苯胺基乙腈的生产工艺流程,原理,原料..
原料:甲苯,氯气,浓硝酸,氰化钠,铁粉,盐酸,氢氧化钠。
原理及流程:甲苯气态下在光催化下与氯气发生取代反应得到氯苄,氯苄在室温得到邻硝基氯苄和对硝基氯苄,分馏得到对硝基氯苄,与氰化钠取代反应得到对硝基苯乙腈,再以盐酸-铁粉还原得到对氨基苯乙腈盐酸盐水溶液,与氢氧化钠溶液反应产生得到对氨基苯乙腈油状物,分离洗涤后干燥即得成品。
由氯化苄和氰化钠反应而得。反应在酒精溶剂中进行,以二甲胺为催化剂。反应温度为80-100℃。反应得到苯乙腈粗品后,通过减压精馏而得成品。精制品纯度可达99%,收率约90%。原料消耗定额:氯化苄(96%)1270kg/t、氰化钠490kg/t、乙醇(95%)544kg/t、二甲胺(30%)17kg/t。
其制备方法是用氯化苄和氰化钠缩合制成。一般采用乙醇为溶剂,在加热回流下进行,也可以用水为介质,加相转移催化剂,反应温度80~100℃,反应结束后与溶剂分离,再经精馏得成品。 苯基乙基丙二酸二乙酯-->地莫西泮-->2-(4-硝基苯基)丁酸-->S-2-(4-二氟甲氧基)苯基-3-甲基丁酸-->邻甲基苯乙腈-->3-氨基-4-苯基噻吩-2-甲酸甲酯-->3-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁腈-->4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯-->2-氨基-Α-甲基-(1,1'-联苯)-4-乙腈-->托品酸-->二溴三苯基膦-->双苯溴丁酸-->环己基苯基乙腈-->α,α-二苯基-γ-丁内酯-->维拉帕米-->Α-肟钠苯乙腈-->5-氯-3-苯基苯并-2,1-异恶唑-->Α-(对氨基苯基)丁酸-->对硝基苯乙腈-->Α-正丁基苯乙腈-->4'-(1-氰乙基)乙酰苯胺-->2,3-二苯基丙酸-->达舒平-->2-(4-氨基苯基)丙腈-->2-(4-硝基苯基)丙腈-->2-苯基丙酸-->烯氯苯乙酸-->阿普唑仑-->溴苯乙腈-->布替布芬-->2-苯基乙酰基乙腈-->3-硝基-4-乙酰氨基苯乙腈
1.苯类:
苯、联苯、异丙苯、乙基苯、丁基苯、135三甲苯、碘代苯、氯苯、对二氯苯、邻二氯本、间二氯苯、对硝基氯代苯、2,4二硝基氯代苯、对硝基溴代苯、六氢代苯、邻溴氯苯、第二丁基苯、第三丁基苯、偶氮苯、聚氯羟苯、硝基苯、间二硝基苯、甲苯、二甲苯、对二甲苯、1,2,4,5四甲基苯、三氯甲苯、3,4二氯甲苯、间溴甲苯、间硝基甲苯、2,4二硝基甲苯,2,4一二硝基氟苯,二乙烯苯,过氧化羟异丙苯。
2.胺类:
氨水、甲胺(水溶液)、二甲胺溶液、乙二胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、异丙胺、1,2-丙二胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、特丁胺、仲丁胺、二仲丁胺、异戊胺、环戊胺、环己胺、二环己胺、正庚胺、二正辛胺、三正辛胺、正葵胺、乙烯亚胺、硫化胺、苯胺、二苯胺、邻甲苯胺、对甲苯胺、4-甲苯磺酰胺、间甲苯胺、间苯二胺、邻联甲苯胺、邻甲苯联胺、苄胺(苯甲胺)、N-苄基苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、间溴苯胺、对硝基苯胺、间硝基苯胺、2,4二硝基苯胺、邻硝基对甲苯胺、N-甲基苯胺、N-N-二已基苯胺、邻乙氧苯胺、3-3二甲氧基联苯胺、甲酰胺、N-N二甲基乙酰胺、乙酰乙酰苯胺、氰乙酰苯胺、N-N二乙基乙二胺、羟(基)乙基乙二胺、四甲基乙二胺NNNN、NNNN四甲基乙烯二胺、四丁基氢氧化胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、六甲基磷酰三胺、1,6已二胺。
3.醇类:
甲醇、无水甲醇、苯甲醇、乙醇、无水乙醇、β-苯乙醇、β- 巯基乙醇、α-二甲胺基乙醇、二乙氨基乙醇、2-氨基-1丁醇、α-甲基3丁烯-乙醇、α-丁烯-乙醇、2-氯乙醇、α-溴乙醇、2,溴乙醇、硫代乙醇、乙二醇、一缩二乙二醇、二缩三乙二醇、正丙醇、异丙醇、3-氯丙醇1,3二氯2,丙醇,(1,2)丙二醇丙烯醇、丙炔醇、1,4-丁二醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇、叔戊醇、正己醇、环己醇、4-甲基环己醇、1,6己二醇、正庚醇、正辛醇、正辛醇-2、异辛醇、糠醇、甲硫醇、乙二硫醇、正丁硫醇、1,3丙二硫醇。
