氰基苯怎么变成苯甲酸

本发明涉及在芳香环上具有烷氧基和羟基取代基的芳香羧酸和腈类的生产方法。

具体而言，在芳香环上具有烷氧基和羟基取代基的苯甲酸或苄腈被用于各种商业用途包括农业化学品和药品的生产。尽管已知各种转化途径，例如，如US 5,530,028所述用重氮化反应将氨基取代的苯甲酸或酯转化为烷氧基或羟基取代的苯甲酸或酯，或如AU-A-12496/83所述，用Grignard反应条件将6-氯-2-甲氧基甲苯转化为3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，但是仍需要以低成本和高纯度提供这类酸和腈。本发明提供了几种有利的途径生产所需苯甲酸和苄腈。

本发明提供制备式(III)化合物的方法，包括以下步骤(i)将式(I)化合物与碱金属醇盐，碱金属酚盐，碱金属芳基醇盐或碱金属杂芳基醇盐任选在含铜催化剂的存在下反应得到式(IIa)化合物

(ii)式(IIa)化合物与碱金属氰化物，丙酮氰醇或氰化亚铜在含镍催化剂的存在下反应形成式(III)的芳香氰基化合物

其中每个X独立地是氯，溴或碘；R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

另外，本发明还提供了制备式(III)化合物的方法，包括以下步骤(i)式(I)化合物与碱金属氰化物，丙酮氰醇或氰化亚铜在含镍催化剂的存在下反应形成式(IIb)的芳香氰基化合物

(ii)式(IIb)化合物与碱金属醇盐，碱金属酚盐，碱金属芳基醇盐或碱金属杂芳基醇盐任选在含铜催化剂的存在下反应得到式(III)化合物

其中每个X独立地是氯，溴或碘；R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

本发明进一步包括制备式(IVa)的方法，即用强酸或强碱水解式(III)化合物

如果需要，进一步用醚裂解试剂将式(IVa)化合物转化为式(V)化合物

其中R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

另外，本发明还进一步包括制备式(IVb)化合物的方法，即第一步将式(III)化合物与醚裂解试剂反应

如果需要，第二步用强酸或强碱水解式(IVb)化合物得到式(V)化合物

其中R是氢原子，(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C2)烷基，杂芳基或杂芳基(C1-C2)烷基；R1是CHR2R3，芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；或被1-3个独立选自(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基取代基取代的芳基，芳基(C1-C2)烷基或杂芳基(C1-C2)烷基；及R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C5)烷基或被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C3)烷基。

上面描述了所有本发明可变的实施方案，优选的方法是其中取代基具有以下含义的那些方法，其中每个X独立地是氯或溴；R是氢原子或(C1-C6)烷基；R1是CHR2R3，芳基或芳基(C1-C2)烷基；及

R2和R3各自独立地是氢原子，(C1-C2)烷基或被甲氧基取代的(C1-C2)烷基。

更优选的方法是其中取代基具有以下含义的方法X是氯，R是氢原子或(C1-C3)烷基，R1是CHR2R3，R2和R3各自独立地是氢原子或(C1-C2)烷基。

最优选的方法是其中R是甲基或乙基，R2是氢原子，及R3是氢原子或甲基的方法。

这里所用术语“烷基”指直链和支链脂肪烃链，例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，异戊基或正-己基。

术语“烷氧基”指与氧原子连接的直链和支链脂肪烃链，例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基等。

“芳基”指芳香环系，例如苯基，1-萘基，2-萘基等。

“芳烷基”指与亚烷基连接的芳基，例如苄基，苯乙基等。

术语“杂芳基”指芳香杂环基。典型的杂芳环和其它基团如杂芳基烷基的杂芳基部分是含O，N，或S的5或6员芳香环，该环可与一个或多个芳香环、杂芳香环或杂环如苯环稠合。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基，呋喃基，吡咯基，三唑基，噻唑基，口恶唑基，异口恶唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，口丫啶基，嘌呤基和喹喔啉基。

术语“杂芳基烷基”指与亚烷基连接的杂芳基，例如糠基，噻吩甲基，烟碱基等。

术语“碱金属”指锂，钾或钠原子。

用于将式(I)化合物转化为式(IIa)化合物或将式(IIb)化合物转化为式(III)化合物的单烷氧基化或单芳氧基化反应可在有或没有催化剂的存在下进行。当使用催化剂时，适当的含铜催化剂包括氯化亚铜(I)，溴化亚铜(I)，碘化亚铜(I)，氰化亚铜(I)，氯化铜(II)，氧化铜(II)，硫酸铜(II)和元素铜。氰化铜(I)是优选的催化剂。含铜催化剂可以是多种形式如粉末或沉积在载体上的铜，其中粉末是特别优选的。当使用催化剂时，其用量为式(I)或式(IIb)化合物的0.1-100摩尔％，优选用量为0.5-25摩尔％。更优选用量为1-10摩尔％。

许多适宜负载铜的载体包括但不限于氧化硅，炭，氧化铝，碳酸钙等等。

用于将式(I)化合物转化为式(IIa)化合物或将式(IIb)化合物转化为式(III)化合物的适宜的碱金属醇盐试剂包括但不限于甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠等。类似地，适宜的碱金属酚盐包括苯酚钠，苯酚钾和苯酚锂。适宜的碱金属芳基醇盐包括苯甲醇钠等。适宜的碱金属杂芳基醇盐包括噻吩甲醇钾等。碱金属醇盐，碱金属酚盐，碱金属芳基醇盐或碱金属杂芳基醇盐的用量为卤素取代的芳香化合物的100-200摩尔％。

