唑来磷酸的效果，作用及疗效~及其副作用

概述：

双磷酸盐是目前临床最常用的抑制破骨的抗骨质疏松的药物，唑来膦酸作为第三代双磷酸盐，可作用于骨骼，通过对破骨细胞的抑制抑制骨吸收。唑来膦酸独特的双氯结构使它在给药后迅速分布到骨组织之外，还因为其对法尼焦磷酸盐合成酶的高度亲和力以及对骨矿物的强亲和性，表现出作用强、显效快且作用时间长的重要特性。

别名：

唑来膦酸钠（密固达）

临床应用：

不良反应：

总体安全性与帕米膦酸二钠以及其他双磷酸盐相当。

禁忌症：

对唑来膦酸、其他二磷酸盐或本品任何成分过敏者禁用。

用法用量：

4mg至少15min以上静脉输入，每3-4周治疗一次。

用途：

唑来膦酸治疗骨转移疼痛：

骨转移的姑息治疗包括化疗、双磷酸盐、放射性核素、止痛药物以及化疗等，近年来又增加了放射性粒子植入，但单一的治疗作用是有限的，经常需要多种治疗联合应用，提高骨转移的姑息治疗效果。唑来膦酸是第三代双磷酸盐类药物，既能抑制破骨细胞的活性、诱导其凋亡，又能抑制破骨细胞释放前列腺素等致痛性物质。它从骨转移性疼痛的两个机制来止痛，其止痛作用是肯定的。唑来膦酸是治疗骨转移疼痛的良好选择。

唑来膦酸治疗早期膝关节自发性骨坏死

临床上唑来膦酸常用来治疗骨质疏松和骨恶性肿瘤，其具有促进骨代谢，抑制破骨细胞以及抑制骨吸收的效果。Lai等研究发现唑来膦酸能够减少股骨头坏死患者继发性骨性关节炎的风险并减缓股骨头坏死的发展进程。jureus等研究中，59%经过唑来膦酸治疗的膝关节自发性骨坏死患者具有影像学上的完全恢复，12%的患者需要进行手术。breer等的研究发现，唑来膦酸能够明显减轻SONK患者疼痛以及减小骨坏死面积。

来源于puppy reading

注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。下面是我整理的注射用唑来膦酸说明书，欢迎阅读。

注射用唑来膦酸商品介绍

通用名：注射用唑来膦酸

生产厂家: 瑞士诺华制药

批准文号：注册证号H20090259

药品规格：4mg

药品价格：￥2481元

注射用唑来膦酸说明书

【药品名称】

【商品名】择泰

【通用名】注射用唑来膦酸

【英文名】Zoledronic Acid for Injection

【汉语拼音】Zhusheyong Zuolailinsuan

【主要成份】唑来膦酸。

【性状】择泰为白色或类白色疏松块状物或粉末。

【适应症】恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

【用法用量】

静脉滴注。成人每次4mg，用100ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3-4周给药一次或遵医嘱。

【不良反应】

择泰常见的不良反应是发热，其他不良反应主要包括：

全身反应：乏力、胸痛、腿浮肿、结膜炎

消化系统：恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、吞咽困难、厌食

心血管系统：低血压

血液和淋巴系统：贫血、低钾血症、低镁血症、低磷血症、低钙血症、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少

肌肉与骨骼：骨痛、关节痛、肌肉痛肾脏：血清中肌酸酐值升高(与给药的时间有关)

神经系统：失眠、焦虑、兴奋、头痛、嗜眠

呼吸系统：呼吸困难、咳嗽、胸腔积液

感染：泌尿道感染、上呼吸道感染

代谢系统：厌食、体重下降、脱水

其它：流感样症状、注射部位出现红肿、皮疹、搔痒等。

唑来膦酸的毒副反应多为轻度和一过性的，大多数情况下无需特殊处理会在24-48小时内自动消退。

【注意事项】

1、首次使用择泰时应密切监测血清中钙、磷、镁以及血清肌酸酐的水平，如出现血清中钙、磷和镁的含量过低，应给予必要的补充治疗

2、伴有恶性高钙血症患者给予择泰前应充分补水，利尿剂与择泰合用时只能在充分补水后使用，择泰与具有肾毒性的药物合用时应慎重

3、接受择泰治疗时，如出现肾功能恶化，应停药至肾功能恢复至基线水平

4、对阿司匹林过敏的哮喘患者应慎用择泰。

【禁忌】

对择泰及其它双膦酸类药物过敏的患者禁用。严重肾功能不全者不推荐使用。 孕妇及哺乳期妇女禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠 ：

