组合用羟氯喹阿奇霉素和硫酸锌能有效治疗新冠肺炎?
传言:
组合用羟氯喹阿奇霉素和硫酸锌能有效治疗新冠肺炎
美国医疗专家称,在轻症期间,羟氯喹+阿奇霉素+硫酸锌可治疗新冠病毒感染患者。
科普解读:
美国时间2020年3月28日,美国纽约医生弗拉基米尔泽伦科发表临床应用:羟氯喹、阿奇霉素和硫酸锌联合应用成功治愈350名 COVID-19 患者,成功率100%。一时间关于羟氯喹、阿奇霉素和硫酸锌联合应用对COVID-19 的疗效讨论争议不断。那么羟氯喹、阿奇霉素和硫酸锌联合应用到底能不能有效治疗轻症新冠肺炎患者?
1、羟氯喹
说到羟氯喹,需要先说氯喹。氯喹广泛应用于抗疟疾和自身免疫性疾病,兼有广谱抗病毒作用,其通过改变细胞内PH值,抑制依赖于酸碱度的病毒复制发挥直接的抗病毒作用。在抑制登革热病毒、寨卡病毒和 HIV 等病毒复制中均有作用,此外氯喹还可有效阻断 SARS-CoV 在细胞系中的感染。国家卫生健康委员会在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》推荐磷酸氯喹用于 COVID-19 患者的治疗,并在第七版诊疗方案中对其使用方法进行了更新。
硫酸羟氯喹是在氯喹基础上增加了一个羟基,与氯喹药效相当而毒性较低,是目前对 COVID-19具有潜在疗效的药物之一。张旃等以“羟氯喹+基础治疗组”入组 20 例新冠肺炎患者,发现使用羟氯喹治疗后,患者在 1-2 天临床症状明显好转。这一临床试验结果初步证实了羟氯喹在治疗新冠肺炎中,具有缓解症状、逆转重症化率、缩短病程的短期疗效。陈军博士等收集了30例普通型 COVID-19 确诊患者进行了一项单中心、前瞻性、随机和开放研究,发现普通型 COVID-19 患者使用羟氯喹后预后较好,但是以病毒转阴率、重症化率为主要终点的研究难以对药物的疗效进行比较,后续的研究需要确定更合适的人群和终点事件,并充分考虑样本量等试验的可行性问题。
值得注意的是,有研究显示长期大量使用羟氯喹会出现严重的视网膜病变和潜在的心脏毒性。此外,羟氯喹适应症为免疫系统疾病,在治疗新冠肺炎患者时应充分考虑其对免疫系统的抑制作用。
尽管美国FDA于2020年3月29日发布紧急授权,允许羟氯喹用于治疗COVID-19,但是,美国FDA、美国CDC(疾病预防控制中心)、WHO等权威机构均认为羟氯喹对新冠病毒的作用还有待深入研究,药物有严重副作用的风险,不应当将其作为特效药,不建议自行使用。4月10日,法国医药安全局也对服用羟氯喹治疗新冠肺炎的副作用发出警告,尤其要警惕羟氯喹对心脏的不良反应。因此,使用羟氯喹治疗新冠肺炎需十分谨慎。
2、阿奇霉素
阿奇霉素为第二代大环内酯类抗生素,主要抑制依赖于核糖核酸(RNA)的定向蛋白质合成,从而阻碍细菌转肽过程,达到抑菌作用。有研究显示,阿奇霉素还有抗炎及免疫调节作用,能在一些感染或非感染性疾病中作为辅助治疗。因此,如果新冠病毒感染者免疫力低下或者同时存在多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌等感染,阿奇霉素可以起到一定的治疗和辅助治疗作用。
还有研究显示,阿奇霉素有体外抗病毒活性,可以抵抗SARS-CoV-2,但其机制尚不明确,可能与阿奇霉素可以改变核糖体或溶酶体的酸碱度,抑制依赖酸碱度的病毒复制有关。此机制与羟氯喹抗病毒机制相似,所以阿奇霉素与羟氯喹合用在抗病毒方面可能存在互补作用。但是,有待更多的研究来验证。
3、硫酸锌
锌参与多种酶的合成和激活,对蛋白质、核酸合成、肠道蛋白的吸收和消化发挥重要生理功能。硫酸锌主要用于锌缺乏引起的各种疾病。早年有研究显示,锌离子具有体内外抗病毒作用,可以抑制人鼻病毒、呼吸道合胞病毒以及HIV-1等的复制,而另有研究显示氯喹可以促进锌离子向细胞内的转运,那么羟氯喹也极有可能存在相同作用。而阿奇霉素是否存在相似作用还有待研究。
所以当阿奇霉素、羟氯喹与硫酸锌联用于治疗新冠肺炎患者时,可能存在联合抗病毒作用。但是,这一作用需要更多深入的研究来证实。
2020年3月20日,法国科学家Didier在国际抗菌剂杂志发表论文,论证了羟氯喹、阿奇霉素联合治疗COVID-19的效果。但是4月3日,国际抗微生物生物化学协会称由于羟氯喹和阿奇霉素治疗新冠肺炎的非随机临床试验结果没有达到业界共识标准,撤销相关论文。
总之,目前,新冠肺炎并没有特效药,羟氯喹、阿奇霉素与硫酸锌联合使用对于COVID-19的有效性和安全性还有待更多大样本、实验设计科学合理的随机对照临床试验加以证实。
辟谣专家:王 钰 主管药师 山东大学齐鲁儿童医院
复核专家:吴学新 主任药师 山东大学齐鲁儿童医院
参考文献:
1、陈军,刘丹萍,刘莉,刘萍,徐庆年,夏露,凌云,黄丹,宋树丽,张丹丹,钱志平,李涛,沈银忠,卢洪洲.硫酸羟氯喹治疗普通型 2019 冠状病毒病(COVID-19)患者初步研究.浙江大学学报(医学版).
http://kns.cnki.net/kcms/detail/33.1248.R.20200309.1507.006.html
2、张赛龙,缪朝玉.氯喹和羟氯喹药理特性及新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 治疗应用[J/OL].中国药理学与毒理学杂志.
http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1155.R.20200415.1512.004.html
3、BLASI F,CAZZOLA M.Azithromycin and lower respiratory tract in fections[J].Expert Opin Pharmacother,2005,6(13):2335-2351.
