如何设计临床研究

是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所作的分析。由于期中分析的结果会对后续试验的结果产生影响，因此，一个临床试验的期中分析次数应严格控制。如果一个期中分析是为了决定是否终止试验而设计的，则常采用成组序贯设计。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函数等应当事先制订计划并在试验方案中阐明。由于期中分析可能包含了非盲态数据及结果，因此所有参与试验的人员中，除直接实施期中分析的人员之外，其他人员必须对这类分析的结果保持盲态。研究者仅仅会被告知是否继续试验或对试验方案进行修订。任何设计不良的期中分析都可能使结果有误，所得结论缺乏可靠性，因此应避免这种分析。如进行了计划外的期中分析，在研究报告中应解释其必要性、破盲的必要性，提供可能导致的偏倚的严重程度以及对结果解释的影响。

临床试验作为医疗器械临床验证的重要手段，是整个临床试验执行的科学依据，其意义重大。《医疗器械临床试验质量管理规范》对医疗器械临床试验方案的设计、实施、偏离、监查等都有明确的规定。那么，一个完整、且符合要求的临床试验方案应该包括哪些内容？具体如下：

一、申办者信息

二、临床试验机构和主要研究者信息

三、临床试验的背景资料

四、试验目的

五、试验设计

六、统计学考虑

七、监查计划

八、数据管理

九、风险受益分析

十、临床试验的质量控制

十一、临床试验的伦理问题以及知情同意

十二、对不良事件和器械缺陷报告的规定

十三、临床试验方案的偏离与临床试验方案修正的规定

十四、直接访问源数据、文件

十五、临床试验报告应当涵盖的内容

十六、保密原则

十七、各方承担的职责

十八、其他需要说明的内容

除以上内容外，在方案中还可附方案历次修订情况以及理由，并可根据需要增加缩略语表、参考文献等内容。另外，从临床试验方案设计涉及的内容，也可以看出企业除了需要配备项目经理、临床监查、临床协调等人员外，还需要具备临床试验方案设计、数据统计和分析的能力。当然，如果企业自身没有专门从事医疗器械临床试验方案设计和数据管理方面的团队，也可以委托第三方医疗器械CRO公司进行临床试验方案设计，医疗器械CRO公司具备医学、数据统计分析等学历和经验背景的人才，例如迈迪思创，就设立了医学部，从事临床试验方案设计、数据统计和分析等相关工作。

百度也有很多相关资料。

近年来，术语Intention-To-Treat(ITT)，在国外药品临床试验有关的期刊上出现的频率很高，受到广泛重视，得到许多实际应用。ICH-E9［1］对该原则的各种表述和不同用法进行了协调。为便于理解和掌握，我们需从ITT的早期文献开始。ITT是由Austin Bradford Hill（1897-1991）首先引入的，在先后出过12版的著作“医学统计原理”中，从第6版(1955)开始出现这一用语。我们从该书第7版(1961)找到一段介绍ITT原则的叙述和实例，比较易于理解和接受:患者被分到处理组或对照组(符合伦理原则)以后，在试验和进一步观测过程中，会出现出组情况。这 种出组在临床试验的特定情况，常常各组之间例数是不平衡的,这种差别影响到它们之间作比较的合理性……举一个特殊例子，肺癌患者被随机分配到肺切除和辐射 治疗组中，在手术时发现有不可能完成手术的病例，只好因不能手术而出组但在辐射治疗组则肯定没有这种情况。

通过此例不难看出，肺癌患者只有在手术以后发现病情过重才不能完成手术，如果从该组排除，不仅在数目上与辐射治疗组不平衡，而且要比较的两组在病情构成上也因此改变。由此看来，还是按原来的随机分组进行分析才较合理，即贯彻原来设计的处理意向。

在我国，至少在1993年，汤旦林和王松柏就介绍过ITT原则的基本思路和做法。他们指出“在临床试验的实践中，特别是 未能采用双盲法的时候，部分受试者在被随机地分配到新法组后可能要求采用标准疗法。如果不理会这种要求，将违反自愿原则。倘若将这种患者转到对照组中去或 将其试验结果剔除不计都将破坏随机化原则并引入选择性偏性。Ze len为了克服这种困难，于1979年提出了一种新颖的设计方案：将受试者随机分为标准疗法组和新药组；分到新药组的受试者如要求采用标准疗法应予同意； 最后，当比较两组疗效时，应将原先分到新药组而后来转到标准疗法组的受试者的数据仍旧放回到新药组去进行统计分析。这种方法的优点是缓解了随机分组与知情 同意的矛盾，而且其思路的本身具有启发性。其局限性在于，当拒绝接受新疗法的受试者的数量不小时，新疗法的疗效可能被歪曲，检出差异的功效会降低”。陈铮鸣和邵永孚于1994年指出：“临床情况错综复杂，在任何一项临床试验中，患者对治疗的实施率不可能达到100％……在具体处理时有一个非常简单而重要的原则，就是不按患者在研究过程中实际所接受的治疗分组，而仍按患者入组时的组别分析，也即按治疗意向ITT分析，否则就会引入偏差”。