在动物生殖研究的大鼠中,观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒 性,但观察到母体毒性。

由于没有对人类怀孕和哺乳期应用择泰的经验,所以,怀孕期不应使用择泰。

哺乳 ：

双膦酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收,而且它在牛奶中以双膦酸盐-钙复合 物的形式存在,几乎不被人体吸收。由于没有相关经验,哺乳期妇女不应使用择泰。

【儿童用药】

对择泰在儿童中使用的安全性及有效性尚未确立，暂不推荐使用。

【药物相互作用】

临床研究表明,择泰与常用的抑制细胞生长药物(如抗癌药、利尿药、抗生素和止痛药等)同时用药时未发现明显的相互作用。

没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基苷同时使用 能够产生降低血钙的叠加作用,从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。

当择泰与其它可能对肾脏有害的药物一起使用时,应小心谨慎使用。

在治疗过程中也应注意低血镁的发生。

当静脉给予的双膦酸盐类药物与反应停(沙利度胺)何用时，可能增加多发性骨髓瘤患者发生肾功能不全的危险。

择泰不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使 用,应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。

【药物过量】

应用择泰时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，应对患者仔细监测。如临床上出现严重的低血钙症状输注葡萄糖酸钙可逆转。

【药理作用】

唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。

作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成骨的矿化及机械性能没有不良影响

唑来膦酸除了具有很强的抑制骨重吸收作用以外，还有多种抗肿瘤的作用，从而在骨转移病人治疗中达到了整体的疗效。唑来膦酸以下的特性已经在临床前试验中得到了证实。

体内实验抑制破骨重吸收的作用(通过改变骨髓中的微环境，从而抑制了肿瘤细胞的生长)、抗血管形成的作用、抗疼痛的作用。

体外实验：抑制成骨细胞增生的作用、对肿瘤细胞具有直接抑制细胞生长和细胞凋亡前的作用，对于其他抗具有协同的抑制细胞效应、抗附着/侵入的作用。

【毒理研究】

在皮下给药剂量达≥0.2mg/kg时，显示唑来膦酸对大鼠具有致畸作用。虽然在家兔中没有观察到致畸和胎儿毒性作用，但是却发现了唑来膦酸具有对母体的毒性致突变性和致癌性

在已进行的致突变实验中，结果显示唑来膦酸不具有致突变作用。致癌实验也没有提供唑来膦酸具有任何潜在致癌作用的证据。

【药代动力学】

吸收：

开始输注后，活性成份的血浆浓度快速升高，输注结束时达血浆峰值，随后快速下降，4小时后小时峰值的10% 24小时后小于峰值的1%。此后在第28天的再次输注前，维持很低浓度，不超过峰值的0.1%。

分布：

在初24小时内，给药量的39±16%经尿排出，其余的注要与骨组织结合。

唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合率约为56%，且不依赖于唑来膦酸的浓度。

将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时， 唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。

与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数个体差异较大。

代谢：

唑来膦酸在体外不抑制人p450酶，且不被代谢。通过肾脏以原形排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除 半衰期( t1/2γ)至少为146小时。全身的清除率是5.04±2.5升/小时，不依依赖剂量，不受性别年龄、人种和体重的影响。

消除：

静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除以0.24小时(t1/2α)的半衰期从全身循环中快速二相消除，1.8小时(t1/2β)然后是一个长期消除阶段，重复给药后血浆中没有活性物质积累(每隔28天)。

在动物试验中，显示只有<3%用药剂量的药物会从粪便中排出体外。

【规格】4mg/瓶

【贮藏】30°C以下保存。

【有效期】36 个月。

【执行标准】进口药品注册标准: JX20020059

【批准文号】注册证号H20090259

【生产单位】瑞士诺华制药

择泰的功效与作用择泰治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。

注射用唑来膦酸使用常见问题

注射用唑来膦酸是抗肿瘤的辅助用药，已投入临床上使用多时，不仅治疗效果显著，且对人体的副作用少。即便如此，在使用注射用唑来膦酸过程中，还是有许多要注意的。那么，注射用唑来膦酸使用期间要注意什么?