4、Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID-19.Damle B1,Vourvahis M1,Wang E2,Leaney J3,Corrigan B4.Clin Pharmacol Ther.2020 Apr 17. doi: 10.1002/cpt.1857. [Epub ahead of print]
5、邱敏. 锌离子载体抗单纯疱疹病毒机制研究及泛素蛋白酶体通路与病毒复制的关系初步探讨[D].南京大学,2014.
控制发作 磷酸氯喹(Chloropuine phosphate)简称氯喹,每片0.25g(基质0.15g)。第一天4片,6小时后再服2片,第2、3天每天2片,共计10片。治疗间日疟及三日疟第1天4片已足;治疗半免疫者单剂4片即可。该药吸收快且安全,服后1~2小时血浓度即达高峰;半衰期120小时;疗程短;毒性较小,是目前控制发作的首选药。部分患者服后有头晕、恶心。过量可引起心脏房室传导阻滞、心率紊乱、血压下降。禁忌不稀释静注及儿童肌肉注射。尿的酸化可促进其排泄。严重中毒呈阿斯综合征者,采用大剂量阿托品抢救或用起搏器。值得注意的是恶性疟疾的疟原虫有的对该药已产生抗性。 盐酸氨酚喹啉(Amodiaquine dihydrochloridum)作用与氯喹相似。每片0.25g(基质0.2g),第1天3片,第2、3天各2片。 哌喹(Piperaquine)及磷酸哌喹(Piperaquine phosphate)本品作用类似氯喹,半衰期9天,为长效抗疟药。哌喹每片含基质0.3g,磷酸哌喹每片0.25g(基质0.15g),口服首剂基质0.6g,8~12小时后再服0.3g(恶性疟0.6g)。哌喹须经胃酸作用成盐酸盐后才易吸收。磷酸哌喹吸收快,味苦。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。 羟基哌基(Hydroxypiperaquine)及磷酸羟基哌喹(Hydroxypiperaquine phosphate)与哌喹类同,但吸收较快,半衰期2-3天。三天疗法恶性疟各服基质0.6、0.6、0.3g;良性疟疾各服0.6、0.3、0.3g。较哌喹类更适用。 硫酸奎宁(Quinine sulfate) 本品系金鸡钠树皮中的一种生物碱。抗疟作用与氯喹大致相同,除较迅速杀灭红内期原虫外,还有退热作用。但该药半衰期短(10小时),味苦;对中枢有抑制作用,表现为头昏,耳呜和精神不振;对心脏有全面抑制作用,静注可出现血压下降;对子宫能增加其收缩力,可引起流产;因此该药仅用于抗氯喹的恶性疟疾及重症病例的抢救。片剂每片0.3或0.12g,口服第1~2天0.45~0.6g,每天3次,第3~7天0.3~0.6g,每天2次。二盐酸奎宁仅在凶险疟疾时考虑使用。***盐酸甲氟喹(Meflquine hydrocloridum)适用于治疗各型疟疾及有抗性的病例。一次顿服4~6片(1~1.5g)。 硝喹(Nitro quinum,CI679) 本品对各种疟疾及抗氯喹虫株均有效。每片基质12.5mg,常与氨苯砜复方,各含12.5mg。口服每天4片,连服3天;3岁以下服1/4片。72小时方能控制症状,故作用较慢。 青蒿素 该药作用于原虫膜系结构,损害核膜、线粒体外膜等而起抗疟作用。其吸收特快,很适用于凶险疟疾的抢救。总剂量2.5g,首次1.0g,6小时后0.5g,第2、3日各0.5g。因排泄迅速,故易复发。蒿甲醚,肌注首剂0.2g,第2~4日各0.1g。 其它新药 磷酸咯啶(Pyracrine phosphate)每片0.1g,首剂3片,以后2片,每日两次,疗程2日。磷酸咯萘啶(Pyronaridine phosphas)疗程2日,各服基质0.8、0.4g。间氮丫啶(Azacrine)疗程3日,各服0.6、0.3、0.3g。半免疫者可服单剂0.6g。
关键是看医生。这病还是医院解决比较好
(1)实行24小时值班和疫情网络零报告制度,控制和管理传染源,家畜家禽圈棚要经常洒灭蚊药,病人要隔离。饲养家畜家禽的农村居民,除对家畜、家禽的棚圈应定期喷洒灭蚊灭蝇药物,还要注意与之保持一定的距离;
(2)改善居住环境,注意个人卫生,做好针对性的自我防护,从根本上切断传播途径。清扫卫生死角,疏通下水道,喷洒消毒杀虫药水,消除蚊虫孳生地,降低蚊虫密度,切断传播途径。
(3)做好个人防护,避免被蚊虫叮咬,夜间睡觉挂蚊帐,露宿或夜间野外劳动时,暴露的皮肤应涂抹防蚊油,或者使用驱蚊药。在流行季节前或进入疫区前注射有关疾病的疫苗或服用预防性药物,以起到一定的预防作用;如果有可能应避免到虫媒病流行的地区。
