临床试验方案包括哪些内容

应该要求包括以下诸点：1.试验的标题和理由。2．试验的目标与目的的阐述。3．试验的地点，申办者的姓名。4．每一名研究者的姓名、通讯地址和资格。5．描述试验的类型（对照、开放）、试验的设计（平行组、交叉法）、设盲法（双盲、单盲）、随机化（方法与程序）。6．描述受试者的入选与排除标准，招募过程，受试者分配的方式、方法和时间。7．以统计学为基础，需完成试验的受试者人数。8．试验药品和对照品的给药途径、剂量、剂量间隔和疗程的描述及其理由，应考虑的量效关系。9．能同时给予或容许同时给予的任何其他治疗。10．将要执行的临床与实验室试验、药代动力学分析等。

在平行分组设计研究中，入选的病人随机分入两个或多个治疗组的一组，每组分别施予不同的处理。这些处理包括药品的一个或多个剂量、一个或多个对照，例如安慰剂或/和阳性对照。平行对照试验最常见的是试验药物A与对照药物B的比较。平行对照设计的缺点是两组病人可能具有不平衡的相关因素，而且所需样本量大，是交叉设计的两倍。在交叉对照设计中，要给每一个病人都用两种药物：试验药物A和对照药物B，用过一种再用另一种。给药的顺序是随机的，以避免总是先用一种好药或差药而产生的偏倚。交叉对照优点一是可以作自身比较，因此可排除因个体差异对结果的影响；优点二是可以减少受试病人的数目。但其缺点是受试者参与的时间相应延长，因而会影响到受试者的依从性，失访和早期脱落相对较多。

　医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，应当由负责临床试验的医疗机构和实施者按规定的格式（附件2）共同设计制定，报伦理委员会认可后实施；若有修改，必须经伦理委员会同意。

　市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。

　已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。

开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。

　医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。

医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性有效性。

医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。

　医疗器械临床试验方案应当包括以下内容：

（一）临床试验的题目；

（二）临床试验的目的、背景和内容；

（三）临床评价标准；

（四）临床试验的风险与受益分析；

（五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门；

（六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析；

（七）临床试验持续时间及其确定理由；

（八）每病种临床试验例数及其确定理由；

（九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置；

（十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围；

（十一）临床性能的评价方法和统计处理方法；

（十二）副作用预测及应当采取的措施；

（十三）受试者《知情同意书》；

（十四）各方职责。

　医疗机构与实施者签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。

　医疗器械临床试验应当在两家以上（含两家）医疗机构进行。

性研究是临床试验的重要方法。为了说明新药的疗效和安全性，必须选择一个可供参照、比较的对象，即对照药。设立对照药可以科学、定量地判断，受试者在疗效与安全性方面的获利有多少是来自于试验药物。

如何设计临床试验,明确不同肝功能的患者合适的给药方案?

肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高。例如，肝脏疾病或晚期肝硬化时，药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍；对乙酰氨基酚增加50%。首过消除明显的药物有阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。

分布

有肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。这些药物包括维拉帕米、呋塞米、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英钠和红霉素等。

代谢

在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。

2

肝功能不全时的药效学特点

慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降，在应用治疗范围内的药物剂量时，游离血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。

肝功能不全患者的给药方案调整

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肝功能的评估方法

常用的指标有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素（BIL）。

当ALT＞3 ULN（ULN:正常范围上限）肝损害敏感而特异的指标。

ALT＞8～10 ULN 肝功能严重损害。

或：ALT＞3 ULN 且 BIL＞2 ULN时肝功能严重损害。

用Child –Turcotte－Pugh（CTP）评分作为肝功能不全分级的评估系统。

以腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白等5项指标为依据。

CTP的评分计分标准

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肝功能不全患者用药原则

（1）明确诊断，合理用药。

（2）避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。

（3）注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。

（4）肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小，并且从肾脏排泄的药物。

（5）初始剂量宜小，必要时进行临床药代动力学监测（TDM），做到给药方案个体化。

（6）定期监测肝功能，及时调整治疗方案。

3

肝功能不全调整剂量的方法

（1）根据生化指标调整剂量

一般认为，当ALT>8~10ULN或ALT>3ULN且BIL>2ULN时，表明出现了肝功能损害。基于生化检验结果进行剂量调整的部分药物信息汇总见下表：

肝功能不全时基于生化检验结果进行剂量调整方法及部分药物

（2）根据CTP评分调整剂量

A级患者：用正常患者50%的维持剂量；

B级患者：用维持剂量的25%；

C级患者：应使用经临床试验证实安全性好或药动学不受肝病影响或可进行有效监测的药物。

根据CTP评分调整剂量的药物

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肝病患者慎用的药物

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肝功能不全者给药方案调整

由肝脏清除，但并无明显毒性反应的药物须谨慎使用，必要时减量给药。

经肝或相当药量经肝清除，肝功能减退时其清除或代谢物形成减少，可致明显毒性反应的药物在有肝病时尽可能避免使用。有研究表明有些药物在应用于肝硬化患者时肾清除率降低，例如头孢匹胺、西拉普利、氟康唑、锂盐和氧氟沙星。

肝肾两种途径清除的药物在严重肝功能减退时血药浓度升高，加之此类患者常伴功能性肾功能不全，可使血药浓度更明显升高，故须减量应用。

经肾排泄的药物一般无须调整剂量。但这类药物中肾毒性明显的药物在用于严重肝功能减退者时，仍需谨慎或减量，以防肝肾综合征的发生