本发明方法允许在式(I)的芳香环上用烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基或杂芳基烷氧基选择性取代单个卤素基团。例如，本发明能够具有大于80％的选择性将1-烷基-2，6-二卤代苯进行单烷氧基化，单芳氧基化，单芳基烷氧基化或单杂芳基烷氧基化得到1-烷基-6-(烷氧基或芳氧基或芳基烷氧基或杂芳基烷氧基)-2-卤代苯。用优选的条件，其选择性大于85％。在更优选的条件下，其选择性大于90％。本领域普通技术人员知道，一般选择性高则转化率较低。例如，当2，6-二氯甲苯与甲醇盐反应时，转化为6-氯-2-甲氧基甲苯的选择性大于99％，转化率为70％。当转化率增加到93％，选择性降低到约95％。

如果使用适当的溶剂或溶剂混合物，置换单个卤素基团的反应速率提高。二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，硫酸二甲酯，乙酸乙酯和适当的醇类如甲醇和乙醇是优选的溶剂，其中DMSO和NMP是更优选的。该反应通常在温度65-160℃，优选高于90℃下进行。

用于将式(I)化合物转化为式(IIa)化合物或将式(IIb)化合物转化为式(III)化合物的氰化反应优选在含镍催化剂存在下进行。这种催化剂包括但不限于溴化镍(II)，锌和三苯膦的混合物，二溴双(三苯膦)镍，锌和三苯膦的混合物，二氯双(三苯膦)镍，锌和三苯膦的混合物及三(三苯膦)镍。也可以使用这些商品催化剂的混合物。催化剂的用量一般为卤素取代的芳香化合物的1-10摩尔％。

适宜的氰化试剂包括但不限于氰化钠，氰化钾，氰化锂，氰醇如丙酮氰醇，氰化亚铜(I)等。氰化试剂的具体用量为卤素取代的芳香化合物的100-200摩尔当量％。

在氰化反应中经常使用适宜的溶剂。可以使用醇类如甲醇和乙醇，四氢呋喃(THF)，六甲基磷酰胺(HMPA)，乙腈(ACN)，1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，甲苯和其它芳香族溶剂。也可使用适当溶剂的混合物。优选的溶剂是THF，NMP和ACN。氰化反应在温度20-220℃，优选30-180℃更优选40-140℃下时进行。氰化反应以起始原料重量为基础计，通常产率大于50％。使用优选条件，产率大于75％。使用更优选条件，产率大于90％。

式(III)的芳香氰基化合物水解为式(IVa)的酸或式(IVa)的芳香氰基化合物水解为式(V)的酸可用本领域普通技术人员已知的条件进行。该反应通常在强酸或强碱的存在下进行。适宜的酸包括强无机酸，如盐酸，硫酸，和磷酸，其中硫酸是优选的。适当的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾。水解反应可在室温至180℃时进行。

醚裂解反应可用本领域普通技术人员已知的反应进行。例如，该反应通过如下方法进行式(III)化合物与质子酸如盐酸，氢溴酸或氢碘酸，与Lewis酸如三氟化硼醚合物，与碱如甲醇钠，吡啶或甲胺或与强酸弱碱盐如吡啶盐酸盐加热形成羟基取代的式(IVa)化合物。适宜的反应温度为室温至200℃以上。用类似的方法可将式(IVa)转化为式(V)化合物。

以下为实施者提供指南性实施例和实验方法，但是并不意味着限定本发明权利要求定义的范围。实施例12，6-二氯甲苯(DCT)甲氧基转化为6-氯-2-甲氧基甲苯(MCT)向装有温度控制器，冷凝器和磁搅拌器的500毫升(mL)烧瓶中加入50克(g)DCT(0.31mol)，30g95％甲醇钾(0.41mol)，和25gl-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。将该混合物在100℃搅拌2小时，然后在120℃搅拌18小时。然后加入硫酸二甲酯(10g，0.08mol)，将所得混合物在120℃再搅拌5小时。之后，将混合物冷却至室温并过滤。用异丙醇(3×65mL)洗涤滤饼。分析合并并洗涤的滤液表明产生40g MCT。产率82％。实施例2用DMF中的CuCN进行DCT的甲氧基化向装有温度控制器，冷凝器和磁搅拌器的25mL烧瓶中加入2.00gDCT(12.4mmol)，1.30gNaOCH3(24.1mmol)，0.10CuCN(1.2mmol)，和10.0gDMF。将该混合物加热至120℃并在氮气中搅拌。7小时后气相色谱(GC)分析表明MCT的产率为88.6％，剩下10.0％DCT。19小时后，MCT产率增加至92.8％，仍有1.4％的DCT未反应。实施例3用DMF中的CuCN进行DCT的甲氧基化向装有温度控制器，冷凝器和磁搅拌器的25mL烧瓶中加入5.00gDCT(31.0mmol)，2.00gNaOCH3(37.0mmol)，0.15CuCN(1.7mmol)，和5.0gDMF。将该混合物加热至150℃并在氮气中搅拌。17小时后GC分析表明MCT的产率为64.8％，剩下28.1％DCT。26小时后，MCT产率增加至76.0％，仍有16.3％的DCT未反应。实施例4用DMSO中的