(4)了解疾病源地的分布和流行情况,做好灭鼠、灭蚊、防蚊、灭虱、灭蚤等工作,以切断疾病的传播途径;大部分虫媒病流行是季节性的,在非流行季节前往上述地区可减少感染的机会;采取个人防护措施,如夏季用蚊帐、蚊香、防蚊油、驱虫剂等。
(5)根据疫情监测动态,及时给易感人群接种乙脑疫苗,同时做好斯锑黑克、喷他脒、乙胺嘧啶、伯氨喹等紧缺药物的储备,一旦发生黑热病和疟疾方可有效治疗。
(一)流行性乙型脑炎
流行性乙型脑炎(以下简称乙脑)是以脑实质炎症为主要病变的中枢神经系统急性传染病,属于自然疫源性疾病,病原体为乙脑病毒。乙脑病毒可以感染人和许多动物,如猪、马、牛、羊、狗、鸡、鸭等,其中猪的感染率最高,几乎可达100%。猪不仅感染率高,感染后血液中含有病毒的时间和病毒的含量都是所有动物中最高的,因此,猪是乙脑的主要传染源。动物受染后可有3~5天的病毒血症,致使蚊虫受染传播。蚊子先叮咬了病猪再叮咬人,可造成人类乙脑的流行。能传播本病的蚊种有库蚊、伊蚊和按蚊中的某些种类,其中三带喙库蚊是主要的传播媒介,蚊体内病毒能经卵传代越冬,可成为病毒的长期储存宿主。一般在人类乙脑流行前2~4周,先在家禽中流行,病人在潜伏期末及发病初有短暂的病毒血症,因病毒量少、持续时间短,故其流行病学意义不大,健康人与乙脑病人的接触不会被感染。
人群对乙脑病毒没有先天的免疫力,但感染后出现典型症状的只占很小比例,低于0.1%。多数人通过轻型或隐性感染获得免疫力,病后免疫力强而持久。人类普遍易感。成人多数呈隐性感染,发病多见于10岁以下儿童,以2~6岁儿童发病率最高。但人会不会发病尚取决于两个因素:一是病毒的毒力与数量,二是人体抵抗力的强与弱。当人体抵抗力强而病毒弱时,病毒即被消灭,绝大多数感染者不发病,呈隐性感染;反之,当侵入病毒量多、毒力强、机体免疫功能又不足,则病毒继续繁殖,经血行散布全身,人则会发病。约在病后1周可出现中和抗体,它有抗病能力,并可持续存在4年或更久,反复多次隐性感染或病后多有持久免疫力,故二次发病者罕见。乙脑呈高度散发性,同一家庭同时有两个病人罕见。近年来由于儿童和青少年广泛接种乙脑疫苗,故成人和老人发病相对增多,病死率也高,男性较女性多。临床上急起发病,有高热、意识障碍、惊厥、强直性痉挛和脑膜刺激征等,重型患者病后往往留有后遗症。
【临床表现】
潜伏10~15天。大多数患者症状较轻或呈无症状的隐性感染,仅少数出现中枢神经系统症状,表现为高热、意识障碍、惊厥等。典型病例的病程可分4个阶段。
1.初期
起病急,体温急剧上升至39℃~40℃,伴头痛、恶心和呕吐,部分病人有嗜睡或精神倦怠,并有颈项轻度强直,病程1~3天。
2.极期
体温持续上升,可达40℃以上。初期症状逐渐加重,意识明显障碍,由嗜睡、昏睡乃至昏迷,昏迷越深,持续时间越长,病情越严重。神志不清最早可发生在病程第1~2日,但多见于3~8日。重症患者可出现全身抽搐、强直性痉挛或强直性瘫痪,少数也可软瘫。严重患者可因脑实质类(尤其是脑干病变)、缺氧、脑水肿、脑疝、颅内高压、低血钠性脑病等病变而出现中枢性呼吸衰竭,表现为呼吸节律不规则、双吸气、叹息样呼吸、呼吸暂停、潮式呼吸和下颌呼吸等,最后呼吸停止。体检可发现脑膜刺激征,瞳孔对光反应迟钝、消失或瞳孔散大,腹壁及提睾反射消失,深反向亢进,病理性锥体束征如巴氏征等可呈阳性。
3.恢复期
极期过后体温逐渐下降,精神、神经系统症状逐日好转。重症病人仍可留在神志迟钝、痴呆、失语、吞咽困难、颜面瘫痪、四肢强直性痉挛或扭转痉挛等,少数病人也可有软瘫。经过积极治疗大多数症状可在半年内恢复。
(1)并发症:肺部感染最为常见,因患者神志不清,呼吸道分泌物不易咳出,导致支气管肺炎和肺不张。其次有枕骨后褥疮、皮肤脓疖、口腔感染和败血症等。
(2)后遗症:虽经积极治疗,但发病半年后仍留有精神、神经系统症状者,称为后遗症。约5%~20%患者留有后遗症,均见于高热、昏迷、抽搐等重症患者。后遗症以失语、瘫痪和精神失常为最常见。失语大多可以恢复,肢体瘫痪也能恢复,但可因并发肺炎或褥疮感染而死亡。精神失常多见于成人患者,也可逐渐恢复。
该病病死率在10%左右,轻型和普通型患者大多恢复,暴发型和脑干型患者的病死率较高,多于极期因呼吸衰竭而残废死亡。
【治疗要点】
病人应住院治疗,病室应有防蚊、降温设备,应密切观察病情,细心护理,防止并发症和后遗症,对提高疗效具有重要意义。
1.一般治疗
病室应安静,对病人要尽量避免不必要的刺激。注意口腔及皮肤的清洁,防止发生压疮。注意饮食和营养,供应足够水分,高热、昏迷、惊厥患者易失水,故宜补足量液体,成人一般每日1500~2000毫升,小儿每日50~80毫升/千克,但输液不宜多,以防脑水肿,加重病情。对昏迷患者宜采用鼻饲。监测生命体征的变化。