4. 烯、腈类:
偏氯乙烯、四氯乙烯、氯丙烯、溴丙烯、苯乙烯、α- 、氯化苄、青化苄、对硝基氯化苄、溴化苄、四氢萘、乙腈、氯化乙腈、苯甲腈、β溴丙腈、丙二腈、偶氮二异丁腈、丁二腈、丙烯腈、四氯乙炔、呋喃、四氢呋喃、呋喃酰胺F、四氢化哌喃、3,4二氢吡喃、α-甲基砒啶、砒啶、3,5二甲基砒啶、4-甲基砒啶、4二甲氨基砒啶、1,2,3,4-四氢砒啶、六氯砒啶、α甲基哌啶、过氧化氢叔丁基、喹啉。
5.醚类:
乙醚、无水乙醚、三氟化硼乙醚溶液、β-β’二氯二乙醚、乙二醇乙醚、苯甲醚、对溴苯甲醚、对氨基苯甲醚、间硝基苯甲醚、乙二醇独甲醚、乙二醇二甲醚、六甲基二硅醚、三缩三乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、二苯醚(苯醚)、二甲流醚、正丙醚、异丙醚、石油醚。
6.酮类:
丙酮、工业丙酮、乙酰丙酮、氯丙酮、丙酮基丙酮、三氟乙酰丙酮、甲基异丁基甲酮、甲基异丙基甲酮、V溴苯乙酮、N-溴代苯乙酮、氯苯乙酮、丁酮、3-甲基酮-2、2-戊酮、4-甲戊酮-2、环乙酮、3-丁烯γ--酮
7.脂类:
苯甲酸甲酯、乙酸甲酸甲酯酯、氯乙酸甲酯、三氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、三氟乙酸甲酯、正戊酸甲酯、巴豆酸甲酯、丙烯酸甲酯、乙烯乙酸甲酯、水杨酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、硫酸二甲酯、草酸二甲酯、草酸乙甲酯、乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、氰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、甲酸乙酯、氯甲酸乙酯、苯甲酸乙酯、α-氯丙酸乙酯、碳酸二乙酯、溴丙二酸二乙酯、(邻)苯二甲酸二乙酯、乙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯、2氨基苯甲酸甲酯、对氨基苯甲酸乙酯、乙酸丁酯、氯甲酸异丁酯、磷酸二丁酯、磷酸三丁酯、二酸二丁酯、乙酸正戊酯、乙酸异戊酯、乙酸正丁酯、二酸二正辛酯、(邻)苯二甲酸二千酯、氟磷酸二异丙酯、磷酸二异辛酯、乙酸异丙酯、磷酸三甲苯酯、异硫氢酸本酯、乙酸乙烯酯、甲酸苄酯、肼基甲酸叔丁酯、东莨菪内酯、甲苯2,4二异氰酸酯、1.4丁内酯。
8.醛类:
甲醛、苯甲醛、呋喃甲醛(糠醛)、苯乙醛、间氯苯甲金属醛、乙醛、水合(氯醛)三氯乙醛、正戊醛、异戊醛、正已醛、千醛、柠檬醛、水杨醛、 5
9.烷类:
氯仿(三氯甲烷)、二氯甲烷、溴甲烷、二溴甲烷、碘甲烷、硝基甲烷、三氯硝基甲烷、二甲氧基甲烷、1,2二氯乙烷、1,1,2,2四氯乙烷、溴乙烷、1,2二溴乙烷、碘乙烷、环氧乙烷、1,2二甲氧基乙烷、硝基乙烷、环氧丙烷、环氧氯丙烷、1,2二氯丙、1-溴-3氯丙烷、2-硝基丙烷、1-氯丁烷、溴代正丁烷、溴代叔丁烷、氯代仲丁烷、溴代(第二)仲丁烷、1,4二溴丁烷、正戊烷、异戊烷、溴代环戊烷、1,5二溴戊烷、正己烷、环己烷、苯基环已烷、三甲氯硅烷、氯代环已烷、溴代环已烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、碘正辛烷、正烷、1-氯烷、1,10-二氨基烷、十六烷、正二十烷、二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、六甲基二硅烷、四氧吡咯、丁烯-1、N-甲基吗啡啉、环已烯、β-砒哥啉、四-甲基砒啶、四氯化碳、四氯化钛溶液、四氯化硅。
10.固体类:
金属钠、镁屑、铅粉、硝酸钾、肖酸钾、硝酸钠、硝酸铁、硝酸铅、硝酸钙、硝酸锶、硝酸铋、硝酸镍、硝酸镉、硝酸镁、硝酸铵、硝酸铈铵、亚碲酸钾、亚硝酸钾、亚硝酸钠、高氯酸钾、高碘酸钾、氯酸钾、高(过)锰碘酸钾、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过碘酸钠、过硼酸钠、乙酸钡、过氧化铅、过氧化钡、氟化钾、氟化氢钾、氟化钠、氟化铵、氟硼酸钠、重铬酸钠、重铬酸钾、重铬酸铜、重铬酸铵碘酸钠、氨基钠、碘酸钾、硫酸钴、铬酸钾、过碘酸、碘酸、过氯酸、高氯酸、乙酸铀(乙酸双氧铀)、红色氧铀、硫氰酸铅、四乙酸铅、硫氰酸钾、硫化汞钾(氏试剂)、苦味酸、铬酸(三氧化铬)三氧化二铬、过氧化氢、过氧化二丙苯、氯化锆铣、(氧氯化锆)、沉降硫、升华硫磺、保险粉(连二亚硫酸钠)、低亚硫酸钠、赤(红)磷、黄磷、五氧化二磷、五硫化二磷、五氯化磷、三氯化磷、一氯化碘、三氯化碘、三氯化钛、无水氯化高锡、五氯苯酚钠、五氯酚钠、氯化亚砜(亚硫酰氯)、二氧硫酰、硼氢化钾、硼青化钾、硼氢化钠、叠氧钠、多聚(固体)甲醛、氢化锂、氢化钠、氢化钙、加拿大树胶、中性树胶、固体水棉胶、重水、重氢硫酸、重氢邻二氯苯、重氢甲醇、重氢乙醇、重氢二氯甲烷、乙酰丙铜铬、9,10-甲基1,2苯葸
jiǎ huáng shuāng huán niào
2 概述甲磺双环脲是第二代磺酰脲类口服降糖药,为白色结晶或结晶性粉末;无臭,无味。选择性地作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌,并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放。其作用比甲苯磺丁脲强10倍以上。口服吸收迅速,尚可降低血小板黏附力,减低血黏度,改善微循环;降低胆固醇蓄积。因此,既可治疗糖代谢紊乱,又可防止血管病变,改善视网膜病变和肾功能。用于成年型糖尿病、糖尿病伴肥胖或又血管病变者。用药期间定期查血常规和肾功能。
3 甲磺双环脲药典标准3.1 品名3.1.1 中文名甲磺双环脲
3.1.2 汉语拼音Gelieqite
3.1.3 英文名Gliclazide
3.2 结构式
3.3 分子式与分子量
C15H21N3O3S 323.41
3.4 来源(名称)、含量(效价)本品为1(3氮杂双环[3.3.0]辛基)3对甲苯磺酰脲。按干燥品计算,含C15H21N3O3S不得少于98.5%。
3.5 性状本品为白色结晶或结晶性粉末;无臭,无味。
本品在三氯甲烷中溶解,在甲醇中略溶,在乙醇中微溶,在水中不溶。
3.5.1 熔点本品的熔点(2010年版药典二部附录Ⅵ C)为162~166℃。
3.6 鉴别(1)取本品,加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在228nm的波长处有最大吸收。
(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》629图)一致。
3.7 检查3.7.1 有关物质取本品约50mg,精密称定,置50ml量瓶中,加乙腈约20ml使溶解,用水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取5ml,置100ml量瓶中,用40%乙腈溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液(1);精密量取对照溶液(1) 2ml,置50ml量瓶中,用40%乙腈溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液(2);另精密称取1(3氮杂双环[3.3.0]辛基)3邻甲苯磺酰脲(杂质Ⅰ)对照品约10mg,置100ml量瓶中,加乙腈约40ml使溶解,用水稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(1);精密量取对照品溶液(1) 1ml,置100ml量瓶中,用40%乙腈溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液(2)。取对照溶液(1) 2ml与对照品溶液(1) 3ml,置同一20ml量瓶中,用40%乙腈溶液稀释至刻度,摇匀,作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以水-乙腈-三乙胺-三氟醋酸(60:40:0.1: 0.1)为流动相,检测波长为235nm。