ITT这一题目经常引起争论。一个患者被随机地分到A组，而实际上却接受了处理B，分析时又要按接受处理A来考虑，这对新手来说一开始是完全不能理解的。

下面，根据ICH-E9及其附录对ITT原则作简要的介绍，其中参考了高晨燕等对 e9的译文, 希望读者在临床试验的实践中能够应用。

在ICH-E9中，所谓ITT原则主要是基于处理意向（即临床试验的设计方案），同时也考虑实际的处理情况对受试者进行评估，其治疗（或处理）的效应 才能得到最佳的估计。因此，分配到任一处理组中的受试者都应当作为该组成员被随访、评估和分析。ITT原则意味着临床试验的原始分析应该包括所有经过随机 化安排的受试者。

ITT原则的理想情况在临床试验的实践中不易完全达到，然而按这一思想，可具体归结为如何确定对试验资料进行分析的数据集。ICH-E9给出“全分析集”（Full analysis sets，FAS）和“符合方案集”（Per-protocol sets，PP）的概念。

“全分析集”是指按ITT原则尽可能接近于理想，通过对所有随机化受试者的数据作最少和公正的剔除之后所得到的数据集。“全分析集”是在于保持原始随机化数据集的完整性，防止偏性，并为统计检验提供合理（可比）的基础。

“符合方案集”有时称“有效病例”、“有效样本”或“可评估受试者的样本”,它是全分析集中的一个子集，其受试者对方案具有充分的依从性，能够用来对 处理的效应进行估计，且其特征符合如下准则：①完成预定的处理规程有起码的表现；②可以得到对主要变量的测定；③没有任何大的违反方案的地方，包括违反入 组标准。

将受试者剔除在符合方案集之外的确切理由应当事先定下来，并在试验设计方案中写明。在实践中，可以既对全分析集又对符合方案集进行分析，当得出实质上是相同的结论时，试验结果的可信性就增加了。

临床试验方案是开展临床试验时不可或缺的关键点，主要包括医学、伦理、统计和试验管理四个方面的设计。设计一份合适的临床试验方案在开展临床试验的过程中至关重要，科学、详尽、清晰的临床试验方案是保证临床试验取得成功并能保证其科学性、可靠性和准确性。本文结合临床试验方案设计的准则和本团队多年来的实践心得，对临床试验方案设计中几个容易出现考虑纰漏或疑惑的方面进行了简要分析，以期为临床试验方案设计提供参考。

3997字 | 6分钟阅读

Key words：Clinical research／Protocol／Interventional study

临床试验旨在确定某种干预措施(包括药物、手术、心理、矫正疗法等，或兼而有之)是否与疾病的自然史相关，是否能够提高某项有效治疗方法的疗效，或与其他治疗方式相比有哪些不可接受的不良反应等，可分为药物和医疗器械临床试验。开展临床试验，临床试验方案是不可或缺的关键点，涉及医学、伦理、统计和试验管理4个方面。临床试验方案是叙述临床试验背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学分析、试验执行和完成条件的书面文件，科学、详尽、清晰的试验方案是保证临床试验取得成功并保证其科学性、可靠性、准确性的 重要依据。因此，设计一份合适的临床试验方案在开展临床试验的过程中至关重要。

临床试验方案设计的每一个步骤不仅需要满足方案的专业性和可操作性，还必须符合《赫尔辛基宣言》原则和相关法规的要求，如《药物临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床试验质量管理规范》，两者对试验方案需要包含的内容也进行了规定。尽管随着国家食品药品监督管理局对各类指南和指导原则的颁布和不断更新，临床试验方案的设计质量和规范有了很大程度的提高，但因为缺乏对每项条目内容进行具体的解释及限定，在实际开展临床试验方案的设计中仍然存在一些值得关注的问题。