2.对症治疗
(1)高热的处理:①物理降温,室温争取降至30℃以下。戴冰帽、枕冰袋,30%~50%乙醇擦浴。使体温保持在38℃~39℃(肛温)之间。②药物降温,一般可肌注安乃近,成人0.5克,每4~6小时一次,幼儿可用安乃近肛塞,应避免用过量的退热药,以免因大量出汗而引起虚脱。③亚冬眠疗法,氯丙嗪和异丙嗪成人各50~100毫克,每6小时肌内注射1次,使患者体温降至38℃左右、无明显抽动为宜,应密切观察生命体征变化。
(2)惊厥的处理:力求防止发生,一旦出现症状应根据惊厥、抽搐原因采取针对性的措施。可使用镇静止痉剂,如地西泮、水合氯醛、苯妥英钠、阿米妥钠等,应对发生惊厥的原因采取相应的措施:①因脑水肿或脑疝所致者,应以脱水药物治疗为主,可用20%甘露醇(1~1.5克/千克),在20~30分钟内静脉滴完,必要时4~6小时重复使用。同时可合用呋塞米、肾上腺皮质激素等,以防止应用脱水剂后的反跳。②因呼吸道分泌物堵塞、换气困难致脑细胞缺氧者,则应及时吸痰、保持呼吸道通畅,必要时行气管切开,加压呼吸。③因高温所致者,应以降温为主。④由脑性低血钠引起的抽风可用3%盐水滴注。⑤低血钙引起的抽搐应及时补充钙剂。⑥脑实质炎症引起的抽搐可选用镇静药。镇静药应用原则:宜早用,肌肉松弛后即停,掌握剂量,注意给药时间。常用药物:可选用地西泮(安定)10~20毫克/次,肌内注射或静脉推注;水合氯醛1.5~2克/次,鼻饲或保留灌肠。可重复应用,必要时施行亚冬眠疗法。
(3)呼吸障碍和呼吸衰竭的处理:深昏迷病人喉部痰鸣音增多而影响呼吸时,可经口腔或鼻腔吸引分泌物、采用体位引流、雾化吸入等,以保持呼吸道通畅。因脑水肿、脑疝而致呼吸衰竭者,可给予脱水剂、肾上腺皮质激素等。因惊厥发生的屏气,可按惊厥处理。
如因假性延髓麻痹或延脑麻痹而自主呼吸停止者,应立即作气管切开或插管,使用加压人工呼吸器。如自主呼吸存在,但呼吸浅弱者,可使用呼吸兴奋剂如山梗菜碱、尼可刹米、利他林、回苏林等(可交替使用)。
(4)循环衰竭的处理:因脑水肿、脑疝等脑部病变而引起的循环衰竭,表现为面色苍白、四肢冰凉、脉压小、中枢性呼吸衰竭,宜用脱水剂降低颅内压。如为心源性心力衰竭,则应加用强心药物,如西地兰等。如因高热、昏迷、失水过多、造成血容量不足,致循环衰竭,则应以扩容为主。
3.肾上腺皮质激素及其他治疗
肾上腺皮质激素有抗炎、退热、降低毛细血管通透性、保护血脑屏障、减轻脑水肿、抑制免疫复合物的形成、保护细胞溶酶体膜等作用,对重症和早期确诊的病人即可应用。待体温降至38℃以上,持续2天即可逐渐减量,一般不宜超过5~7天。过早停药症状可有反复,如使用时间过长,则易产生并发症。
在疾病早期可应用广谱抗病毒药物:病毒唑或双嘧达莫治疗,退热明显,有较好疗效。
4.后遗症和康复治疗
康复治疗的重点在于智力、吞咽、语言和肢体功能等的锻炼,可采用理疗、体疗、中药、针灸、按摩、推拿等治疗,以促进恢复。
【疫源阻断】
1.管理传染源
主要的传染源是家畜,尤其是未经过流行季节的幼猪,近年来应用疫苗免疫幼猪,以减少猪群的病毒血症,从而控制人群中乙脑流行。最近全国不少地方紧急为宠物猪、商业猪打乙脑疫苗,其实也就是控制乙脑的传染源。早期发现病人,及时隔离和治疗病人,隔离期应着重防蚊。
2.切断传播途径
防蚊和灭蚊是控制本病流行的重要环节,特别是针对库蚊的措施。三带喙库蚊是一种野生蚊种,主要孳生于稻田和其他浅地面积水中。成蚊活动范围较广,在野外栖息,偏嗜畜血。因此,灭蚊时应根据三带喙库蚊的生态学特点采取相应的措施。如:结合农业生产,可采取稻田养鱼或洒药等措施,重点控制稻田蚊虫孽生;搞好畜类卫生,在畜圈内喷洒杀虫剂等。
3.预防接种
进行预防接种是保护易感人群的重要措施,人群免疫目前国际上主要使用的乙脑疫苗有2种,即日本的鼠脑提纯灭活疫苗和中国的地鼠肾细胞灭活疫苗。在乙脑流行期开始前1个月,对儿童及从非流行区进入流行区的人员进行乙脑灭活疫苗接种,高危的成人也应考虑。经流行季节试验,保护率可达60%~90%。一般接种2次,间隔7~10天;第二年加强注射1次。
接种时应注意:①不能与伤寒三联菌苗同时注射;②有中枢神经系统疾患和慢性酒精中毒者禁用。有人报道乙脑疫苗注射后(约2周后)出现急性播散性脑脊髓炎,经口服强的松龙(2毫克/千克/天)迅速恢复。疫苗的免疫力一般在第二次注射后2~3周开始,维持4~6个月,因此,疫苗接种须在流行前1个月完成。
(二)疟疾