注射用唑来膦酸使用期间要注意，用注射用唑来膦酸治疗初期，应仔细监测血清肌酐、血清钙、磷酸盐和镁的含量。甲状腺术后患者由于甲状腺机能减退特别容易产生低血钙。二磷酸盐类药物与肾功能紊乱相关。由于血清肌酐水平能够上升，同时缺少严重肾损伤的资料(血清肌酐 400 umol/L或4.5 mg/dl)，建议此类患者不使用注射用唑来膦酸，除非利大于弊。

需要再次使用注射用唑来膦酸的患者，治疗前应检查血清肌酐水平。应对肾功能明显恶化的患者进行正确的评估，判断一下益处是否大于风险。由于严重肝功能不全的患者的临床数据有限，因此，没有对此类患者有特别的建议。对于同时使用二磷酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。

注射用唑来膦酸在临床上适用于与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。注射用唑来膦酸用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。注射用唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物，注射用唑来膦酸能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。

活性成份：唑来膦酸。

化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸-水化物。

化学结构式：

分子式 ：C5H10N2O7P2·H2O

分子量 ：290.11

本品所含辅料为甘露醇、枸橼酸钠和注射用水。

性状

本品为白色或类白色疏松块状物。

适应症

与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。

用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

规格

4mg。

用法用量

本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用，应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。

成人和老年人

推荐剂量为4mg。用100ml 0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释，进行不少于15分钟静脉输注（见【注意事项】）。

对于 HCM 患者(白蛋白修正的血清钙≥3.0mmol/l 或 12mg/dl)，应接受单次输注。白蛋白修正的血清钙(mg/dL)=患者血钙(mg/dL)+0.8×[中位血清白 蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。

有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应监测血肌酐水平。

给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。

对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。

肾功能不全

HCM

对于合并有严重肾功能损害的HCM患者，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐>400umol/l或>4.5mg/dl的患者未予入组。血清肌酐 <400umol/l或<4.5mg/dl的HCM患者无需调整用药剂量。

已发生骨转移的病人

对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用泽泰药物进行治疗之前，若患者已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl<30ml/min），此时，建议按照以下剂量给予泽泰药物（见【注意事项】）：

CrCl>60ml/min:4.0mgCrCl 50-60ml/min:3.5mgCrCl40-49ml/min:3.3mgCrCl30-39ml/min:3.0mg。

此剂量是根据假设AUS目标值为0.66(mgxhr/l)(CrCl=75ml/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。

从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：

血清肌酐浓度从基线正常值（dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（>1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。

临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值的10%范围内时才继续本品的治疗（见【注意事项】）。重新使用泽泰的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。

肝功能不全者

由于关于严重肝功能不全患者的临床研究数据有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。

儿童用药

尚未建立本品对儿童和青少年的安全性和有效性。

使用说明

唑来膦酸 4mg 粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的 5ml 无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步 用 100ml 的无钙输注溶液(0.9% 氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液)稀释。如果先前保存 于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。

配制好的溶液的有效期:室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在 24 小时内稳定。

冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在 2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过 24 小时。

不良反应

本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似，约在 1/3 患者中出现。最 常出现的不良反应是流感样症状(约 9%)，包括骨痛(9.1%)、发热(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒战(2.8%)以及关节痛和肌痛(约 3%)。目前尚没有这些不良反应可逆 性的信息。

肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约 20%的患 者)。约 3%的患者会出现无症状的低钙血症。

已经有报道,在静脉输注 Zometa.后会出现胃肠道反应，如恶心(5.8%)和呕吐 (2.6%)。也会有小于 1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应,如发红或肿胀 和/或疼痛。

在约 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治疗的患者中报告有厌食。

观察到少量皮疹或瘙痒病例(低于 1%)。

与其它双磷酸盐类药物一样,在大约 1%的患者中报告有结膜炎的症状。

一些报道指出本品可引起肾功能损害(2.3%)，然而该患者群体的其它危险因素 也有损害肾功能的可能。在安慰剂对照组的临床试验中，唑来膦酸组 5.2%患者出现严重贫血(Hb<8.0 g/dl),安慰剂组为 4.2%。

在临床研究中出现了下列不良反应,主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。

根据发生频率列出不良反应。最常见的在先。采用下列发生率评估:

很常见:≥10%，常见:≥1%-<10%，少见:≥0.1%-<1%偶发:≥0.01%-<0.1%罕见:<0.001%(包括个例)。

血液和淋巴系统

常见: 贫血

少见: 血小板减少,白细胞减少症

罕见: 全血细胞减少

神经系统

常见: 头痛、感觉错乱

少见: 头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤

精神障碍

常见睡眠失调 少见: 焦虑

罕见: 精神混乱

眼部

常见: 结膜炎

少见: 视觉模糊

罕见: 葡萄膜炎,巩膜外层炎

胃肠道

常见: 恶心、呕吐、食欲减退、便秘

少见: 腹泻、腹痛、消化不良、胃炎、口干 呼吸、胸部和纵隔

少见: 呼吸困难、咳嗽

皮肤和皮下组织

常见:多汗症

少见: 搔痒症、皮疹(包括红斑状和斑点皮疹)

骨骼肌、结缔组织和骨

常见: 骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直

少见:肌肉痉挛

心血管系统

常见高血压

不常见:低血压

罕见: 心动过缓

肾和泌尿系统

常见: 肾功能损害

少见: 急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系统

少见: 过敏反应

罕见: 血管神经性水肿

全身和给药部位

常见: 发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)、外周水肿、 乏力

少见: 注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化),胸痛、体重增加

实验室检查异常

很常见:低磷血症

常见:血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症

少见:低镁血症、低钾血症

罕见:高钾血症、高钠血症

上市后:

本品上市后的使用过程中报告有以下不良反应。由于这些报告来自人数不确定的 人群,且属于混杂因子,因此不可能可靠地评价这些事件的发生率或者建立与药物暴 露量的因果关系。

有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死),大 多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他 口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在,包括癌症疾病本身、合并治 疗(如化疗、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。尽管原因还不能肯定,治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。

在非常罕见的情况下,报道出现了以下的不良事件:低血压导致晕厥或循环衰竭 (主要发生于有潜在风险因素的患者中)、心房颤动、嗜睡、支气管收缩、过敏性反 应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。非典型转子下和骨干股骨骨折（双磷酸盐类药物不良反应，包括泽泰）。

禁忌

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用。

注意事项

使用本品前，必须确保患者有足够的补液量。

开始治疗后，必须注意监测标准高钙血症相关代谢参数，如血清钙、磷、镁以及肌酐水平。如果发生低钙血症、低磷血症或低镁血症，可能需要短期补充治疗。未经治疗过的高钙血症患者通常伴有某种程度的肾功能受损，因此应考虑密切监视肾功能。

HCM患者出现肾功能恶化的迹象时， 应适当考虑对本品的潜在利益是否超过可能面临的风险加以评估。

如果为预防骨转移患者发生骨相关事件，医生应考虑到本药疗效需要2-3月开始出现。已经有关于双膦酸盐并发肾功能不全的报告。可引起肾功能恶化的潜在因素包括脱水、治疗前已有肾功能损害、多疗程应用择泰或其它双膦酸盐以及肾毒性药物、或者输注时间短于目前推荐时间。虽然本药4 mg静脉输注不少于15分钟能降低这种危险， 但是仍然有可能发生肾功能不全。一些长期使用推荐剂量择泰来预防骨相关事件的患者亦有可能发生血清肌酐升高，尽管其发生频率较低。

每剂本品使用前均应测定患者的血清肌酐水平。在轻-中度肾功能受损的骨转移患者的治疗初期，推荐使用更低剂量的本药。对于在治疗过程中出现肾功能恶化的患者，仅当肌酐水平恢复到基础值的10%以内才能继续使用本品。

考虑到包括本药在内的双膦酸盐对于肾功能的潜在影响，由于缺乏严重肾损害患者（在临床研究中，其定义分别是 ：HCM患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 400 umol/L或≥ (greater than or equal to) 4.5 mg/dl，恶性肿瘤与骨转移患者血清肌酐≥ (greater than or equal to) 265 umol/L或≥ (greater than or equal to) 3.0 mg/dl）的大规模临床安全数据，同时严重肾损害患者（肌酐清除率<30 mL/dl）的基础药代动力学数据也很有限，因此对于严重肾损害患者不推荐使用本品。

