生物碱是什么?
分子立体图 生物碱(Alkaloid)
生物碱(alkaloid)是存在于自然界(主要为植物,但有的也存在于动物)中的一类含氮的碱性有机化合物,有似碱的性质,所以过去又称为赝碱.大多数有复杂的环状结构,氮素多包含在环内,有显著的生物活性,是中草药中重要的有效成分之一.具有光学活性.但也有少数生物碱例外.
如麻黄碱是有机胺衍生物,氮原子不在环内;咖啡因虽为含氮的杂环衍生物,但碱性非常弱,或基本上没有碱性;秋水仙碱几乎完全没有碱性,氮原子也不在环内……等.由于它们均来源于植物的含氮有机化合物,而又有明显的生物活性,故仍包括在生物碱的范围内.而有些来源于天然的含氮有机化合物,如某些维生素、氨基酸、肽类,习惯上又不属于“生物碱",所以"生物碱"一词到现在还未有严格而确切的定义.
已知生物碱种类很多,约在2,000种以上,有一些结构式还没有完全确定.它们结构比较复杂,可分为59种类型.随着新的生物碱的发现,分类也将随之而更新.由于生物碱的种类很多,各具有不同的结构式,因此彼此间的性质会有所差异.但生物碱均为含氮的有机化合物,总有些相似的性质,如:
1)形态:大多数生物碱是结晶形固体;有些是非结晶形粉末;还有少数在常温时为液体,如烟碱(Nicotine),毒芹碱(Coniine)等. [编辑本段]生物碱分类按照生物碱的基本结构,已可分为60类左右[1].下面介绍一些主要类型:有机胺类(麻黄碱、益母草碱、秋水仙碱)、吡咯烷类(古豆碱、千里光碱、野百合碱)、吡啶类(菸碱、槟榔碱、半边莲碱)、异喹啉类(小檗碱、吗啡、粉防己碱)、吲哚类(利血平、长春新碱、麦角新碱)、莨菪烷类(阿托品、东莨菪碱)、咪唑类(毛果芸香碱)、喹唑酮类(常山碱)、嘌呤类(咖啡碱、茶碱)、甾体类(茄碱、浙贝母碱、澳洲茄碱)、二萜类(乌头碱、飞燕草碱)、其它类(加兰他敏、雷公藤碱).
2) 颜色:一般为无色.只有少数带有颜色,例如小 碱(Berberine)、木兰花碱(Magnoflorine)、蛇根碱(Serpentine)等均为黄色.
3)味感:不论生物碱本身或其盐类,多具苦味,有些味极苦而辛辣,还有些刺激唇舌的焦灼感.
4)酸碱反应:大多呈碱性反应.但也有呈中性反应的,如秋水仙碱;也有呈酸性反应的,如茶碱和可可豆碱;也有呈两性反应的,如吗啡(Morphine)和槟榔碱(Arecaadine).
5)溶解度:大多数生物碱均几乎不溶或难溶于水.能溶于氯仿、乙醚、酒精、丙酮、苯等有机溶剂.也能溶于稀酸的的水溶液而成盐类.生物碱的盐类大多溶于水.但也有不少例外,如麻黄碱(Ephedrine)可溶于水,也能溶于有机溶剂.又如烟碱、麦角新碱(Ergonovine)等在水中也有较大的溶解度.
6)旋光性:大多数生物碱含有不对称碳原子,有旋光性,多数呈左旋光性.只有少数生物碱,分子中没有不对称碳原子,如那碎因(Narceine)则无旋光性.还有少数生物碱,如烟碱,北美黄连碱(Hydrastine)等在中性溶液中呈左旋性,在酸性溶液中则变为右旋性.
7)挥发性:在常压时绝大多数生物碱均无挥发性.直接加热先熔融,继被分解;也可能熔融而同时分解.只有在高度真空下才能因加热而有升华现象.但也有些例外,如麻黄碱,在常压下也有挥发性;咖啡因在常压时加热至180.C以上,即升华而不分解.生物碱大都用于医药治疗及研究.少数品种用于分析[如白路新(Brucine)测定硝酸盐]或作为对比样品. 生物碱一般性质较稳定,在贮存上除避光外,不需特殊贮存保管.
什么是生物碱?其在植物界的分布规律及在植物体内的存在形式有哪些?
生物碱是指一类来源于生物界(以植物为主)的含氮有机化合物.多数生物碱分子具有较复杂的环状结构,且氮原子在环状结构内,大多呈碱性,一般具有生物活性.但有些生物碱并不完全符合上述生物碱的含义,如麻黄碱的氮原子不在环内,咖啡不显碱性等.
分布规律:(1)绝大多数生物碱分布在高等植物,尤其是双子叶植物中,如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等.(2)极少数生物碱分布在低等植物中.(3)同科同属植物可能含相同结构类型的生物碱.(4)一种植物体内多有数种或数十种生物碱共存,且它们的化学结构有相似之处.
存在形式:有机酸盐、无机酸盐、游离状态、酯、苷等.
生物碱的常见结构类型有哪些?
这一部分内容需要结合后面的重点中药(如麻黄、黄连、洋金花、苦参、汉防己、马钱子、乌头等)中所含的生物碱的结构类型去掌握.重要类型包括:
吡啶类:主要是喹喏里西啶类(苦参所含生物碱,如苦参碱).
莨菪烷类:洋金花所含生物碱,如莨菪碱.