疟疾是疟原虫经蚊传播的一种周期性发作的寄生虫病,是夏季诸多传染性疾病的一种。寄生于人体的疟原虫共有4种,即间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫。传染源为疟疾病人及带虫者,按蚊是疟疾的传播媒介,染疫按蚊终生具有传染性,当按蚊叮咬患者时,疟原虫的雌雄配子体随吸入的血液在蚊体内相结合,经发育变成有传染性的子孢子,再叮咬人时,就会使人感染;此外输血也可传播疟疾。疟疾是一种急性发热性疾病,潜伏期为7天或更长的时间,是一多因素疾病,其发病率变化很大;在高疫区传播季节时儿童可达70%~80%,其流行病学取决于自然传播需要的按蚊媒介和受感染的人宿主的分布。在所有热带的地方性流行区都存在这两种因素。传播的重要因素包括昆虫媒介的种群、温度和控制情况,在我国主要分布于长江以南的热带和亚热带气候省份,如海南、云南、贵州、福建、广西、广东等。
【临床表现】
间日疟短潜伏期13~15天,长潜伏期在6个月以上;三日疟24~30天;恶性疟7~12天;卵形疟13~15天。
1.间日疟
多急起,复发者尤然。初次感染者常有前驱症状,如乏力、倦怠、打呵欠、头痛,四肢酸痛,食欲缺乏,腹部不适或腹泻,不规则低热。一般持续2~3天,长者1周,随后转为典型发作。分为3期:
(1)发冷期:骤感畏寒,先为四肢末端发凉,后迅速感觉背部、全身发冷。皮肤起鸡皮疙瘩,口唇、指甲发绀,颜面苍白,全身肌肉关节酸痛。进而全身发抖,牙齿打颤,有的人盖几床被子不能制止,持续约10分钟,乃至1小时许,寒战自然停止,体温上升。此期患者常有重病感。
(2)发热期:冷感消失以后,面色转红,发绀消失,体温迅速上升,通常发冷越显著,体温就愈高,可达40℃以上。高热患者痛苦难忍,有的辗转不安,呻吟不止;有的谵妄,甚至抽搐或不省人事;有的剧烈头痛,顽固呕吐。患者面赤,气促,结膜充血,皮肤灼热而干燥,脉洪而速,尿短而色深。多诉说心悸,口渴,欲冷饮。持续2~6升,个别达10多小时:发作数次后唇鼻常见疱疹。
(3)出汗期:高热后期,颜面手心微汗,随后遍及全身,大汗淋漓,衣服湿透,2~3小时体温降低,常至35.5℃。患者感觉舒适,但十分困倦。常安然入睡。一觉醒来,精神轻快,食欲恢复,又可照常工作。此刻进入间歇期。
整个发作过程6~12小时,典型者间歇48小时又重复上述过程。一般发作5~10次,因体内产生免疫力而自然终止。多数病例早期发热不规律,可能系血内有几批先后发育成熟的疟原虫所致。数次发作以后患者常有体弱,贫血,肝脾肿大。发作次数愈多,脾大、贫血愈著。由于免疫力的差异或治疗的不彻底,有的病人可成慢性。
2.恶性疟
起病缓急不一,临床表现多变,其特点:①起病后多数仅有冷感而无寒战。②体温高,热型不规则。初起常呈间歇发热,或不规则,后期持续高热,长达20余小时,甚至一次刚结束,接着另一次又发作,不能完全退热。③退热出汗不明显或不出汗。④脾大、贫血严重。⑤可致凶险发作。⑥前驱期血中即可检出疟原虫;无复发。腹泻常见于恶性疟原虫感染儿童。
3.凶险型疟疾
88.3%~100%由恶性疟疾引起,偶可因间日疟或三日疟发生。在暴发流行时5岁以下的幼儿,外来无免疫力的人群发生率可成20倍的增长;即便当地人群,治疗不及时也可发生。临床上可观察患者原虫数量作为监测项目,若厚片每视野达300~500个原虫,就可能发生;如每视野600个以上则极易发生。临床上主要有下列几种类型。
(1)脑型:最常见。其特点是①常在一般寒热发作2~5天后出现,少数突然晕倒起病;②剧烈头痛,恶心呕吐;③意识障碍,可烦躁不安,进而嗜睡,昏迷;④抽搐,半数患者可发生,儿童更多;⑤如治疗不及时,发展成脑水肿,致呼吸、循环或肾衰竭;⑥查体有脾大,2/3的患者在出现昏迷时肝脾已肿大;贫血、黄疸、皮肤出血点均可见;神经系统检查,脑膜刺激征阳性,可出现病理反射;⑦实验室检查:血涂片可查见疟原虫。腰椎穿刺脑脊液压力增高,细胞数常在50个+以下,以淋巴细胞为主;生化检查正常。
(2)胃肠型:除发冷发热外,尚有恶心呕吐、腹痛腹泻,泻水样便或血便,可似痢疾伴里急后重。有的仅有剧烈腹痛,而无腹泻,常被误为急腹症。吐泻重者可发生休克、肾衰竭而死亡。
(3)过高热型:疟疾发作时,体温迅速上升达42℃或更高。患者气迫,谵妄、抽搐,昏迷,常于数小时后死亡。
(4)黑尿热:是一种急性血管溶血,并引起血红蛋白和溶血性黄疸,重者发生急性肾功能不全。临床以骤起、寒战高热,腰痛、酱油色尿、排尿刺痛感,以及严重贫血、黄疽,蛋白,管型尿为特点。本病地理分布与恶性疟疾一致,国内除西南和沿海个别地区外,其他地区少见。
【治疗要点】
1.基础治疗
