程塑胶可用于轴承、齿轮、丝杠螺母、密封件等机械零件和壳体、盖板、手轮、手柄、紧固件及管接头等机械结构件上；在电子电器上，工程塑胶可用于电线电缆包覆、印刷线路板、绝缘薄膜等绝缘材料和电器设备结构件上；在家用电器上，工程塑胶可用于电冰柜、洗衣机、空调器、电视电视机、电风扇、吸尘器、电熨斗、微波炉、电饭煲、收音机、组合音响设备与照明器具上；在化工上，工程塑胶可用于热交换器、化工设备衬里等化工设备上和管材及管配件、阀门、泵等化工管路中。除了这些，它的高纯度产品主要用于合成液晶聚合物。主要用来制作手机，电视等电子产品的液晶显示屏。

酯化反应 O‖CF3COOH+CH3OH→CF3C-O-CH3+H2O。

用于有机合成及染料、药物的中间体，硫化剂、促进剂，并用于绝缘油的制造。可用于燃料热值测定，可配制粉末灭火剂，还可作为光降解塑料添加剂。

医药、染料的中间体，涂料溶剂。并用作硫化剂及绝缘油的制造。

安全措施：

贮于低温通风处，远离火种、热源与氧化剂、还原剂、碱类等分储。

适用的灭火剂：干粉、二氧化碳、砂土等。

用途：三氟甲苯是氟化学中重要中间体，可以制备氟草隆、氟咯草酮、吡氟草胺等除草剂，也是医药的重要中间体。

由三氯甲苯与无水氟化氢作用而得。三氯甲苯与无水氟化氢的摩尔配比为1：3.88，反应在温度为80-104℃，压力为1.67-1.77MPa下进行2-3h。收率为72.1%。由于无水氟化氢便宜易得，设备易解决，不需特殊钢材，成本低，适合工业化。

5.1 引言

溶剂的类别：

a. 质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b. 氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c. 极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d. 氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e. 氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；

f. 烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；

g. 离子液体；

h. 超临界气体，例如，超临界二氧化碳。

溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。

谨慎选择溶剂的重要性：

a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；

b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；

c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；

d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。

最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。

为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。

对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。

相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。

在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。

酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。

【二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/mg水平就有动物致癌性】

在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。

一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。

具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的乙醚溶液，会被限制在地面运输。

极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。

强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。

选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。

产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物【酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸】；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。

乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。

NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。

2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。

甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物时选择的溶剂

共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。

共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。

当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。

通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成

一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂

分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。

过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。

检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成黄色的二聚物。

过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。

放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。

二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。

不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。

四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20 kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。

DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。

在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。

5.5 水作为溶剂

水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。

水加速反应

在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。

往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。

该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。

水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。

水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。

5.6 溶剂的替代

被认为是廉价“绿色”溶剂

2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。

甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。

当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。

当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。

碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。

离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。

超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。

5.7  无溶剂反应

在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。

5.8  总结与展望

溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。

您好，三氟甲苯与硝酸硫酸反应如下：

以3-氟甲苯为原料,用三种不同硝化反应制备了5-氟-2-硝基甲苯。采用混酸硝化(在溶剂中,36.2ml浓硝酸、14.8ml浓硫酸、0℃～5℃、90g 3-氟甲苯),5-氟-2-硝基甲苯的选择性为59.8%68%的浓硝酸/多聚磷酸硝化(28.0ml 68%硝酸、0℃～5℃、35g多聚磷酸、16.5g 3-氟甲苯)5-氟-2-硝基甲苯的选择性为80.0%浓硝酸硝化(96.5ml浓硝酸、200g 3-氟甲苯、50℃～55℃、8小时、真空蒸馏)5-氟-2-硝基甲苯的选择性为79.9%,应用H-MR和IR对产品进行了表征。

中文名称 3,5-二硝基-4-氯三氟甲苯

英文名称 4-Chloro-3,5-dinitrobenzotrifluoride

别名: 1,3-Dinitro-2-chloro-5-trifluoromethylbenzene

4-Chloro-3,5-dinitro-alpha,alpha,alpha-trifluorotoluene

2-Chloro-1,3-dinitro-5-(trifluoromethyl)-benzene

中文别名 4-氯-3,5-二硝基三氟甲苯1,3-二硝基-2-氯-5-三氟甲基苯

CAS 号 393-75-9

EINECS号 206-889-3

分 子 式 C7H2ClF3N2O4

分 子 量 270.55

危险品标志 T: 有毒物质

风险术语 R22R24

安全术语 S36/37S45

危险类别码: R22：吞咽有害。

R24：与皮肤接触有毒。

危险品运输编号: UN2811

用途 用作有机合成中间体，是旱田除草剂氟乐灵的中间体，该药是优良的旱田除草剂。本品也是医药、染料的重要中间体。

生产方法及其他: 以对氯三氟甲基苯为原料，经一硝化制得4-氯-3-硝基三氟甲基苯，再经二硝化制得产品。

建议你这样试试看：

甲苯为原料，三氯化铁为催化剂，通氯气生成对氯甲苯与邻氯甲苯的混合物；

混合物经精馏结晶法获得对氯甲苯；

对氯甲苯氯代，条件—光照+氯气，生成对氯三氯甲苯；

对氯三氯甲苯与无水氟化氢反应，生成对氯三氟甲苯；

对氯三氟甲苯通氯气，三氯化铁催化，得到目标结构—3，4-二氯三氟甲苯。

这样做的好处：

可工业生产，获得大量的目标产物。

合成路线