异喹啉类:主要有苄基异喹啉类(如罂粟碱)、双苄基异喹啉类(汉防己所含生物碱,如汉防己甲素)、原小檗碱类(黄连所含生物碱,如小檗碱)和吗啡类(如吗啡、可待因).
吲哚类:主要有色胺吲哚类(如吴茱萸碱)、单萜吲哚类(马钱子所含生物碱,如士的宁)、二聚吲哚类(如长春碱、长春新碱).
萜类:乌头所含生物碱(如乌头碱)、紫杉醇.
甾体:贝母碱
有机胺类:麻黄所含生物碱,如麻黄碱、伪麻黄碱.
生物碱的物理性质有哪些?
这一部分内容需要重点掌握某些生物碱特殊的物理性质,主要包括:
液体生物碱:烟碱、槟榔碱、毒藜碱.
具挥发性的生物碱:麻黄碱、伪麻黄碱.
具升华性的生物碱:咖啡因
具甜味的生物碱:甜菜碱
有颜色的生物碱:小檗碱、蛇根碱、小檗红碱.
另外需注意生物碱的旋光性受多种因素的影响,如溶剂、pH值、生物碱存在状态等.同时生物碱的旋光性影响其生理活性,通常左旋体的生理活性强于右旋体.
苦参生物碱的结构类型是什么?其理化性质和提取分离方法有哪些?
(1)结构类型
苦参所含生物碱主要是苦参碱和氧化苦参碱.此外还含有羟基苦参碱、N-甲基金雀花碱、安那吉碱、巴普叶碱和去氢苦参碱(苦参烯碱)等.这些生物碱都属于喹喏里西啶类衍生物.除N-甲基金雀花碱外,均由两个哌啶环共用一个氮原子稠合而成.分子中均有2个氮原子,一个是叔胺氮,一个是酰胺氮.
(2)理化性质
碱性:苦参中所含生物碱均有两个氮原子.一个为叔胺氮(N-1),呈碱性;另一个为酰胺氮(N-16),几乎不显碱性,所以它们只相当于一元碱.苦参碱和氧化苦参碱的碱性比较强.
溶解性:苦参碱的溶解性比较特殊,不同于一般的叔胺碱,它既可溶于水,又能溶于氯仿、乙醚等亲脂性溶剂.氧化苦参碱是苦参碱的氮氧化物,具半极性配位键,其亲水性比苦参碱更强,易溶于水,难溶于乙醚,但可溶于氯仿.
极性:苦参生物碱的极性大小顺序是:氧化苦参碱>羟基苦参碱>苦参碱.
(3)提取分离
苦参以稀酸水渗漉,酸水提取液通过强酸性阳离子交换树脂提取总生物碱.苦参碱和氧化苦参碱的分离,利用二者在乙醚中的溶解度不同进行.
麻黄生物碱的结构类型是什么?其理化性质、鉴别反应和提取分离方法有哪些?
(1)结构类型
麻黄中含有多种生物碱,以麻黄碱和伪麻黄碱为主,其次是甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱.麻黄生物碱分子中的氮原于均在侧链上,属于有机胺类生物碱.麻黄碱和伪麻黄碱属仲胺衍生物,且互为立体异构体,它们的结构区别在于Cl的构型不同.
(2)理化性质
挥发性:麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小,具有挥发性.
碱性:麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺生物碱,碱性较强.由于伪麻黄碱的共轭酸与
C2-OH形成分子内氢键稳定性大于麻黄碱,所以伪麻黄碱的碱性强于麻黄碱.
溶解性:由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小,其溶解性与一般生物碱不完全相同,既可溶于水,又可溶于氯仿,但伪麻黄碱在水中的溶解度较麻黄碱小.麻黄碱和伪麻黄碱形成盐以后的溶解性能也不完全相同,如草酸麻黄碱难溶于水,而草酸伪麻黄碱易溶于水;盐酸麻黄碱不溶于氯仿,而盐酸伪麻黄碱可溶于氯仿.
(3)鉴别反应
麻黄碱和伪麻黄碱不能与大数生物碱沉淀试剂发生反应,但可用下述反应鉴别:
二硫化碳-硫酸铜反应
属于仲胺的麻黄碱和伪麻黄碱产生棕色沉淀.属于叔胺的甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和属于伯胺的去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱不反应.
铜络盐反应 麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液加硫酸铜、氢氧化钠,溶液呈蓝紫色.
(4)提取分离
溶剂法:利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于水,又能溶于亲脂性有机溶剂的性质,以及麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小的差异,使两者得以分离.方法为麻黄用水提取,水提取液碱化后用甲苯萃取,甲苯萃取液流经草酸溶液,由于麻黄碱草酸盐在水中溶解度较小而结晶析出,而伪麻黄碱草酸盐留在母液中.
水蒸汽蒸馏法:麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性,可用水蒸汽蒸馏法从麻黄中提取.
离子交换树脂法:利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子交换树脂柱上,而麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱,先从树脂柱上洗脱下来,从而使两者达到分离.
生物碱类药物(重点在鉴别,N的位置,有哪些电效应)
苯烃胺类(盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱)
氮原子在侧链上,碱性较一般生物碱强,易与酸成盐.
托烷类(硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱)
阿托品和山莨菪碱是由托烷衍生的醇(莨菪醇)和莨菪酸缩合而成,具有酯结构.分子结构中,氮原子位于五元酯环上,故碱性也较强,易与酸成盐.