发作期及退热后24小时应卧床休息。要注意水分的补给,对食欲不佳者给予流质或半流质饮食,至恢复期给高蛋白饮食;吐泻不能进食者,则适当补液;有贫血者可辅以铁剂。寒战时注意保暖;大汗应及时用干毛巾或温湿毛巾擦干,并随时更换汗湿的衣被,以免受凉;高热时采用物理降温,过高热患者因高热难忍可药物降温;凶险发热者应严密观察病情,及时发现生命体征的变化,详细记录出入量,做好基础护理。按虫媒传染病做好隔离,患者所用的注射器要洗净消毒。
2.病原治疗
病原治疗的目的是既要杀灭红细胞内期的疟原虫以控制发作,又要杀灭红细胞外期的疟原虫以防止复发,并要杀灭配子体以防止传播。常用以下药物:
(1)磷酸氯喹:简称氯喹,每片0.25克(基质0.15克)。第1天4片,6小时后再服2片,第2、3天每天2片,共计10片。治疗间日疟及三日疟第1天4片已足;治疗半免疫者单剂4片即可。该药吸收快且安全,服后1~2小时血浓度即达高峰,半衰期120小时;疗程短,毒性较小,是目前控制发作的首选药。部分患者服后有头晕、恶心。过量可引起心脏房室传导阻滞、心律失常、血压下降。禁忌不稀释静注及儿童肌内注射。尿的酸化可促进其排泄。严重中毒呈阿一斯综合征者,采用大剂量阿托品抢救或用起搏器。值得注意的是恶性疟疾的疟原虫有的对该药已产生抗性。
(2)盐酸氨酚喹啉:作用与氯喹相似。每片0.25克(基质0.2克),第1天3片,第2、3天各2片。
(3)哌喹及磷酸哌喹:本品作用类似氯喹,半衰期9天,为长效抗疟药。哌喹每片含基质0.38克,磷酸哌喹每片0.25克(基质0.15克),口服首剂基质0.6克,8~12小时后再服0.3克(恶性疟0.6克)。磷酸哌喹吸收快,味苦。耐氯喹的虫株对本品仍敏感。羟基哌喹与磷酸羟基哌喹同属哌喹类,但吸收较快,半衰期短(2~3天),较哌喹更适于三天疗法。三天疗法恶性疟各服基质0.6克、0.6克、0.3克;良性疟疾各服0.6克、0.3克、0.3克。
(4)硫酸奎宁:抗疟作用与氯喹大致相同,除较迅速杀灭红细胞内期原虫外,还有退热作用。但该药半衰期短(10小时),味苦;对中枢有抑制作用,表现为头晕、耳鸣和精神不振;对心脏有全面抑制作用,静脉给药可出现血压下降;能增强子宫收缩力,可引起流产。因此,该药仅用于抗氯喹的恶性疟疾及重症病例的抢救。片剂每片0.3克或0.12克,口服第1~2天0.45~0.6克,每天3次;第3~7天0.3~0.6克,每天2次。二盐酸奎宁仅在凶险疟疾时考虑使用。
⑤盐酸甲氟喹:适用于治疗各型疟疾及有抗性的病例。一次顿服4~6片(1~1.5克)。
⑥硝喹:本品对各种疟疾及抗氯喹虫株均有效。每片基质12.5毫克,常与氨苯砜组成复方制剂,各含12.5毫克。口服每天4片,连服3天;3岁以下服1/4片。72小时方能控制症状,故作用较慢。
⑦青蒿素:其吸收特快,很适用于凶险疟疾的抢救。总剂量2.5克,首次1.0克,6小时后0.5克,第2、3天各0.5克。因排泄迅速,故易复发。蒿甲醚,肌内注射首剂0.2克,第2~4天各0.1克。
⑧其他新药:磷酸咯啶每片0.1克,首剂3片,以后2片,2次/天,疗程2天。磷酸咯萘啶疗程2天,各服基质0.8克,0.4克。问氮丫啶疗程3天,各服0.6克、0.3克、0.3克,半免疫者可服单剂0.6克。
恶性疟原虫的抗药性:凡氯喹2.5克(基质1.5克)总量分3日服,未能消除无性生殖原虫,或1个月内复发者,称为抗性。对有抗性者应选用甲氯喹、青蒿素或联合用药。
【疫源阻断】
1.管理传染源
根治疟疾现症病人和带疟原虫者。
2.切断传播途径
防蚊,灭蚊。夏天蚊虫肆虐,特别是雨后的蚊子更肆无忌惮,人们都知道蚊虫易传播脑炎,而对另一种因蚊虫叮咬的疾病如疟疾多容易忽略。应在本病还没有流行前加强防范,注意预防是非常必要的。
3.保护易感人群
对高疟区与暴发流行区的人群和流行地区的非疫区外来人群可予以预防性服药,一般自进入疟区前2周开始服药,持续到离开疟区6~8周。下列药物可根据条件酌情选用。
(1)乙胺嘧啶:剂型为每片6.25毫克,每次4片,每周1次;或每次8片,每2周1次。长期服用可导致巨细胞性贫血,还可产生耐受性。
(2)哌喹或磷酸哌喹:按基质量每次服0.62,每20~30天服1次。耐氯喹地区也可采用。
(3)复方防疟药:①防疟片1号,含乙胺嘧啶20毫克,氨苯砜100毫克,第1、2天每天1片,以后每周1片。②防疟片2号。每片含乙胺嘧啶17.5毫克,磺胺多辛250毫克,第1、2天每天2片,以后每10天2片。③防疟片3号,含磷酸哌喹250毫克,磺胺多辛50毫克,每月1次,每次4片。
(4)氯喹:每次2片,每10天1次,接受输血者可服氯喹每天1片(基质0.15克),连服3~5天。服用预防药物可出现一些不良反应,如头晕、头昏、恶心、呕吐等,所以重症肝、心、肾疾病及孕妇应慎用或忌用。为防止耐药株产生,每3个月调换1次药物。
(6)免疫预防(疟疾疫苗的开发)
(三)黑热病
