Macrogol ethers

Macrogol Esters

中文名称：聚乙二醇酯〔药用辅料〕.

作用：由于在制片的过程中，聚乙二醇酯的可塑性和它可提高片剂释放药物的能力，高分子量的聚乙二醇酯（聚乙二醇酯4000和聚乙二醇酯6000）作为制造片剂的粘合剂是很有用途的。聚乙二醇酯可使片剂的表面有光泽而且平滑，同时不易损坏。此外，少量的高分子量的聚乙二醇酯（聚乙二醇酯4000和聚乙二醇酯6000），可以防止糖衣片剂之间粘接合与药瓶之间粘接。

特点：聚乙二醇酯分子特性（下面虽然是聚乙二醇的特点，但是它的酯仍然适用，因为聚乙二醇的酯酯溶性更强，容易被组织吸收。

（1）聚乙二醇是经环氧乙烷聚合而成的，由重复的氧乙烯基组成。不仅具有良好的水溶性，也能溶于二氯甲烷、N`N`-二甲基甲酰胺、苯、乙腈和乙醇等有机溶剂，具有线性（相对分子量5000~30000）或支化（相对分子量力40000~60000）的链状结构，线性PEG分子式为H-（O-CH2-CH2）n-OH。普通的聚乙二醇两端各有一个羟基，若一端以甲基封闭则得到甲氧基聚乙二醇（mPEG），线性mPEG的分子式为CH3-（O-CH2-CH2）n-OH，在多肽和蛋白质的聚乙二醇化修饰研究中应用最多的是mPEG的衍生物。

（二）聚乙二醇的生理特性

聚乙二醇是中性、无毒且具有独特理化性质和良好的生物相溶性的高分子聚合物，也是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。聚乙二醇即PEG具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，并且没有免疫原性。当藕联到药物分子或药物表面时，可以将其优良性质赋予修饰后的药物分子，改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏的代谢中很快消除，并使药物能被免疫系统的细胞识别。聚乙二醇类修饰剂的药物动力学性质因它们的相对分子量和注射给药方式而异，分子量越大，半衰期越长。经过细胞色素P450系统的氧化作用，PEG分解成小分子的PEG，经胆汁排泄。

（三）聚乙二醇修饰及相关技术

（1）药物的聚乙二醇修饰即PEG化，是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机药物和脂质体上。其中研究得最多的是蛋白质的PEG修饰，始于是20世纪70年代。药物经PEG修饰后，往往会具有以下优点：1、更长的半衰期2、较低的最大血药浓度3、血药浓度波动较小4、较少的酶降解作用5、较少的免疫原性及抗原性6、较小的毒性7、更好的溶解性8、用药频率减少9、提高病人的依从性，提高生活质量，降低治疗费用9、脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用。修饰途径对蛋白和多肽主要有氨基修饰（包括N端氨基的酰化修饰、赖氨酸侧链氨基的酰化修饰、N端氨基的烷基化修饰）、羧基修饰、巯基修饰，还有其它如控制pH实现SC-mPEG选择性修饰蛋白质中的组氨酸侧链的咪唑基团和用谷氨酰胺转氨酶将mPEG-NH2转移到蛋白质的谷氨酰胺侧链上，实现对谷氨酰胺的选择性修饰，其中主要是对N末端或赖氨酸侧链氨基进行酰化修饰，因为蛋白或许多多肽结构中存在多个氨基，所以控制和确定修饰位点及修饰程度一直是蛋白和多肽的聚乙二醇修饰中的难点，肽类化合物的合成中可以通过采用适当的保护策略来实现对氨基的定点修饰，而有机小分子药物的PEG修饰途径主要是将PEG与这些小分子药物上的-OH，-NH2，-COOH相偶联，如待修饰的小分子药物不具备这些功能基团，可通过化学方法引入。

（2）PEG修饰的相关技术主要是以下三个方面：1、PEG的相对分子量的选择 现在普遍采用的是分子量大于20000的高分子量的PEG作为修饰剂。分子量的选择要综合考虑生物活性和药代动力学两方面的因素。已有的研究证明，修饰的蛋白药物在体内的作用时间与藕联的PEG数量和相对分子量成正比，在体外的生物活性与偶联的PEG数量和相对分子量成反比，应用分子量过大的PEG修饰蛋白药物会导致药物丧失绝大部分的生物活性。以往采用低分子量（〈20000〉的PEG 修饰蛋白药物结果显示出修饰后的蛋白药物较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本质的改变，修饰时具体的PEG分子量的选择要根据实验确定，一般选择分子量在40000~60000范围内的PEG作为修饰剂。2、修饰位点的选择 蛋白质PEG修饰时要根据蛋白质构效关系的分析，选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点，这样修饰后的蛋白质能够保留较高的生物活性。有机小分子药物的修饰位点与生物活性无关。理想的PEG修饰技术是根据要修饰的位点选择适当的PEG得到均一性的产品。3、其它化学因素 PEG修饰反应需要高度的特异性和温和的反应条件，为得到高产率的、均一的目的修饰产物，实验过程中要控制反应体系的pH值、药物浓度、反应物间的计量关系、反应时间、反应温度。

(四)、药物PEG修饰的研究及应用进展

1、对蛋白药物修饰的研究及应用进展

蛋白药物的PEG修饰已卓有成效，国际知名的制药公司已经或正在积极推进蛋白药物的PEG修饰，1991年第一种用PEG修饰的蛋白药物PEG-ADA被FDA批准上市，近几年上市的有PEG-干扰素、PEG-GSF、PEG-生长抑素。目前处于临床前研究的PEG修饰的蛋白药物有几十种，处于临床实验的有：超氧化物歧化酶（即将上市，Enzon公司）、白介素-2（Ⅱ期，Chiron公司）、水蛭素（Ⅱ期，BASF AG公司）、抗-TNFα抗体片段（Ⅲ期，Pharmacia公司）、牛血红蛋白（Ⅰ期，Enzon公司）、抗-PDGF抗体片段（Ⅱ期，Celltech公司）

2、肽类化合物PEG修饰的研究进展

肽类化合物PEG修饰的研究晚于蛋白质的相关研究，近年来也取得了一些进展，如畦降钙素、表皮生长因子的PEG修饰产物的半衰期和生物活性显著高于原型药物。尤其是肽类化合物在聚乙二醇定点修饰方面较蛋白质更易于实现。在肽类化合物的PEG修饰研究中应用最普遍的是mPEG，先在mPEG的末端引入羧基、氨基或其它活性基团，或者制备经mPEG修饰的氨基酸衍生物，再利用固相或液相法将其偶联到肽序列中去，实现对多肽的N端，C端及某些氨基酸侧链的聚乙二醇化修饰。

3、PEG修饰脂质体

PEG修饰后的阿霉素脂质体较原型药物相比：降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内发挥控释和靶向药物的作用

4、PEG修饰有机小分子药物

PEG修饰的喜树碱已进入Ⅰ期临床试验，适当的PEG修饰后的紫杉醇较修饰前有更好的治疗效果、溶解性、选择性和半衰期