取系统适用性试验溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,理论板数按甲磺双环脲峰计算不低于3000,甲磺双环脲峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于1.8。取对照溶液(2) 20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%,再精密量取供试品溶液、对照溶液(2)与对照品溶液(2)各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中(相对保留时间小于0.2的峰不计),如有与对照品溶液(2)主峰相应的杂质峰,其峰面积不得大于对照品溶液(2)主峰面积(0.1%);其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液(2)主峰面积的0.5倍(0.1%);其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液(2)主峰面积(0.2%)。所有溶液均应临用新制。
3.7.2 干燥失重取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过1.0%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。
3.7.3 炽灼残渣取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。
3.7.4 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之十。
3.8 含量测定取本品约0.2g,精密称定,加冰醋酸50ml溶解后,照电位滴定法(2010年版药典二部附录Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于32.34mg的C15H21N3O3S。
3.9 类别降血糖药。
3.10 贮藏遮光,密封保存。
3.11 制剂甲磺双环脲片(Ⅱ)
3.12 版本《中华人民共和国药典》2010年版
4 甲磺双环脲说明书4.1 药品名称甲磺双环脲
4.2 英文名称Gliclazide
4.3 甲磺双环脲的别名达美康;克里克那隆;甲磺吡脲;格列齐特;优哒灵;来克胰;甲磺格脲;Diclazide;Diamicron;Dramion;Nordialex
4.4 分类内分泌系统药物 >糖尿病及胰岛疾病用药物
4.5 剂型片剂:每片80mg。
4.6 甲磺双环脲的药理作用甲磺双环脲为第2代口服磺脲类降血糖药,作用较强,其机制与甲苯磺丁脲相似,即选择性地作用于胰岛β细胞,促进胰岛素分泌,并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放。其作用比甲苯磺丁脲强10倍以上。近年来研究还发现甲磺双环脲尚有胰外作用,使周围组织对胰岛素作用增强。可能是胰岛素受体后的生物效应加强的结果,同时肝糖生成与输出亦受到抵制,使甲磺双环脲有胰外受体或受体后作用。另一种观点认为磺脲类药物能增加靶组织的胰岛素受体数量,提高外周靶组织对胰岛素的敏感性。甲磺双环脲经动物实验和临床使用证明能降低血小板聚集和黏附力,防止维蛋白沉积在微血管壁上,对糖尿病微血管病变有防治作用。有动物实验表明,长期使用甲磺双环脲能明显降低肝脏胆固醇,降低三酰甘油和脂肪酸。组织学检查表明,它可抵制由高胆固醇食物引起的动脉、尤其是冠状动脉的损伤,对减少糖尿病的心血管并发症有益。
4.7 甲磺双环脲的药代动力学口服由胃肠道迅速吸收,血浆药物浓度达峰时间为3~4h,其作用可维持24h,血浆蛋白结合率为94.2%,血浆半衰期为10~12h,口服后主要在肝脏代谢,代谢物无活性,约有60%~70%经尿排泄,10%~20%随粪便中排出,48h内排泄达98%,仅有剂量的5%以原形物经尿液中排出。
4.8 甲磺双环脲的适应证用于2型糖尿病患者,肥胖型糖尿病,老年性糖尿病及伴有心血管并发症的糖尿病。也可与胰岛素联合治疗胰岛素信赖性糖尿病。