由于严重肝功能不全患者的临床数据有限，因此没有对这些患者特别的建议。

对于有心衰危险的患者应避免补液过多。

对于同时使用双膦酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。

在治疗方案内包含双膦酸盐的恶性肿瘤患者中，已有颌骨坏死的报道。这些患者中多数还接受化疗和激素治疗。大部分病例还进行过口腔治疗，如拔牙。他们中许多人出现了包括骨髓炎在内的局部感染症状。

伴有危险因素（例如恶性肿瘤、化疗、激素、口腔卫生情况不佳）的患者使用双膦酸盐之前，应考虑进行预防性牙科治疗。

在治疗过程中，这些患者应尽可能避免介入性口腔治疗。对于在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者，口腔科手术可能令病情恶化。对于需要口腔治疗的患者，没有数据提示停止双膦酸盐治疗能否降低颌骨坏死的危险。主治医师应根据每例患者的个体利益/风险评估，得出临床判断并制定治疗计划。

用药须知

唑来膦酸4 mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5 mL无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100 mL的无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。如果先前保存于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。

配制好的溶液的有效期 ：室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在24小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过24小时。

孕妇及哺乳期妇女用药

怀孕 在动物生殖研究的大鼠中，观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性，但观察到母体毒性。

由于没有对人类怀孕和哺乳期应用本品的经验，所以，怀孕期不应使用本品，除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。

哺乳 双膦酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收，而且它在牛奶中以双膦酸盐-钙复合物的形式存在，几乎不被人体吸收。由于没有相关经验，哺乳期妇女应慎用本品。

儿童用药

参见【用法用量】。

老年用药

参见【用法用量】。

药物相互作用

临床研究表明,本品与常用的抑制细胞生长药物(如抗癌药、利尿药、抗生素和止痛药等)同时用药时未发现明显的相互作用。

没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基苷同时使用 能够产生降低血钙的叠加作用,从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。

本品与其它潜在对肾脏有害的药物一起使用时,应小心谨慎使用。另外,在治疗过程 中也应注意低血镁的发生。

本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使 用,应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。

药物过量

应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

药理毒理

唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。

双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。

作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。

临床研究 与帕米膦酸的临床研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。

唑来膦酸4 mg组给药10天后的完全缓解率是88.4%，唑来膦酸8 mg组为86.7%，帕米膦酸组为69.7%。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异，但是，唑来膦酸组和帕米膦酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸8 mg组中低血钙症的发生频率较高。

单剂使用本品，有一半的病例在给药后4天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是30-40天，而帕米膦酸组为20-22天。

血钙重又升高的患者（>2.9 mmol/L）再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52%，只对8 mg本品剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与4 mg剂量组进行比较，所以8 mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。

药代动力学

分布 在初始24小时内，给药量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。

唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。

将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。

与其它双膦酸化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。

代谢 唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t1/2γ）至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时，不依赖于剂量，也不受性别、年龄、人种和体重的影响。

消除 静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除 ：以0.23小时（t1/2β）的半衰期从全身循环中快速二相消除 ；1.75小时（t1/2α），然后是一个长期消除阶段。

