二苯基乙二酮的制备中乙酸和氯化铁的作用

一般叫二苯基乙醇酸重排，反应历程是:氢氧化钠氢氧根进攻联苯甲酰其中的一个羰基碳原子，发生羰基加成，形成活性中间体。此时另一个羰基则是亲电中心，苯基带着一对电子进行转移到该羰基上，发生亲核加成，原先加成的羟基恢复。反应的动力是生成的羧基负离子的稳定性。接着分子内酸碱中和即完成整个反应。在苯妥英锌合成中，联苯甲酰先重排成二苯乙醇酸，再与尿素发生亲核取代，合成苯妥英钠。

一,实验目的

1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理.

2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法.

二,实验原理

苯妥英锌可作为抗癫痫药,用于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛.苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌,化学结构式为:

苯妥英锌为白色粉末,mp.222~227℃(分解),微溶于水,不溶于乙醇,氯仿,乙醚.

合成路线如下:

三,实验步骤

(一)联苯甲酰的制备

在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中,依次加入FeCl3.6H2O

14 g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒,在石棉网上直火加热沸腾

5 min.稍冷,加入安息香2.5 g及沸石一粒,加热回流50 min.稍冷,加水50 mL及沸石一粒,再加热至沸腾后,将反应液倾入250 mL烧杯中,搅拌,放冷,析出黄色固体,抽滤.结晶用少量水洗,干燥,得粗品,测熔点,mp.88~90℃,计算收率.

(二)苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,依次加入联苯甲酰2 g,尿素0.7 g,20% 氢氧化钠6 mL,50% 乙醇10 mL及沸石一粒,直火加热,回流反应30 min,然后加入沸水60 mL,活性碳0.3 g,煮沸脱色10 min,放冷过滤.滤液用10 % 盐酸调pH 6,析出结晶,抽滤.结晶用少量水洗,干燥,得粗品,计算收率.

(三)苯妥英锌的制备

将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中,加入氨水(15 mL NH3.H2O + 10mL H2O), 尽量使苯妥英溶解,如有不溶物抽滤除去.另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解,然后加到苯妥英铵水溶液中,析出白色沉淀,抽滤,结晶用少量水洗,干燥,得苯妥英锌,称重,测分解点,计算收率.

(四)确定结构

1. 红外吸收光谱法,标准物TLC对照法.

2. 核磁共振光谱法.

注意:

1. 制备联苯甲酰时,直火加热至中沸,通过测其熔点控制质量.

2. 苯妥英锌的分解点较高,测时应注意观察.

思考题:

1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理.

2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠,直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌,而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后,再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌

加巴喷丁很少代谢，也不干扰其他一般合用的抗癫痫药物的代谢。这部分描述的药物相互作用数据是从相关健康成人和癫痫症患者的研究中得到的。苯妥英：已服用苯妥英治疗维持至少二个月的癫痫患者（N＝8）进行加巴喷丁（每次0.4 g，每日三次）单次和多次给药的研究，结果表明加巴喷丁对苯妥英的稳态血浆浓度没有影响，并且苯妥英对加巴喷丁的药代动力学也没有影响。卡巴咪嗪：服用加巴喷丁（每次0.4g，每日三次；N=12）不影响卡巴咪嗪和卡巴咪嗪10，11环氧化物的稳态血浆浓度。同样地，服用卡巴咪嗪也不会改变加巴喷丁的药代动力学。丙戊酸：在同时服用加巴喷丁（每次0.4 g，每日三次；N=17）前和服用期间，丙戊酸平均稳态血浆浓度无差异，加巴喷丁的药代动力学数据也不受丙戊酸的影响。镇静安眠剂：不管是单独服用还是联合用药，镇静安眠剂或加巴喷丁（每次0.3g，每日三次；N=12）稳态药代动力学数据评估是一样的。萘普生：同时使用萘普生钠胶囊（250mg）和Neurontin（125mg），加巴喷丁的吸收增加12%到15%。加巴喷丁对萘普生的药代动力学参数没有影响。两者所给的剂量均低于各自的治疗剂量。在推荐剂量范围时其相互作用情况尚不清楚。二氢可待因酮：合用加巴喷丁(0.125至0.5g；N=48)后二氢可待因酮（10mg，N=50）的Cmax和AUC降低，与所给二氢可待因酮的剂量呈依赖关系。合用加巴喷丁（0.125g）使二氢可待因酮（10mg，N=50）的Cmax和AUC降低约3%～4%，合用加巴喷丁（0.5g）使二氢可待因酮（10mg，N=50）的Cmax和AUC降低约21%～22%。这种相互作用机制尚不明确。二氢可待因酮能增加加巴喷丁的AUC约14%。其他剂量的相互作用情况还不明确。吗啡：据文献报道，给予60mg控释吗啡胶囊2小时后再给予0.6g加巴喷丁胶囊（N=12），加巴喷丁的平均AUC比未用吗啡时增加了44%（见警告）。服用加巴喷丁后吗啡的药代动力学参数没有变化。与其它剂量的相互作用尚不清楚。甲氰咪胍：服用甲氰咪胍每次0.3g，每日4次(N=12)，加巴喷丁平均表观口服清除率下降14%，肌酐清除率下降10%。因而，甲氰咪胍可能会改变加巴喷丁肌酐的肾排泄。由甲氰咪胍引起的加巴喷丁排泄的小幅度下降没有重要的临床意义。加巴喷丁对甲氰咪胍的影响没有评价。口服避孕药：服用含有2.5mg乙酸炔诺酮和50μg乙炔基雌二醇的药片后，不管是否同时服用加巴喷丁(每次0.4g，每日三次；N=13)，乙酸炔诺酮和乙炔基雌二醇的AUC和半衰期是类似的。和加巴喷丁联合给药时，炔诺酮的Cmax升高13%；这一相互作用没有重要的临床意义。抗酸剂(氢氧化铝)：氢氧化铝降低加巴喷丁的生物利用度大约20%。服用氢氧化铝后2小时服用加巴喷丁，生物利用度下降大约5%。因此，建议加巴喷丁应在氢氧化铝服用后至少2小时服用。丙磺舒（羧苯磺丙胺）的作用：丙磺舒是一种肾小管分泌阻滞剂。将加巴喷丁结合或不结合丙磺舒试验的药代物动力学参数进行比较，结果证实加巴喷丁不能流经被丙磺舒阻滞的肾小管路径。