喹啉类(硫酸奎宁和硫酸奎尼丁)
奎宁和奎尼丁为喹啉衍生物,其结构分为喹啉环和喹啉碱两个部分,各含一个氮原子,喹啉环含芳香族氮,碱性较弱;喹啉碱微脂环氮,碱性强.
异喹啉类(盐酸吗啡和磷酸可待因)
吗啡分子中含有酚羟基和叔胺基团,故属两性化合物,但碱性略强;可待因分子中无酚羟基,仅存在叔胺基团,碱性较吗啡强.
吲哚类(硝酸士的宁和利血平)
士的宁和利血平分子中含有两个碱性强弱不同的氮原子,N1处于脂肪族碳链上,碱性较N2强,故士的宁碱基与一分子硝酸成盐.
黄嘌呤类(咖啡因和茶碱)
咖啡因和茶碱分子结构中含有四和氮原子,但受邻位羰基吸电子的影响,碱性弱,不易与酸结合成盐,其游离碱即供药用.
鉴别试验:特征鉴别反应.
1.双缩脲反应系芳环侧链具有氨基醇结构的特征反应.
盐酸麻黄碱和伪麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜反应,Cu2+与仲胺基形成紫堇色配位化合物,加入乙醚后,无水铜配位化合物及其有2 个结晶水的铜配位化合物进入醚层,呈紫红色,具有4个结晶水的铜配位化合物则溶于水层呈蓝色.
2.Vitali反应系托烷生物碱的特征反应.
硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱等托烷类药物均显莨菪酸结构反应,与发烟硝酸共热,即得黄色的三硝基(或二硝基)衍生物,冷后,加醇制氢氧化钾少许,即显深紫色.
3.绿奎宁反应系含氧喹啉(喹啉环上含氧)衍生物的特征反应硫酸奎宁和硫酸奎尼丁都显绿奎宁反应,在药物微酸性水溶液中,滴加微过量的溴水或氯水,再加入过量的氨水溶液,即显翠绿色.
4.Marquis反应系吗啡生物碱的特征反应.
取得盐酸吗啡,加甲醛试液,即显紫堇色.灵敏度为0.05μg. 5.Frohde反应系吗啡生物碱的特征反应.
盐酸吗啡加钼硫酸试液0.5ml,即显紫色,继变为蓝色,最后变为棕绿色.灵敏度为0.05μg. 6.官能团反应系吲哚生物碱的特征反应.
利血平结构中吲哚环上的β位氢原子较活泼,能与芳醛缩合显色.
与香草醛反应.利血平与香草醛试液反应,显玫瑰红色.
与对-二甲氨基苯甲醛反应.利血平加对-二氨基苯甲醛,冰醋酸与硫酸,显绿色,再加冰醋酸,转变为红色.
5.紫脲酸反应系黄嘌呤类生物碱的特征反应.
咖啡因和茶碱中加盐酸与氯酸钾,在水浴上蒸干,遇氨气即生成四甲基紫脲酸铵,显紫色,加氢氧化钠试液,紫色即消失.
6.还原反应系盐酸吗啡与磷酸可待因的区分反应.
吗啡具弱还原性.本品水溶液加稀铁氰化钾试液,吗啡被氧化生成伪吗啡,而铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾,再与试液中的三氯化铁反应生成普鲁士蓝.
可待因无还原性,不能还原铁氰化钾,故此反应为吗啡与磷酸可待因的区分反应.
特殊杂质检查:
利用药物和杂质在物理性质上的差异.
硫酸奎宁中“氯仿-乙醇中不溶物”的检查盐酸吗啡中“其它生物碱”的检查旋光性的差异:用于硫酸阿托品中“莨菪碱”的检查对光选择性吸收的差异:利血平生产或储存过程中,光照和有氧存在下均易氧化变质,氧化产物发出荧光.因此规定:供试品置紫外光灯(365nm)下检视,不得显明显荧光.
吸附性质的差异:硫酸奎宁制备过程中可能存在“其它金鸡纳碱”.利用吸附性质的差异,采用硅胶G薄层进行检查.规定限度为0.5%.利用药物和杂质和化学性质上的差异.
与一定试剂反应产生沉淀硫酸阿托品制备过程中可能带入(如莨菪碱、颠茄碱)杂质,因此需要检查“其它生物碱”.利用其它生物碱碱性弱于阿托品的性质,取供试品的盐酸水溶液,加入氨试液,立即游离,发生浑浊.规定0.25g药物中不得发生浑浊.
与一定试剂产生颜色反应① 盐酸吗啡中阿扑吗啡的检查② 盐酸吗啡中罂粟碱的检查③ 磷酸可待因中吗啡的检查④ 硝酸士的宁中马钱子碱的检查含量测定非水溶液滴定法:
生物碱类药物一般具有弱碱性,通常可在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中,用高氯酸滴定液直接滴定,以指示剂或电位法确定终点.
⑴氢卤酸盐的滴定在滴定生物碱的氢卤酸盐时,一般均预先在冰醋酸中加入醋酸汞的冰醋酸溶液,使氢卤酸生成在冰醋酸中难解离的卤化汞,从而消除氢卤酸对滴定反应的不良影响.
加入的醋酸汞量不足时,可影响滴定终点而使结果偏低,过量的醋酸汞(理论量的1~3倍)并不影响测定的结果.
