化学杂质就是我，这是什么意思？
杂质在药学中是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面，必须保持药物的纯度，降低药物的杂质，这样才能保证药物的有效性和安全性。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。药物在储存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外界条件的影响或者受微生物的作用产生的杂质。如麻醉乙醚在储存过程中遇空气易氧化成有毒的过氧化物；甘汞放置较久或保存不好，能分解生成巨毒的升汞与汞；甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，其中C为有效晶型，B未经药理试验证实其作用，而A为无效晶型，这样除C晶型外其余的晶型则可能都为杂质[3] 。药物在贮存过程中发生的水合、氧化、环开裂等降解反应而产生的降解产物。如依那普利的酯基水解生成依那普利拉，后者又可环化成二酮派嗪。药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。如在某些药物中检查出含有尼泊金甲酯的杂质，经过对杂质LC-MS、GC-MS、UV等图谱的分析鉴定为胶囊壳的防腐剂成分；抗尿失禁药盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)中的2个杂质就是由于主药分别与处方辅料中含有的少量琥珀酸和苯二酸反应生成的。如β-内酰胺环作用生成的青霉噻唑蛋白具有免疫原性，是其外源性过敏源，贮存过程中Β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物是内源性过敏源，这些都是Β-内酰胺类抗生素容易引发过敏反应的原因；此外如杂环药物中最常见的合成杂质N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢基吡啶(MPTP)能选择性地破坏黑质和苍白球的多巴能神经元，诱发与帕金森氏症类似的症状；四环素中的降解产物引起范科尼综合症；甲氨蝶呤的副产物产生发热反应等。
1 X-射线衍射法（X-ray diffraction）
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1.1 粉末衍射 粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
1.2 单晶衍射 单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2 红外吸收光谱法
不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。
红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。
红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。
3 熔点法和热台显微镜法
如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。
部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。
4 热分析法
不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。
4.1 差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC） DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。
4.2 差热分析法（differential thermal analysis, DTA） DTA和DSC较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。各种物质都有自己的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。
4.3 热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA） TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。
热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。
5 偏光显微镜法
偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。
透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360º时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型]。
偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。
6 核磁共振法
不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR比较，也可获得测试样品的具体晶型。尤其是近年来出现的固态13C—NMR、高效质子去耦合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。
扫描隧道显微镜法
扫描隧道显微镜可使人类能够直接观察到晶体表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。
7 溶解度方法
如前所叙，药物的不同晶型的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之则小。在实践中常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（Cs）-温度（T）曲线。通过测定Cs-T曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热力学转变温度（Tp）
8 药物多晶型计算机辅助预测
近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。例如，在固体药物结构已知的前提下，运用商业程序Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体结构和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同洁净条件下的最可能生成的晶型。但该方法在药物中的成功率目前还较低。
9 其 他
除上述常见的的几种方法外，还可根据不同晶型药物因分子或原子在晶格空间排列不同所导致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差异，通过测定药物的密度、折光率或采用磁性异向仪和膨胀计等仪器进行不同晶型的确定；对于存在色多晶型药物，还可通过观察药物的颜色，推测药物动物晶型。另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微结构认识的加深，相信还会有新的技术手段可用于药物晶型的研究。
10 结 语
上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的物理性质，因此，不同测试手段的综合运用，可达到对药物晶型的全面认识。近年来出现的红外与热显微镜法，以及差示扫描量热法与热台显微镜法联用方法即是该思路的一种体现。
80年代起，国内出现了大量的仿制药，在化学结构和纯度、制剂形式等方面达到了与原研药一致的情况，但疗效仍有差异。（如格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型）。