4.9 甲磺双环脲的禁忌证1.幼年糖尿病者、严重酮体病者、酸中毒、糖尿病性前驱昏迷及严重肝肾功能衰竭者禁用。
2.对磺胺类药物过敏者禁用。
4.10 注意事项妊娠及哺乳期妇女慎用。甲磺双环脲作用时间较长,一般每天应用2次即可。病情重者,每天可用至320mg。餐后血糖仍高者,可与双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂等药物联用。
4.11 甲磺双环脲的不良反应过量偶见有低血糖,减量后即消失。不良反应还有胃肠反应如恶心、呕吐、上腹痛、头昏、便秘、腹泻,与食物同服可减少这些反应;黏膜皮肤反应在,偶见瘙痒、红斑、荨麻疹等皮肤过敏反应,大多数于停药后几天消失;血常规变经,偶见血小板减少、粒性白细胞缺乏、贫血等,大多数于停药后消失。
4.12 甲磺双环脲的用法用量口服初始剂量每次40~80mg,每天1~2次,以后根据血、尿糖水平调整至每天80~240mg,分2~3次服用,待血、尿糖控制后,每天改服维持量,老年患者酌减。重症时最大日剂量达0.32g,轻症时每天80mg每次服用已有疗效。疗程大都在3个月~1年,视病情需要而定。
4.13 药物相互作用利尿剂、巴比妥可降低此药的活性。吡唑衍生物、水杨酸类药物、保泰松、磺胺药、双香豆素、单胺氧化化酶抑制剂、苯二氮卓类药物、四环素、氯霉素、双环己乙哌啶、氯贝丁酯、青霉素、β受体拮抗剂如普萘洛尔(心得安)、乙醇等可能增强甲磺双环脲的降糖作用。与咪康唑合用,易导致低血糖昏昏迷。
4.14 专家点评甲磺双环脲降血糖作用较平稳,其强度不及格列本脲,但很少发生严重低血糖反应,故较稳妥。甲磺双环脲可使空腹血糖下降34%,餐后2h血糖下降2.8.5%,糖化血红蛋白下降30.5%,同时三酰甘油、胆固醇亦明显下降。一般于初始口服后1~2周血糖下降,至1个月时达最低值,此后可维持于此水平达3个月以上,血浆胰岛胰岛素与C肽亦相应提高。国内报道,对45例2型糖尿病患者长期采用甲磺双环脲,另74例应用其他磺脲类,40例采用饮食疗法,随访5年,并定期随访眼底,结果证实经甲磺双环脲治疗者发展为增殖性视网膜病变者较少。另一报道,南京军区总医院等对112例2型糖尿病者应用甲磺双环脲,有效剂量为每天112mg,(每天20~240mg),结果有效率为99.11%除其具有降糖、降低糖化血红蛋白作用外,还具有调节血脂代谢紊乱作用。具有良好降糖效果,且不良反应发生率低,是2型糖尿病合并微血管病变常用药物之一。
5 甲磺双环脲中毒
一般来说,对于烷烃,支链结构越多,极性越强;
对于卤代烃,卤原子越多极性越强;
对于酸、酮、醇等,一般来说是醚基大于羰基大于醇基
无色澄清液体。有苯样气味。有强折光性。能与乙醇、 乙醚、丙酮、氯仿、二硫化碳和冰乙酸混溶,极微溶于水。相对密度0.866。凝固点-95℃。沸点110.6℃。折光率 1.4967。闪点(闭杯) 4.4℃。易燃。蒸气能与空气形成爆炸性混合物,爆炸极限1.2%~7.0%(体积)。低毒,半数致死量(大鼠,经口)5000mg/kg。高浓度气体有麻醉性。有刺激性。
将烯烃、芳烃及其衍生物经氨氧化法制成腈类化合物的方法是近20多年来所发展的一种新技术,氨氧化法只需将烯烃、芳烃及其衍生物与氨、氧(或空气)混合通过相应的催化剂即可很容易将N原子引入有机分子中形成-CN基,所得的腈化物如氢氰酸、丙烯腈、苯甲腈、苯二甲腈等是有机合成、塑料、纤维、农药和染料等化学工业的重要原料。
邻氯甲苯氨氧化实际上是一系列脱氢、供〔氧〕、腈化等步骤组成。因而优良的催化剂必须由具有合适活性及数目的脱氢中心、供〔氧〕中心及腈化中心组成的集团与之适应。根据反应机理的要求,可以设计出众多配方不同、制备工艺各异的催化剂。
扩展资料:
注意事项:
邻氯三氟甲基苯。以邻氯甲苯为原料,在催化剂存在下,经侧链光氯化,得到邻氯三氯甲苯,然后用氟化氢进行氟化得到产品,工业化生产中使用的催化剂主要有五氯化锑和三氯化磷。
2-氯-5-溴三氟甲基苯。以邻氯甲苯为原料合成邻氯三氟甲基苯,再用铁粉为催化剂,用过量溴素直接溴化,用亚硫酸钠中和过量溴之后,对产物进行水蒸气蒸馏,除去水相,再对有机相进行减压蒸馏得到产品。
参考资料来源:百度百科-甲苯
参考资料来源:百度百科-邻氯苯乙腈