药代试验不同剂量组是否可以用一批患者

脱落病例指的是填写了知情同意书并筛选合格进入临床试验但没有完成临床试验全程的观察的病例。脱落的原因很多，可能因为不良事件、患者失访、缺乏疗效、患者主动撤回知情同意书等等。 剔除病例指的是违反方案操作的病例，譬如不符合入选标准，符合剔除标准，违反方案合并用药的规定，未按规定用药以致影响药物疗效判断，资料不全影响疗效和安全性的判断等。在试验方案里都有有关病例剔除的明确标准。

是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。由于期中分析的结果会对后续试验的结果产生影响，因此，一个临床试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止试验而设计的，则常采用成组序贯设计。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。由于期中分析可能包含了非盲态数据及结果，因此所有参与试验的人员中，除直接实施期中分析的人员之外，其他人员必须对这类分析的结果保持盲态。研究者仅仅会被告知是否继续试验或对试验方案进行修订。任何设计不良的期中分析都可能使结果有误，所得结论缺乏可靠性，因此应避免这种分析。如进行了计划外的期中分析，在研究报告中应解释其必要性、破盲的必要性，提供可能导致的偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。

　医疗器械临床试验方案应当以最大限度地保障受试者权益、安全和健康为首要原则，应当由负责临床试验的医疗机构和实施者按规定的格式（附件2）共同设计制定，报伦理委员会认可后实施；若有修改，必须经伦理委员会同意。

　市场上尚未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。

　已上市的同类医疗器械出现不良事件，或者疗效不明确的医疗器械，国家食品药品监督管理局可制订统一的临床试验方案的规定。

开展此类医疗器械的临床试验，实施者、医疗机构及临床试验人员应当执行统一的临床试验方案的规定。

　医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。

医疗器械临床试用方案应当证明受试产品理论原理、基本结构、性能等要素的基本情况以及受试产品的安全性有效性。

医疗器械临床验证方案应当证明受试产品与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。

　医疗器械临床试验方案应当包括以下内容：

（一）临床试验的题目；

（二）临床试验的目的、背景和内容；

（三）临床评价标准；

（四）临床试验的风险与受益分析；

（五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门；

（六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析；

（七）临床试验持续时间及其确定理由；

（八）每病种临床试验例数及其确定理由；

（九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置；

（十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围；

（十一）临床性能的评价方法和统计处理方法；

（十二）副作用预测及应当采取的措施；

（十三）受试者《知情同意书》；

（十四）各方职责。

　医疗机构与实施者签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。

　医疗器械临床试验应当在两家以上（含两家）医疗机构进行。

生物等效性（bioequivalence，BE）研究是评价药品质量的重要手段。它通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标(如血药浓度－时间曲线下面积AUC，峰浓度Cmax和达峰时间Tmax等)进行等效性分析，来考察含同一药物活性成分的不同产品质量是否一致，是判断后研发产品是否可作为替代药品上市的依据。

应当说，从最初的研究设计到最后的结论的得出，统计学是等效性试验不可或缺的重要工具，但统计学结论也并一定是最终的专业结论。在此，对几个容易忽视和概念模糊的关键点进行讨论，供申报单位参考。

在大多数等效性检验中，一般采用交叉设计的方法，即每个研究对象轮流接受每一种处理方法，他们在两个时刻接受不同的处理。这是基于这样的理论：多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数。所以交叉试验通常比平行组设计达到较高的精密度，在所作的观察次数相等时，在检测产品的差异时交叉设计比平行设计更有效些。

尽管在BE研究中不常用平行设计，但是仍有平行设计优于交叉设计的情况。例如：(1)个体间的变异性比个体内的变异性小；(2)药物有较长的消除半衰期使得交叉设计中的长的清洗阶段延长了研究时间，增加了个体失访的机会；(3)增加个体数量的花费比增加一个另外的治疗阶段要小；(4)个体频繁的血液采样不易实施。

不同国家颁布的生物等效性研究指南中对受试者例数的要求有所差别，其中美国要求24-36例，欧盟>12例，日本为20-30例，我国为18-24例，目前尚缺乏国际的一致性标准。