药物晶型研究的国内外相关规定：
· 1985版药典开始涉及晶型研究的问题。
· 2005版药典，仍然只有2种药物需要进行晶型检查：甲苯咪唑和棕榈氯霉素。
· 2007年7月FDA发布《仿制药晶型研究的技术指导原则》。
· 2015版药典中新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》。
固体化学药物的物质状态，通常可由一组参数来表达：晶胞参数，分子对称性，分子排列规律，分子作用力，分子构象、结晶水和结晶溶剂等。其中一种或多种参数发生变化而使其存在两种或者两种以上不同的固体物质状态时即为多晶型现象。
当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或者质量产生影响时，则需对制剂中的药用晶型物质进行定性或定量控制。 药品的药用晶型应为优势晶型：优势晶型可以是一种或者多种 ，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可选择一定比例将多种晶型物质的混合状态作为药物晶型。
药物晶型的定性当前已有多种方法，其中较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA等，今天我们主要讨论的是XRPD测试(X射线粉末衍射仪)。
原理： XRD谱图中衍射峰的强度与样品中相应组分晶型含量具有数学关系。
建立了特征峰强度与被测药物中各晶型组分的对应关系。同一药物混晶分析的情况下，特定衍射峰的强度与某一晶型的浓度成正比，衍射强度对浓度回归可以得到线性回归曲线。
该方法需要提供不同浓度比例的不同晶型药物的标样。 是最常用的晶型定量方法。
建立全谱峰强度与被测药物中各晶型组分的对应关系。
以化学计量学为基础，通过分析布拉格衍射和弥漫散射来定量样品晶型。其信噪比、灵敏度和专属性均比单峰法有明显提高。
该方法不需要提供不同晶型药物的标样，但对样品信息的要求较高，且要求特定相的峰形和峰位置恒定。 测定准确但方法也相对复杂。
该案例运用特定的分析软件，通过拟合可以判断出来晶型一和晶型二的含量。
微谱医药新进的布鲁克X射线衍射仪---D8 ADVANCE型就搭载了晶型定量分析的软件TOPAS（Total Pattern Solution），可对晶型进行定量分析。同时其拥有透射样品台和毛细管样品台，适宜对粉末样品、块体样品进行定性定量分析。可进行反射和透射两种模式的测定，并能达到很高的测试灵敏度和分辨率。
还配备了自动进样系统，可排样测试9~90个样品，进行自动化测试。
API晶型研究是参比制剂研究中不可或缺的一环，微谱医药凭借多年的逆向分析以及制剂研究经验，加上不断扩充的仪器设备资源，可帮助客户缩短研究周期，提升研究质量，完善申报资料。
生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航。
fù fāng jiǎ běn mī zuò piàn
2 英文参考Compound Mebendazole Tablets
3 复方甲苯咪唑片药典标准3.1 品名3.1.1 中文名复方甲苯咪唑片
3.1.2 汉语拼音Fufang Jiabenmizuo Pian
3.1.3 英文名Compound Mebendazole Tablets
3.2 含量或效价规定
本品含甲苯咪唑（C16H13N3O3）与盐酸左旋咪唑（C11H12N2S·HCl）均应为标示量的90.0%～110.0%。
3.3 处方甲苯咪唑100g、盐酸左旋咪唑25g、辅料适量制成1000片
3.4 性状本品为着色片。
3.5 鉴别（1）取本品的细粉适量（约相当于盐酸左旋咪唑0.15g），加水50ml，振摇使盐酸左旋咪唑溶解，滤过，取滤液20ml，加氢氧化钠试液2ml，煮沸10分钟，放冷，加亚硝基铁氰化钠试液数滴，即显红色；放置后，色渐变浅。
（2）取本品的细粉适量（约相当于甲苯咪唑20mg），加甲酸2ml，振摇使甲苯咪唑溶解，加丙酮18ml，摇匀，滤过，续滤液作为供试品溶液；另取甲苯咪唑对照品约20mg，加甲酸2ml使溶解，加丙酮18ml，摇匀，作为对照品溶液。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ B）试验，吸取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷－甲醇－甲酸（90：5：5）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。
（3）取（1）项下的滤液显氯化物的鉴别反应（2010年版药典二部附录Ⅲ）。
3.6 检查3.6.1 溶出度取本品，照溶出度测定法（2010年版药典二部附录Ⅹ C第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑对照品适量，甲苯眯唑每10mg加1%盐酸甲醇溶液4ml使溶解后，用流动相定量稀释制成每1ml中约含甲苯眯唑0.55mg与盐酸左旋咪唑0.14mg的混合溶液，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。甲苯咪唑限度为标示量的75%，盐酸左旋咪唑限度为标示量的80%，应符合规定。
3.6.2 其他应符合片剂项下有关的各项规定（2010年版药典二部附录Ⅰ A）。
3.7 含量测定照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
3.7.1 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液－甲醇（40：60）为流动相；检测波长为230nm；理论板数按盐酸左旋咪唑峰与甲苯眯唑峰计均不低于2500，盐酸左旋咪唑峰与甲苯咪唑峰的分离度应符合要求。
3.7.2 测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于甲苯咪唑50mg和盐酸左旋咪唑12.5mg），置100ml量瓶中，加1%盐酸甲醇溶液20ml，超声处理使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲苯咪唑对照品约25mg，置25ml量瓶中，加1%盐酸甲醇溶液10ml，超声使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀；另取盐酸左旋咪唑对照品约25mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密量取上述两种溶液各5ml，置同一50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
3.8 类别驱肠虫药。
3.9 贮藏密封保存。
3.10 版本
碳是钢铁中重要元素，当碳含量增加时其强度和硬度随之增加，而塑性和延展性却随之降低，使钢变脆且难以加工2。硫是没用的杂质。在通常情况下是有害元素。
灰口铸铁的应用主要根据抗拉强度来决定，用于各种外形复杂的铸件。选择铸铁牌号时必须考虑铸件的壁厚和相应的强度值。例如，某铸件的壁厚40mm，要求抗拉强度值为200MPa，此时，应选HT250，而不是HT200。
扩展资料：
技术指标：
双磁控管系统，微波功率1600w，磁控管终身保修；微波发射模式：非脉冲/脉冲发射方式可选，微波泄漏量≤0.05mW/cm2；高精度热电耦温度控制系统，实时检测并控制罐内样品的温度，控温范围：0-300℃ ，精度±0.1℃。
能够控制压力，可以程序升温；触摸屏智能控制终端，6.5寸56000色彩显，高分辨率图形显示；最多可同时处理41个样品，消解罐可以直接在element2上使用，特殊的PTFE防腐内胆，具有可以承受300℃的消解罐。内置针孔摄像，可以实时监控微波腔内反应。
参考资料来源：百度百科-痕量杂质元素检测系统