⑵硫酸盐的测定硫酸为二元酸,在水溶液中能完成二级电离,生成SO42-,但在冰醋酸介质中,只能离解为HSO4-,不再发生二级离解.因此,生物碱的硫酸盐,在冰醋酸的介质中只能被滴定至生物碱的硫酸氢盐.
硫酸阿托品的含量测定.溶剂:冰醋酸和醋酐,指示剂:结晶紫,滴定液:高氯酸.至溶液显纯蓝色.
硫酸奎宁的含量测定.1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸.
硫酸奎宁片的含量测定.硫酸奎宁经强碱溶液碱化,生成奎宁游离碱,在与高氯酸反应,因此1摩尔的硫酸奎宁可消耗4摩尔的高氯酸.
⑶硝酸盐的测定:
硝酸在冰醋酸介质中虽为弱酸,但是他具有氧化性,可以使指示剂变色,所有采用非水溶液滴定法测定生物碱硝酸盐时,一般不用指示剂而用电位法指示终点.
如硝酸士的宁.
⑷磷酸盐的测定:
磷酸在冰醋酸介质中的酸性极弱,不影响滴定反应的定量完成,可按常法测定.
磷酸可待因.
提取中和法提取中和法是根据生物碱盐类能溶于水而生物碱不溶于水的特性,可以采用有机溶剂提取后测定.
碱化、提取、滴定.按下列任何一种方法处理后测定:
① 将有机溶剂蒸干,于残渣中加定量过量的酸滴定液使溶解,再用碱滴定液回滴剩余的酸;若生物碱易挥发或分解,应在蒸至近干时,先加入酸滴定液“固定”生物碱,再继续加热除去残余的有机溶剂,放冷后完成滴定.
② 将有机溶剂蒸干,于残渣中加少量中性乙醇使溶解,任何用酸滴定液直接滴定.
③ 不蒸去有机溶剂,而直接于其中加定量过量的酸滴定液,振摇,将生物碱转提入酸液中,分出酸液置另一锥形瓶中,有机溶剂层再用水分次振摇提取,合并水提取液和酸液,最后用碱滴定液回滴定.
测定条件的选择能使生物碱游离的碱化试剂有氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙和氧化镁等.但强碱不适用于下列生物碱类药物的游离:
① 含酯结构的药物,如阿托品和利血平等,与强碱接触,易引起分解.
② 含酚结构的药物,如吗啡,可与强碱形成酚盐而溶于水,难以被有机溶剂提取.
③ 含脂肪性共存物的药物,当有脂肪性物质与生物碱共存时,碱化后易发生乳化,使提取不完全.
硫酸奎尼丁。绿奎宁反应主要用于是硫酸奎尼丁,绿奎宁反应系含氧喹啉(喹啉环上含氧)衍生物的特征反应硫酸奎宁和硫酸奎尼丁都显绿奎宁反应,在药物微酸性水溶液中,滴加微过量的溴水或氯水,再加入过量的氨水溶液,即显翠绿色。
呈弱碱性(20℃ pΚa 4.85)。能溶于酸而成盐,其苦味酸盐熔点203~204 ℃。能与卤代烷反应生成季铵盐。还原时根据反应条件不同可以生成1,2-二氢喹啉和1,2,3,4-四氢喹啉。
quinoline
吡啶与苯并联的化合物.
分子式C9H7N.
分子量(Molecular Weight):129.16
CAS No.:91-22-5
有两种并合方式,分别称为喹啉和异喹啉.存在于煤焦油和骨焦油中,由煤焦油制得的粗喹啉约含4%的异喹啉.金鸡纳碱在蒸馏时产生喹啉.无色液体,具有特殊气味.凝固点-15.6℃,沸点238℃,相对密度1.0929(20/4℃).微溶于水,易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂 .异喹啉的熔点26.5℃,沸点242.2℃(743毫米汞柱),密度1.0986克/厘米3(20℃),其气味与喹啉完全不同.二者都具有碱性,异喹啉比喹啉碱性更强,都可以与强酸生成盐,如苦味酸盐和重铬酸盐;与卤代烷形成四级铵盐等.喹啉的芳香性很强,苯环部分容易在5,8两位上发生亲电取代反应,例如在硝化或磺化时,产生5-和8-硝基和磺基喹啉.吡啶环稳定,在氧化时,苯环被破坏,而吡啶环不变.异喹啉的性质与喹啉近似,硝化和磺化在苯环的5位上发生,亲核反应则在1位上发生,如与氨基钠反应,生成1-氨基异喹啉,而喹啉在2位上氨基化.工业上常用喹啉的酸性硫酸盐溶于乙醇,而异喹啉的酸性硫酸盐则不溶的性质来分离.
制备喹啉一般用斯克洛浦合成法,即用芳香一级胺、甘油、硫酸和氧化剂(如硝基苯)一起加热,经环化脱氢制成喹啉.异喹啉一般用β-苯乙胺的酰化衍生物与强脱水剂作用,经环化和脱水生成.天然的金鸡纳碱和合成的多种抗疟剂,都是喹啉的衍生物,喹啉形成一大类重要的菁染料.在许多生物碱中含有异喹啉的结构.
对环境的影响:
健康危害
侵入途径:吸入、食入.
健康危害:蒸气对鼻、喉有刺激性.吸入后引起头痛、头晕、恶心.对眼睛、皮肤有刺激性.口服刺激口腔和胃.
毒理学资料及环境行为
毒性:属中等毒类.