生物等效性研究一般要求在5%显著性水平下检测出两个所比较的产物间20％或更大的差别的功效为80％。对于此标准，大多数药物的生物等效性试验样本量为18-24例可能足够，但样本含量除了与上述的规定有关外，还与比较的变异性（误差）有关。对于某些药物——如高变异性药物（一般认为个体变异大于30％的药物为高变异性药物），我们认为此时受试者例数不应仅满足法规的一般要求，还应满足统计学要求，或采取一些试验设计上的变通（如多剂量研究、重复测量设计或成组序贯研究等）。

一般建议，AUC等药代动力学参数的生物等效性评价应在对数尺度下进行。因为：（1）通常情况下，AUC和Cmax呈正偏分布且方差不齐，对其作对数变换可以改善其分布的偏性，缩小方差间的差异；（2）药代动力学参数在原来测定的标度系统中分析，实验对象的效应不是加和性的，而对数转换后的数据可以用加法模型进行处理，这一点在统计检验中具有重要的意义。

所以，进行对数变换后，使得运用方差分析和双单侧t检验分析药代参数的可靠性和效能更好。不过必须认识到，在生物等效性研究中，样本容量是有限的，即使采用对数变换，也不能从根本上对一组数据是否符合正态分布作出可靠结论。

生物等效性（bioequivalence，BE）研究是评价药品质量的重要手段。它通过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标(如血药浓度－时间曲线下面积AUC，峰浓度Cmax和达峰时间Tmax等)进行等效性分析，来考察含同一药物活性成分的不同产品质量是否一致，是判断后研发产品是否可作为替代药品上市的依据。应当说，从最初的研究设计到最后的结论的得出，统计学是等效性试验不可或缺的重要工具，但统计学结论也并一定是最终的专业结论。在此，对几个容易忽视和概念模糊的关键点进行讨论，供申报单位参考。在大多数等效性检验中，一般采用交叉设计的方法，即每个研究对象轮流接受每一种处理方法，他们在两个时刻接受不同的处理。这是基于这样的理论：多数药物的清除率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数。所以交叉试验通常比平行组设计达到较高的精密度，在所作的观察次数相等时，在检测产品的差异时交叉设计比平行设计更有效些。尽管在BE研究中不常用平行设计，但是仍有平行设计优于交叉设计的情况。例如：(1)个体间的变异性比个体内的变异性小；(2)药物有较长的消除半衰期使得交叉设计中的长的清洗阶段延长了研究时间，增加了个体失访的机会；(3)增加个体数量的花费比增加一个另外的治疗阶段要小；(4)个体频繁的血液采样不易实施。不同国家颁布的生物等效性研究指南中对受试者例数的要求有所差别，其中美国要求24-36例，欧盟>12例，日本为20-30例，我国为18-24例，目前尚缺乏国际的一致性标准。生物等效性研究一般要求在5%显著性水平下检测出两个所比较的产物间20％或更大的差别的功效为80％。对于此标准，大多数药物的生物等效性试验样本量为18-24例可能足够，但样本含量除了与上述的规定有关外，还与比较的变异性（误差）有关。对于某些药物——如高变异性药物（一般认为个体变异大于30％的药物为高变异性药物），我们认为此时受试者例数不应仅满足法规的一般要求，还应满足统计学要求，或采取一些试验设计上的变通（如多剂量研究、重复测量设计或成组序贯研究等）。一般建议，AUC等药代动力学参数的生物等效性评价应在对数尺度下进行。因为：（1）通常情况下，AUC和Cmax呈正偏分布且方差不齐，对其作对数变换可以改善其分布的偏性，缩小方差间的差异；（2）药代动力学参数在原来测定的标度系统中分析，实验对象的效应不是加和性的，而对数转换后的数据可以用加法模型进行处理，这一点在统计检验中具有重要的意义。所以，进行对数变换后，使得运用方差分析和双单侧t检验分析药代参数的可靠性和效能更好。不过必须认识到，在生物等效性研究中，样本容量是有限的，即使采用对数变换，也不能从根本上对一组数据是否符合正态分布作出可靠结论。