特殊临床状态下的药代动力学

高钙血症患者 ：没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。

肝功能不全患者 ：没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。

肾功能不全患者 ：严重肾功能不全患者的药代动力学数据非常有限。

贮藏

30℃以下保存。

包装

内装1瓶无菌冻干粉针和1瓶5ml溶剂，玻璃瓶。

有效期

36个月。

执行标准

进口药品注册标准：JX20020059

基本信息：

中文名称

唑来膦酸单水合物

中文别名

1-羟基-2-(1-咪唑基)乙烷-1,1-二磷酸唑来磷酸一水化合物

英文名称

Zoledronic

acid

hydrate

英文别名

1-Hydroxy-2-(1-imidazolyl)ethane-1,1-diphosphonic

Acid

MonohydrateZoledronic

Acid

Monohydrate(1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl)diphosphonic

acid

hydrate(1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic

acid,hydrate

CAS号

165800-06-6

上游原料

CAS号

中文名称

118072-93-8

唑来膦酸

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本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似,约在 1/3 患者中出现。最 常出现的不良反应是流感样症状(约 9%),包括骨痛(9.1%)、发热(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒战(2.8%)以及关节痛和肌痛(约 3%)。目前尚没有这些不良反应可逆 性的信息。 肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约 20%的患 者)。约 3%的患者会出现无症状的低钙血症。 已经有报道,在静脉输注 Zometa.后会出现胃肠道反应,如恶心(5.8%)和呕吐 (2.6%)。也会有小于 1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应,如发红或肿胀 和/或疼痛。 在约 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治疗的患者中报告有厌食。 观察到少量皮疹或瘙痒病例(低于 1%)。 与其它双磷酸盐类药物一样,在大约 1%的患者中报告有结膜炎的症状。 一些报道指出本品可引起肾功能损害(2.3%),然而该患者群体的其它危险因素 也有损害肾功能的可能。在安慰剂对照组的临床试验中,唑来膦酸组 5.2%患者出现严 重贫血(Hb 8.0 g/dl),安慰剂组为 4.2%。 在临床研究中出现了下列不良反应,主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。 根据发生频率列出不良反应。最常见的在先。采用下列发生率评估: 很常见: 10%,常见: 1%- 10%,少见: 0.1%- 1%偶发: 0.01%- 0.1%罕见: 0.001%(包括个例)。 血液和淋巴系统 常见: 贫血 少见: 血小板减少,白细胞减少症 罕见: 全血细胞减少 神经系统 常见: 头痛、感觉错乱 少见: 头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤 精神障碍 常见睡眠失调 少见: 焦虑 罕见: 精神混乱 眼部 常见: 结膜炎 少见: 视觉模糊 罕见: 葡萄膜炎,巩膜外层炎 胃肠道 常见: 恶心、呕吐、食欲减退、便秘 少见: 腹泻、腹痛、消化不良、胃炎、口干 呼吸、胸部和纵隔 少见: 呼吸困难、咳嗽 皮肤和皮下组织 常见:多汗症 少见: 搔痒症、皮疹(包括红斑状和斑点皮疹) 骨骼肌、结缔组织和骨 常见: 骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直 少见:肌肉痉挛 心血管系统 常见高血压 不常见:低血压 罕见: 心动过缓 肾和泌尿系统 常见: 肾功能损害 少见: 急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系统 少见: 过敏反应 罕见: 血管神经性水肿 全身和给药部位 常见: 发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)、外周水肿、 乏力 少见: 注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化),胸痛、体重增加 实验室检查异常 很常见:低磷血症 常见:血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症 少见:低镁血症、低钾血症 罕见:高钾血症、高钠血症 上市后: 本品上市后的使用过程中报告有以下不良反应。由于这些报告来自人数不确定的 人群,且属于混杂因子,因此不可能可靠地评价这些事件的发生率或者建立与药物暴 露量的因果关系。 有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死),大 多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他 口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在,包括癌症疾病本身、合并治 疗(如化疗、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。尽管原因还不能肯定,治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。 在非常罕见的情况下,报道出现了以下的不良事件:低血压导致晕厥或循环衰竭 (主要发生于有潜在风险因素的患者中)、心房颤动、嗜睡、支气管收缩、过敏性反 应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。

骨质疏松症是很多中老年朋友挥之不去的疾病，平时好像没什么症状，关键时刻，一摔倒就骨折，最要命的是，如果是髋部骨折，还可能在骨折后一年内要了三分之一老年人的命！

虽然大家都听说过骨质疏松，可以对于骨质疏松的治疗，很多人还停留在“补钙”层面，实际上，补钙仅仅是抗骨质疏松治疗的基础，很多患者还需要进行专门的抗骨质疏松药物治疗。

很多人可能听说过有一种抗骨质疏松“神药”，三千多一针，一年打一针，连续打三年。对了，这就是进口药物唑来膦酸。

在平常的网络问答中，无论是在好大夫还是在丁香医生上向我提问的患者，很多人问到关于唑来膦酸的问题，今天我就详细给大家梳理一下常用的几个问答，让大家了解这个“神药”的真正作用和效果。

它是经典抗骨质疏松药物双磷酸盐类的第三代代表药物。具有很强的骨结合力和抑制骨吸收的作用。

A：静脉滴注，不需要长期口服，避免了口服药物对胃肠道的一些副作用。

B：一年只需要应用一次，省事，避免了因为无法坚持吃口服药而造成的治疗断断续续，大大简化了临床骨质疏松治疗的方案。

C：一年一次使用唑来膦酸（5mg），并且连续应用三年，期间配合钙剂和维生素D的适量补充，对维持骨量，减少骨质疏松性骨折发生率等均有疗效。【2007年，两篇发表在全球顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》的研究均有报道】。