急性毒性:LD50460mg/kg(大鼠经口)540mg/kg(兔经皮)
危险特性:遇明火、高热可燃.与氧化剂可发生反应.受热分解放出有毒的氧化氮烟气.
燃烧(分解)产物:一氧化碳、二氧化碳、氧化氮.
实验室监测方法:
气相色谱法,参照《分析化学手册》(第四分册,色谱分析),化学工业出版社
环境标准:
前苏联车间空气中有害物质的最高容许浓度 0.5mg/m3
前苏联(1975)水体中有害物质最高允许浓度 0.5mg/L
.应急处理处置方法:
一、泄漏应急处理
疏散泄漏污染区人员至安全区,禁止无关人员进入污染区,切断火源.建议应急处理人员戴自给式呼吸器,穿化学防护服.不要直接接触泄漏物,在确保安全情况下堵漏.喷水雾能减少蒸发但不要使水进入储存容器内.用沙土、干燥石灰或苏打灰混合,然后收集运至废物处理场所处置.也可以用大量水冲洗,经稀释的洗水放入废水系统.如大量泄漏,利用围堤收容,然后收集、转移、回收或无害处理后废弃.
二、防护措施
呼吸系统防护:空气中浓度超标时,应该佩戴防毒口罩.紧急事态抢救或逃生时,建议佩戴自给式呼吸器.
眼睛防护:戴化学安全防护眼镜.
防护服:穿相应的防护服.
手防护:戴防化学品手套.
其它:工作现场禁止吸烟、进食和饮水.工作后,彻底清洗.工作服不要带到非作业场所,单独存放被毒物污染的衣服,洗后再用.保持良好的卫生习惯.
三、急救措施
皮肤接触:脱去污染的衣着,立即用流动清水彻底冲洗.
眼睛接触:立即提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟.
吸入:迅速脱离现场至空气新鲜处.必要时进行人工呼吸.就医.
食入:患者清醒时给充分漱口、饮水,如发生呕吐,使其取侧卧位,防止呕吐物进入气管.就医.
灭火方法:干粉、雾状水、二氧化碳、砂土、泡沫.
其理化性质、鉴别反应和提取分离方法
(1)结构类型
麻黄中含有多种生物碱,以麻黄碱和伪麻黄碱为主,其次是甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱。麻黄生物碱分子中的氮原于均在侧链上,属于有机胺类生物碱。麻黄碱和伪麻黄碱属仲胺衍生物,且互为立体异构体,它们的结构区别在于Cl的构型不同。
(2)理化性质
挥发性:麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小,具有挥发性。
碱性:麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺生物碱,碱性较强。由于伪麻黄碱的共轭酸与
C2-OH形成分子内氢键稳定性大于麻黄碱,所以伪麻黄碱的碱性强于麻黄碱。
溶解性:由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小,其溶解性与一般生物碱不完全相同,既可溶于水,又可溶于氯仿,但伪麻黄碱在水中的溶解度较麻黄碱小。麻黄碱和伪麻黄碱形成盐以后的溶解性能也不完全相同,如草酸麻黄碱难溶于水,而草酸伪麻黄碱易溶于水;盐酸麻黄碱不溶于氯仿,而盐酸伪麻黄碱可溶于氯仿。
(3)鉴别反应
麻黄碱和伪麻黄碱不能与大数生物碱沉淀试剂发生反应,但可用下述反应鉴别:
二硫化碳-硫酸铜反应
属于仲胺的麻黄碱和伪麻黄碱产生棕色沉淀。属于叔胺的甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和属于伯胺的去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱不反应。
铜络盐反应 麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液加硫酸铜、氢氧化钠,溶液呈蓝紫色。
(4)提取分离
溶剂法:利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于水,又能溶于亲脂性有机溶剂的性质,以及麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小的差异,使两者得以分离。方法为麻黄用水提取,水提取液碱化后用甲苯萃取,甲苯萃取液流经草酸溶液,由于麻黄碱草酸盐在水中溶解度较小而结晶析出,而伪麻黄碱草酸盐留在母液中。
水蒸汽蒸馏法:麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性,可用水蒸汽蒸馏法从麻黄中提取。
离子交换树脂法:利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子交换树脂柱上,而麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱,先从树脂柱上洗脱下来,从而使两者达到分离。