黑热病是由黑热病原虫杜氏利什曼原虫引起的一种传染病。病人为主要传染源,在某些流行区内犬也可自然感染成为传染源。中华白蛉是我国黑热病主要传播媒介,主要通过白蛉叮咬传播,偶可经破损皮肤和黏膜、胎盘或输血传播。人群普遍易感,病后有持久免疫力,健康人也可具有不同程度的自然免疫性,10岁以内儿童多见,男性较女性多见,农村较城市多发。本病分布较广,我国流行于长江以北17个省市自治区。因起病缓慢,发病无明显季节性。
【临床表现】
潜伏期长短不一,平均3~5个月(10天~9年),病后3~6个月典型症状逐渐明显,长期不规则发热,乏力、纳差、消瘦和咳嗽等。
发热是本病最主要的症状之一,患儿通常表现为不规则发热,若发热较重还常伴见寒战,有时发热经几周可自然缓解,但以后又复发。本病发热的另一特点是,患儿在发热期间除乳幼儿常有烦躁不安外,急性病容多不明显,患儿精神尚好,但可渐见腹部膨大,身体亦渐消瘦。除发热外,主要还表现为肝脾肿大,尤以脾脏肿大出现为早,且较明显。此外尚可见贫血,表现为血红蛋白、红细胞、白细胞和血小板均减少。病情严重者尚可出现口腔炎、坏死性齿龈炎、支气管炎、中耳炎、菌血症等并发症。晚期患者(发病1~2年后)可因长期发热营养不良,极度消瘦,致使患儿发育障碍。
总之,本病虽以发热、肝脾肿大、贫血等为主要表现,但临床尚需与伤寒、疟疾、血吸虫病等相鉴别。
【治疗要点】
1.一般对症治疗
休息与营养,以及针对并发症给予输血或输注粒细胞,抗感染等。
2.抗病原治疗
首选葡萄糖酸锑钠,总剂量成人一般100毫克/千克(90~130毫克/千克),每日1次,静脉或肌内注射。疗效迅速而显著,不良反应少。病情重危或有心肝疾患者慎用或改用3周疗法,总剂量成人150毫克/千克,平分6次,每周2次。对锑剂无效或禁忌者可选喷他脒(戊烷脒)等非锑剂药物。
3.脾切除
巨脾或伴脾功能亢进,或多种治疗无效时应考虑脾切除。术后再给予抗病原治疗,治疗1年后无复发者视为治愈。
家长除让患儿接受正规治疗外,还应加强对患儿的护理,增加饮食营养,如蛋白质、维生素等,注意口腔卫生,以减少感染性并发症。
【疫源阻断】
主要预防措施是治疗患者和捕杀病犬。
1.消灭病犬
在山区及黄土高原地带的黑热病流行区,应用寄生虫学和血清免疫学方法查出感染内脏利什曼原虫的犬,并及时杀灭。在病犬较多的地区。应动员群众少养或不养家犬,杀灭野犬。
2.灭蛉、防蛉
在仍有黑热病流行的平原地区,经监测,如媒介白蛉的密度较高,应于白蛉季节初使用杀虫剂喷洒住屋和宿舍,防止白蛉孽生。在山丘、荒漠地带于白蛉季节内查见病人后,可用杀虫剂喷洒病家及其四周半径15米之内的住屋和畜舍,以歼灭自外入侵室内的白蛉。使用蚊帐、蚊香、燃点干燥的野艾烟熏;不露宿、提倡装置细孔纱门、窗。在山丘地带的黑热病疫区内,可在白蛉季节内用杀虫剂喷淋家犬,以杀死或驱除叮咬吸血的白蛉。夜间在荒漠地带野外工作的执勤人员,应在身体裸露部位涂驱避剂。
其化学名称为:2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐
【性状】
本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。
【药理毒理】
本品为4-氨基喹啉类用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的药物。其作用机理尚不清楚,目前认为有可能与其免疫抑制与抗炎作用有关。
【药代动力学】
据报道硫酸羟氯喹片经口服后在眼、肾、肝、肺等器官广泛分布,也可通过胎盘,约2~4.5小时血药浓度达峰值,红细胞中的浓度高于血浆浓度2~5倍。部分在肝脏代谢为具有活性的脱乙基代谢物。血浆消除半衰期约32天。主要经肾排泄,排泄缓慢,其中23—25%为原形药物,也能随乳汁排泄。
【适应症】
用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮。
【用法用量】
口服,成人每日0.4g,分1~2次服用,根据病人的反应,该剂量可持续数周或数月。长期维持治疗,可用较小的剂量,每日0.2g~0.4g即可。
【不良反应】
4-氨基喹啉类化合物在长期治疗时可能发生下列反应,但不同化合物的不良反应其及类型和发生率可能有所不同。
(1)中枢神经系统反应:兴奋、神经过敏、情绪改变、梦魇 、精神病、头痛、头昏、眩晕、耳鸣、眼球震颤、神经性耳聋、惊厥、共济失调。
(2)神经肌肉反应:眼外肌麻痹、骨骼肌软弱、深肌腱反射消失或减退。
(3)眼反应:
①睫状体:调节障碍,伴视觉模糊的症状。该反应具剂量相关性,停药后可逆转。