滴注唑来膦酸之后的三天内可能出现一过性类似流感的症状，如发烧（可高达39℃），全身骨骼肌肉疼痛等，但是一般三天内可消退。其他不良反应如肾损害、下颌骨坏死等发生率较低，可咨询医生。

A：骨质疏松性骨折患者

B：确诊的骨质疏松症患者

C：不能坚持、不能耐受或者不愿口服抗骨质疏松药物的患者

D：曾经接受过骨质疏松症治疗，效果不佳的患者。

E：高龄患者。

F：服用多种药物患者。

G：有胃肠道疾病，不适合口服药物治疗的患者。

A：孕妇

B：对双磷酸盐类药物过敏者

C：使用唑来膦酸4mg（另一种剂型）治疗者

D：严重心功能或肾功能不全患者

A：使用前应查血钙、血磷和肾功能。如果存在低钙血症和重度肾功能不全（肌酐清除率＜35ml/min）,则应该先予以纠正后再应用。

B：输注当天应多饮水，建议开始用药前至少饮水500ml，全天饮水2000ml。

C：注射后三日内如有发热，可以应用解热镇痛药物对症处理。

D：应用唑来膦酸5mg进行治疗后，还应该服用钙剂和维生素D，并定期复查。

E：用本药期间和用药后一段时间内，应注意口腔卫生，避免口腔大手术。

用于治疗骨质疏松症时，每年应用1次，推荐连续应用3年。

不建议连续应用超过3年以上。

如果患者前年用了一次，去年没有应用。今年还想用，推荐可以再连续应用两年。

如果患者五年前用了一次，中间中断，现在还想用，推荐可以连续应用三年。

最后提醒各位：唑来膦酸5mg用来治疗骨质疏松症，而另一种剂型唑来膦酸4mg临床上常被用来治疗肿瘤骨转移等。

当然，除了唑来膦酸，还有很多经典的抗骨质疏松药物，比如阿伦磷酸钠、利塞膦酸钠、降钙素等等。总之，确诊有骨质疏松症的患者，不要只知道补钙，实际上，还有很多武器可以供我们使用。

本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用，应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。成人和老年人推荐剂量为4mg。用100ml 0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释，进行不少于15分钟静脉输注（见【注意事项】）。对于 HCM 患者(白蛋白修正的血清钙≥3.0mmol/l 或 12mg/dl)，应接受单次输注。白蛋白修正的血清钙(mg/dL)=患者血钙(mg/dL)+0.8×[中位血清白 蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应监测血肌酐水平。给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。肾功能不全HCM对于合并有严重肾功能损害的HCM患者，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐]400umol/l或]4.5mg/dl的患者未予入组。血清肌酐 [400umol/l或[4.5mg/dl的HCM患者无需调整用药剂量。已发生骨转移的病人对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用泽泰药物进行治疗之前，若患者已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl＜30ml/min），此时，建议按照以下剂量给予泽泰药物（见【注意事项】）：CrCl＞60ml/min:4.0mgCrCl 50-60ml/min:3.5mgCrCl40-49ml/min:3.3mgCrCl30-39ml/min:3.0mg。此剂量是根据假设AUS目标值为0.66(mgxhr/l)(CrCl=75ml/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：血清肌酐浓度从基线正常值（＜1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（＞1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值的10%范围内时才继续本品的治疗（见【注意事项】）。重新使用泽泰的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。肝功能不全者由于关于严重肝功能不全患者的临床研究数据有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。儿童用药尚未建立本品对儿童和青少年的安全性和有效性。使用说明唑来膦酸 4mg 粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的 5ml 无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步 用 100ml 的无钙输注溶液(0.9% 氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液)稀释。如果先前保存 于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。配制好的溶液的有效期:室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在 24 小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在 2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过 24 小时。

唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。

注射用药，主要用于由恶性肿瘤引起的高钙血症。

注射用唑来膦酸说明书以及实物图片

主要成份唑来膦酸，其化学名称为：2-（咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1，1-二磷酸一水合物。

性状本品为白色冻干块状物。

法用量静脉滴注。成人每次4mg(1支)，用100ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3～4周给药一次或遵医嘱。