生物碱类药物(重点在鉴别,N的位置,有哪些电效应)
苯烃胺类(盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱)
氮原子在侧链上,碱性较一般生物碱强,易与酸成盐。
托烷类(硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱)
阿托品和山莨菪碱是由托烷衍生的醇(莨菪醇)和莨菪酸缩合而成,具有酯结构。分子结构中,氮原子位于五元酯环上,故碱性也较强,易与酸成盐。
喹啉类(硫酸奎宁和硫酸奎尼丁)
奎宁和奎尼丁为喹啉衍生物,其结构分为喹啉环和喹啉碱两个部分,各含一个氮原子,喹啉环含芳香族氮,碱性较弱;喹啉碱微脂环氮,碱性强。
异喹啉类(盐酸吗啡和磷酸可待因)
吗啡分子中含有酚羟基和叔胺基团,故属两性化合物,但碱性略强;可待因分子中无酚羟基,仅存在叔胺基团,碱性较吗啡强。
吲哚类(硝酸士的宁和利血平)
士的宁和利血平分子中含有两个碱性强弱不同的氮原子,N1处于脂肪族碳链上,碱性较N2强,故士的宁碱基与一分子硝酸成盐。
黄嘌呤类(咖啡因和茶碱)
咖啡因和茶碱分子结构中含有四和氮原子,但受邻位羰基吸电子的影响,碱性弱,不易与酸结合成盐,其游离碱即供药用。
鉴别试验:特征鉴别反应。
1.双缩脲反应系芳环侧链具有氨基醇结构的特征反应。
盐酸麻黄碱和伪麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜反应,Cu2+与仲胺基形成紫堇色配位化合物,加入乙醚后,无水铜配位化合物及其有2 个结晶水的铜配位化合物进入醚层,呈紫红色,具有4个结晶水的铜配位化合物则溶于水层呈蓝色。
2.Vitali反应系托烷生物碱的特征反应。
硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱等托烷类药物均显莨菪酸结构反应,与发烟硝酸共热,即得黄色的三硝基(或二硝基)衍生物,冷后,加醇制氢氧化钾少许,即显深紫色。
3.绿奎宁反应系含氧喹啉(喹啉环上含氧)衍生物的特征反应硫酸奎宁和硫酸奎尼丁都显绿奎宁反应,在药物微酸性水溶液中,滴加微过量的溴水或氯水,再加入过量的氨水溶液,即显翠绿色。
4.Marquis反应系吗啡生物碱的特征反应。
取得盐酸吗啡,加甲醛试液,即显紫堇色。灵敏度为0.05μg. 5.Frohde反应系吗啡生物碱的特征反应。
盐酸吗啡加钼硫酸试液0.5ml,即显紫色,继变为蓝色,最后变为棕绿色。灵敏度为0.05μg. 6.官能团反应系吲哚生物碱的特征反应。
利血平结构中吲哚环上的β位氢原子较活泼,能与芳醛缩合显色。
与香草醛反应。利血平与香草醛试液反应,显玫瑰红色。
与对-二甲氨基苯甲醛反应。利血平加对-二氨基苯甲醛,冰醋酸与硫酸,显绿色,再加冰醋酸,转变为红色。
5.紫脲酸反应系黄嘌呤类生物碱的特征反应。
咖啡因和茶碱中加盐酸与氯酸钾,在水浴上蒸干,遇氨气即生成四甲基紫脲酸铵,显紫色,加氢氧化钠试液,紫色即消失。
6.还原反应系盐酸吗啡与磷酸可待因的区分反应。
吗啡具弱还原性。本品水溶液加稀铁氰化钾试液,吗啡被氧化生成伪吗啡,而铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾,再与试液中的三氯化铁反应生成普鲁士蓝。
可待因无还原性,不能还原铁氰化钾,故此反应为吗啡与磷酸可待因的区分反应。
特殊杂质检查
利用药物和杂质在物理性质上的差异。
硫酸奎宁中“氯仿-乙醇中不溶物”的检查盐酸吗啡中“其它生物碱”的检查旋光性的差异:用于硫酸阿托品中“莨菪碱”的检查对光选择性吸收的差异:利血平生产或储存过程中,光照和有氧存在下均易氧化变质,氧化产物发出荧光。因此规定:供试品置紫外光灯(365nm)下检视,不得显明显荧光。
吸附性质的差异:硫酸奎宁制备过程中可能存在“其它金鸡纳碱”。利用吸附性质的差异,采用硅胶G薄层进行检查。规定限度为0.5%.利用药物和杂质和化学性质上的差异。
与一定试剂反应产生沉淀硫酸阿托品制备过程中可能带入(如莨菪碱、颠茄碱)杂质,因此需要检查“其它生物碱”。利用其它生物碱碱性弱于阿托品的性质,取供试品的盐酸水溶液,加入氨试液,立即游离,发生浑浊。规定0.25g药物中不得发生浑浊。
与一定试剂产生颜色反应:
① 盐酸吗啡中阿扑吗啡的检查。
② 盐酸吗啡中罂粟碱的检查。
③磷酸可待因中吗啡的检查。
④ 硝酸士的宁中马钱子碱的检查含量测定非水溶液滴定法:
生物碱类药物一般具有弱碱性,通常可在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中,用高氯酸滴定液直接滴定,以指示剂或电位法确定终点。