②角膜:一过性水肿、点状至线状混浊、角膜敏感度减小。常见可逆性伴或不伴症状(视觉模糊,在光线周围出现光晕、畏光)的角膜改变。角膜沉着可能早在开始治疗后3周即已出现。羟氯喹角膜改变及视觉副反应的发生率似比氯喹低得多。 ③视网膜:黄斑水肿、萎缩,异常色素沉着[轻度色素小点出现“牛眼(bull''s-eye)”外观],中心凹反射消失,在暴露于明亮光线(光应激试验)之后黄斑恢复时间增加,在黄斑、黄斑旁及周围视网膜区对红光的视网膜阈提高。其他眼底改变包括视神经乳头苍白和萎缩,视网膜小动脉变细,视网膜周围细颗粒状色素紊乱以及晚期出现凸出型脉络膜。
④视野缺损:中心周围或中心旁盲点、中心盲点伴视敏度下降、罕见视野狭窄。归因于视网膜病变的最常见的视觉症状是:阅读及视物困难(遗漏词、字母或部分物体),畏光,远距视觉模糊,中心或周围视野有区域消失或变黑,闪光及划线。视网膜病变似具有剂量相关性,在每日1次治疗数月(罕见)至数年时出现;少数病例在抗疟药治疗停止后数年报道。用4—氨基喹啉化合物治疗疟疾每周给药1次,长期应用未见视网膜病变。视网膜改变患者可能有视觉症状或者没有症状(伴或不伴视野改变),罕见不伴视网膜明显改变的视觉盲点或视野缺损。视网膜病变即使停药后仍会进展。有许多患者早期的视网膜病变(黄斑色素沉着,有时伴中心、视野缺损)在治疗中止后完全消失或缓解。对红色视标出现中心、旁盲点(有时称:前黄斑病变)是早期视网膜机能障碍的征兆,停药后通常是可逆的。少数视网膜改变的病例,据报道发生在仅接受羟氯喹的患者,通常包括在定期眼科 检查中发现的视网膜色素沉着改变,某些病例也存在视野缺损,已报道1例延迟性视网膜病变伴随视觉缺失,发生在停用羟氯喹后。
(4)皮肤反应:头发变白、脱发、瘙痒、皮肤及粘膜色素沉着、皮疹(荨麻疹、麻疹样、苔藓样、斑丘疹、紫癜、离心形环形红斑和剥脱性皮炎)。
(5)血液学反应:如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少,血小板减少,葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G—6—PD)缺乏的个体发生溶血。
(6)肠胃道反应:食欲不振、恶心、呕吐、腹泻及腹部痛性痉挛。
(7)其他:体重减轻,倦怠,卟啉症恶化或加速以及非光敏性牛皮癣。局部报道罕见心肌病变,其与羟氯喹的关系尚不明确。
【禁忌】
(1)对任何4—氨基喹啉化合物治疗可引起的视网膜或视野改变的患者禁用;
(2)已知对4—氨基喹啉化合物过敏的患者禁用。
(3)孕妇及哺乳期妇女禁用。
【注意事项】
(1)本品应放在儿童无法取到的地方。
(2)牛皮癣患者及卟啉症患者使用本品均可使原病症加重。故本品不应使用于这些患者,除非根据医师判断,患者的得益将超过其可能的风险。
(3)医师在开出本品处方前应当完全熟悉本说明书的全部内容。
(4)接受长期或高剂量治疗的某些患者,已观察到有不可逆视网膜损伤,据报道视网膜病变具有剂量相关性。
(5)服用本品应进行初次(基线)以及定期(每3个月1次)的眼科检查(包括视敏度、输出裂隙灯、眼底镜以及视野检查)。
(6)如果视敏度、视野或视网膜黄斑区出现任何异常的迹象(如色素变化,失去中心凹反射)或出现任何视觉症状(如闪光和划线),且不能用调节困难或角膜混浊完全解释时,应当立即停药,并密切观察其可能的进展。即使在停止治疗之后,视网膜改变(及视觉障碍)仍可能进展。
(7)使用本品长期治疗的所有患者应定期随访和检查,包括检查膝和踝反射,以及发现肌肉软弱的任何迹象。如发现肌软弱,应当停药。
(8)肝病或醇中毒患者,或者与已知有肝脏毒性的药物合用时,应慎用。
(9)对长期接受本品治疗的患者应定期作血细胞计数。如出现不能归因于所治疾病的任何严重血液障碍,应当考虑停药。缺乏G—6—PD(葡萄糖—6—磷酸脱氢酶)的患者应慎用本药。
(10)服用本品可出现皮肤反应,因此对接受有产生皮炎的明显倾向的药物的任何患者给予本品时,应适当注意。
(11)早期诊断“硫 酸羟氯喹视网膜病变”的推荐方法,包括①用眼底镜检查黄斑是否出现细微的色素紊乱或失去中心凹反射,以及②用小的红色视标检查中心,视野是否有中心周围或中心房的盲点,或者确定对于红色的视网膜阈。任何不能解释的视觉症状如闪光或划线,也应当怀疑是视网膜病变的可能表现。 (12)因过量或过敏而出现严重中毒症状时,建议给予氯化铵口服(成人每日8g,分次服用),每周3或4日,在停止治疗后使用数月,因为尿液酸化可使4-氨基喹啉化合物的肾排泄增加20%~90%,然而对肾功能损伤的患者及或代谢性酸中毒患者应当谨慎。
【贮藏】
遮光,密封保存。
【规格】
0.1g*14片
【批准文号】
国药准字H19990263 "