⑴ 氢卤酸盐的滴定:
在滴定生物碱的氢卤酸盐时,一般均预先在冰醋酸中加入醋酸汞的冰醋酸溶液,使氢卤酸生成在冰醋酸中难解离的卤化汞,从而消除氢卤酸对滴定反应的不良影响。
加入的醋酸汞量不足时,可影响滴定终点而使结果偏低,过量的醋酸汞(理论量的1~3倍)并不影响测定的结果。
⑵硫酸盐的测定:
硫酸为二元酸,在水溶液中能完成二级电离,生成SO42-,但在冰醋酸介质中,只能离解为HSO4-,不再发生二级离解。因此,生物碱的硫酸盐,在冰醋酸的介质中只能被滴定至生物碱的硫酸氢盐。
硫酸阿托品的含量测定。溶剂:冰醋酸和醋酐,指示剂:结晶紫,滴定液:高氯酸。至溶液显纯蓝色。
硫酸奎宁的含量测定。1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。
硫酸奎宁片的含量测定。硫酸奎宁经强碱溶液碱化,生成奎宁游离碱,在与高氯酸反应,因此1摩尔的硫酸奎宁可消耗4摩尔的高氯酸。
⑶ 硝酸盐的测定:
硝酸在冰醋酸介质中虽为弱酸,但是他具有氧化性,可以使指示剂变色,所有采用非水溶液滴定法测定生物碱硝酸盐时,一般不用指示剂而用电位法指示终点。
如硝酸士的宁。
⑷磷酸盐的测定:
磷酸在冰醋酸介质中的酸性极弱,不影响滴定反应的定量完成,可按常法测定。
磷酸可待因。
提取中和法提取中和法是根据生物碱盐类能溶于水而生物碱不溶于水的特性,可以采用有机溶剂提取后测定。
碱化、提取、滴定
按下列任何一种方法处理后测定
① 将有机溶剂蒸干,于残渣中加定量过量的酸滴定液使溶解,再用碱滴定液回滴剩余的酸;若生物碱易挥发或分解,应在蒸至近干时,先加入酸滴定液“固定”生物碱,再继续加热除去残余的有机溶剂,放冷后完成滴定。
② 将有机溶剂蒸干,于残渣中加少量中性乙醇使溶解,任何用酸滴定液直接滴定。
③ 不蒸去有机溶剂,而直接于其中加定量过量的酸滴定液,振摇,将生物碱转提入酸液中,分出酸液置另一锥形瓶中,有机溶剂层再用水分次振摇提取,合并水提取液和酸液,最后用碱滴定液回滴定。
测定条件的选择能使生物碱游离的碱化试剂有氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙和氧化镁等。但强碱不适用于下列生物碱类药物的游离:
① 含酯结构的药物,如阿托品和利血平等,与强碱接触,易引起分解。
② 含酚结构的药物,如吗啡,可与强碱形成酚盐而溶于水,难以被有机溶剂提取。
③ 含脂肪性共存物的药物,当有脂肪性物质与生物碱共存时,碱化后易发生乳化,使提取不完全。
2、制备喹啉一般用斯克洛浦合成法,即用芳香一级胺、甘油、硫酸和氧化剂(如硝基苯)一起加热,经环化脱氢制成喹啉。异喹啉一般用β-苯乙胺的酰化衍生物与强脱水剂作用,经环化和脱水生成。天然的金鸡纳碱和合成的多种抗疟剂,都是喹啉的衍生物,喹啉形成一大类重要的菁染料。在许多生物碱中含有异喹啉的结构。
喹啉和异喹啉是苯并吡啶的两个异构体,均存在于煤焦油中。它们本身及许多取代衍生物,均可由苯衍生物环化成环而制得。喹啉化合物的环的合成法,其基本反应是将苯胺和甘油与硫酸、氧化剂(硝基苯等)一起加热,即合成为喹啉。因为甘油被脱水而成为丙烯醛,与苯胺发生加成反应。因此,使用各种苯胺衍生物和其他α,β-不饱和羰基化合物,即可合成环上有取代基的喹啉化合物。如4-甲基喹啉 (勒皮啶)是由苯胺和甲基-乙烯基酮制得的。其他喹啉化合物的合成法,有邻氨基苯甲醛与酮的缩合法。例如2-甲基喹啉(喹哪啶)是由邻氨基苯甲醛与丙酮缩合而制得。
.1碱熔法
碱熔法是分离吲哚的最古老的方法。其基本原理基于吲哚呈弱酸性,与碱发生如下反应生成的碱熔物采用过滤等方法宜从洗油组分中分离出来,再经水解得到吲哚。据此,德国的WeissgerberB,于1910年最早从煤焦油中分离出了吲哚。
50年代,我国上海钢铁工业管理局的张德康也研究了碱熔法并提出了工艺流程。应用于生产的碱熔法主要包括以下步骤:
(1)在较高温度下使吲哚与氢氧化钾熔合,生成吲哚钾。
(2)分离出固体吲哚钾,用苯洗涤。
(3)吲哚钾水解,为避免吲哚损失,在水层中加入苯,得到吲哚的苯溶液。
(4)吲哚的苯溶液蒸馏得到粗吲哚馏分。
(5)经结晶、压榨及重结晶等步骤得到精制吲哚。
碱熔法曾在前苏联应用干生产吲哚,我国在70年代也曾用该法生产吲哚。该法流程长、吲哚提取率低(只占原料吲哚成分的25%~30%)及成本高等缺点。
1.2共沸精馏法
精馏是用于分离液体混合物最广泛、最有效的方法之一,但在洗油组分中,联苯与吲哚的沸点仅差2℃,而且吲哚易与甲基萘、二甲基萘等组分形成共沸物,用普通的精馏方法几乎不可能从洗油组分中分离吲哚。鉴于此,出现了一些特殊的精馏方法。
日本的柳内伟采用了精密精馏方法。对洗油进行精密精馏,再配合萃取、溶剂洗涤等手段,可以得到纯度较高的α¬—甲基萘、β¬—甲基萘、喹啉和吲哚等产品。该法工艺复杂,精密精馏所需理论塔板数多,能耗较高,吲哚回收率较低(占原料洗油的60%左右)。
日本的竹谷彰二等川研究了共沸精馏法。采用原料为245℃¬—256℃的吲哚窄馏分,向其中加入共沸剂进行精馏,原料中的甲基萘类、联苯、苊及喹啉等与共沸剂共沸,在低于吲哚沸点的温度下几乎全部馏出,吲哚浓缩液残留在塔底。利用萃取方法除去共沸剂,得到吲哚油并进一步精制。该法吲哚收率约为70%,原料中吲哚资源损失较多。
鞍山热能研究院的顾广隽用吲哚一联苯的富集馏分(25O℃~26O℃馏分)也进行过共沸精馏的实验室试验,将吲哚一共沸剂馏分用热水重结晶得到纯度约为93%的吲哚。该法原料馏分较窄,吲哚资源损失较多,收率较低(相对富集馏分约为65%)。
1.3溶剂萃取法
70年代末,前苏联提出用双溶剂萃取法从煤焦油馏分中回收吲哚,即采用相互之间溶解度极小的极性溶剂和非极性溶剂作萃取剂。利于人工配置的吲哚混合物(吲哚:α¬—甲基萘;β¬—甲基萘:联苯=1:4:4:1)。吲哚在庚烷¬—乙醇胺、庚烷¬—三甘醇、庚烷¬—二甲基亚砜等组成的液一液系统中,能保证吲哚的选择性分配。其中庚烷¬—乙醇胺体系的分配系数最高,同时乙醇胺与吲哚和洗油中的中性组分不形成共沸物,因此推荐庚烷¬—乙醇胺作为萃取溶剂。
80年代初,进行了提取吲哚的扩大试验。根据试验结果,提出了使用5个~6个理论级数的填料萃取柱连续逆流液一液萃取的工艺流程,并指出该流程能连续操作,有效地控制萃取过程,吲哚的提取率高。
80年代中期,日本的盐古滕盐对双溶剂萃取的非极性溶剂进行了系统研究。指出碳原子数5—8的烷烃和环烷烃,如正戊烷、异戊烷、正辛烷、异辛烷、环戊烷、正己烷、甲基环乙酮、石油醚或这些物质的混合物作为非极性溶剂是适宜的。
此外,美国学者研究了用单种溶剂萃取吲哚的可能性,用甲基酞胺或其水溶液萃取,再利用醚、芳香烃或卤代烃等有机溶剂反萃取。国内在80年代鞍山化工研究所、鞍山钢铁学院等也进行了萃取法提取吲哚的研究,并取得了较好的结果。
溶剂萃取法是回收吲哚比较成熟的方法之一,其优点是在使用选择性较好的萃取剂,适宜的萃取设备和操作条件下,可得到纯度较高的吲哚,而且回收率较高。萃取方法的主要缺点是目前所使用的萃取剂其选择性均不理想,极性溶剂与非极性溶剂有互溶现象,造成目的产物损失及溶剂回收困难,导致生产成本高。尤其在原料洗油中吲哚含量较低时,其缺点尤为突出。
1.4络合法
络合法是日本的田中信近年来研究的一种提取吲哚的方法[10]。利用α—环糊精(六个α¬—1,4联一吡喃葡萄糖)的空腔能容纳某些特定的有机化合物而形成络合物这一特性来分离吲哚。将含有吲哚的洗油与α¬—环糊精(或β,γ¬—环糊精)相接触,形成吲哚包含物,以结晶形式从洗油中析出,得到的包含物再用醚类、酮类、卤代烃类或芳香烃类溶剂将其中包含的吲哚萃取出来,蒸出萃取剂,则得到吲哚。该法工艺简单,吲哚收率高,但环糊精溶液制备比较困难.
1.5酸聚合法
酸聚合法回收吲哚的研究由来已久,到80年代末才应用于工业生产。吲哚在氢离子的作用下可能与硫酸根生成加成产物,由于出现双键,还能聚合生成二聚或三聚吲哚的硫酸盐,它可溶于硫酸喹啉盐基溶液,而从洗油中分离出来。最先研究了原料洗油中吲哚含量、酸浓度及酸用量等因素与吲哚回收率的关系,并提出了回收吲哚的原则流程。但吲哚与喹啉盐基的分离需采用精馏和稀酸洗涤,工艺操作复杂,吲哚回收率低,只有25%~30%。
80年代以来,日本的田中信等[13]。系统研究了酸聚合法,对酸聚合反应的条件、中和方法及热分解的条件等作了深人的探讨。该方法已实现工业化,其成果属于技术秘密。
目前工业上用于生产吲哚的酸聚合法主要包括以下步骤:
(1) 酸聚合。将酸性较强的无机酸加人含有吲哚的洗油中,吲哚发生低聚生成二聚体或三聚体盐。
(2) 洗涤与中和。将分离出来的低聚物盐用溶剂洗涤,除去杂质,然后在芳香族化合物存在下,用碱中和并除去生成的盐
(3)热分解。中和后的低聚物蒸发除去溶剂,在惰性气氛中将其加热分解为吲哚单体。
酸聚合法回收吲哚的主要优点在于无论原料中吲哚含量高低,都能将其完全回收。通常吲哚的一步收率达80%以上(对原料洗油),且条件温和,流程简单。
利用上述方法回收的吲哚为粗吲哚,欲得到高纯度的吲哚需要采用重结晶、超临界萃取、压力晶析、区域熔融等方法精制。
双熔剂萃取法和酸聚合法是工业化比较可行的方法。我国煤焦油资源丰富,约占世界焦油总产量的十分之一,在大型厂适于进行工业规模的吲哚提取。从煤焦油洗油馏分中将吲哚分离回收的必要性,除了吲哚本身的应用价值外,还可避免其与洗油馏分中的联苯、甲基萘及二甲基萘等组分形成共沸物,有利于这些组分的分离,并且可以降低循环洗油的聚合性能。因此,选择适宜的方法回收吲哚具有现实意义。
祝你成功!