净化空调系统为何需要验证

请教各位，如何对生产两个品种以上的洁净厂房消毒效果进行验证，以防止交叉污染。我个人认为应该制定厂房清洁规程，然后对清洁效果进行验证，主要监测洁净区内尘埃粒子数以及设备表面、墙面、地面微生物数。通过消毒前后测试的结果进行比较分析得出该清洁规程是否有效。想听听各位的意见，还有有没有必要连续进行三次清洁消毒效果的验证，国标规定的表面微生物的指标为多少。产品的清洁验证是应该在单品种的清洁验证中进行的，放在厂房的清洁验证中并不合适，也就是说，做一个产品的清洁验证，是在进行该产品的工艺验证的过程中，同步做掉的。另外，个人并不认为对于生产两个品种以上的车间，有必要做消毒效果的验证。对于厂房内的尘埃粒子，主要是依靠空调净化系统的性能来实现的，和你的清洁方法没有太大的关系，当然，你要说你的洁净区里有灰尘，另当别论了！另外，表面微生物也好，洁净区的微生物也好，最主要的消毒效果，是依靠你的消毒剂的消毒效果来实现的，而不是清洁程序，理论上，只要你的消毒剂的效果是被验证过的，使用该消毒剂就应该能达到消毒的效果，和你是生产什么品种，或者品种的特性没有关系。你所说的这些验证，应该是分别是产品的清洁验证，厂房的熏蒸效果验证和消毒剂的消毒效果的验证，这三个验证方案的内容，而不是勉强和为一个。

企业风险评估是对所收集的风险管理初始信息和企业各项业务管理及其重要业务流程进行的风险评估，企业的风险评估 报告 是什么内容？我整理了企业风险评估报告分享给大家，欢迎阅读！

企业风险评估报告1

为进一步深入了解并掌握企业的生产及发展现状，确保生产源头质量安全，找出企业在生产质量管理中存在的薄弱环节和安全隐患，以其加强监管，强化生产质量管理，提高企业质量管理水平，确保生产质量安全。

一、 风险评估的主要目标

通过对生产企业的风险评估，找出企业发展中存在的潜在危险及影响企业生产质量的关键环节，提高对生产企业的监管效能，强化监管人员对主要环节的监督力度，提升生产企业的质量意识和安全意识，促进企业建立完善的质量管理体系，从而确保生产安全监管的科学性、有效性和针对性，提高企业依法组织生产的主动性、自觉性和自律性。

二、风险评估内容

物料管理

1、简述各品种所用原辅料及内包装材料供应商资质、审计情况(如是否进行审计、供应商是否合法等)详述原辅料、内包材的变更是否进行了相关的备案和研究工作并由企业提供原辅料、内包材的变更的时间的说明。

2、不合格物料处理情况

3、是否有原辅料变更情况，如果有，原辅料变更是否按规定进行

三、工艺用水管理

清洁

消毒

一般区：

一般区总体管理情况： 生产设备运转情况：

QA履职情况： 人员健康体检情况：

灯捡环节人员休息间隔和灯捡废品处理情况： 灭菌环节控制参数及灭菌柜运转情况： 一般区管理，是否存在非生产物品： 物料暂存是否存在污染或交叉污染风险： 一般区进入洁净区物流通道控制情况： 药品原辅料进入洁净区的过程控制情况： 药品外包装材料进入洁净区前的处理情况： 水质在线监测和定期检测情况：

制水系统清洗消 方法 、频次及记录情况： 制水及水的储运过程控制情况： 压缩空气

所有计量衡器、仪器、仪表校验情况： 洁净区：

洁净区消毒使用的消毒剂： 洁净区消毒的周期：

洁净区消毒是否按规定定期进行： 洁净区的温湿度是否与生产品种相适应： 洁净区与非洁净区的压差是否符合规定：

不同级别、功能的洁净区之间的压差是否符合规定： 人员进入洁净区的净化 措施 是否符合规定：

物料进入洁净区的防污染设施是否符合规定： 人流物流通道是否能够有效分开：

洁净区是否采取了有效的人员控制措施，效果如何： 洁净区地面、顶棚、墙壁是否符合规定： 洁净区照明是否符合规定：

洁净区内有否与生活用品等无关的物品：

        四、文件管理

1、SOP、SMP订立的合理性生产环节、质量控制环节是否有章可循

2、文件变更是否有书面的控制程序发生变更时是否按规程进行

3、是否有偏差的管理规程，出现偏差时是否按规程进行。

六、验证管理

1、企业今年的验证总计划和验证进行情况说明

2、验证方案

2.1是否按品种进行产品的工艺验证

2.2验证方案的设计是否有可行性

2.3是否按验证方案执行验证过程

3、控制参数验证

3.1验证过程操作程序中使用的重要质量控制参数有无验证数据支持

3.2验证过程设备标准操作规程中使用的重要质量控制参数有无验证数据支持

4、灭菌设备验证

4.1灭菌验证是否定期进行

4.2是否进行微生物挑战实验

4.3最冷点是否确认，重现性如何

4.4装载方式是否经过验证、批准

4.5实际生产装载方式是否与验证一致

4.6验证用感温探头是否经校准，并在校验周期内

5、水系统验证

5.1水系统验证是否定期进行

5.2取样规程订立是否合理

5.3验证过程中是否所有的取样点都能取全

5.4制水系统及管路的清洗消是否按规定周期定期进行

5.4消毒周期、消毒效果、消毒方式是否 经验 证确定

6.空调系统验证

6.1空调净化系统是否定期进行再验证，验证的合理性如何

6.2是否对高校过滤器进行检漏

6.3是否定期清洁，定期更换初效过滤器

6.4是否按规定对中效过滤器进行清洁更换

        6.5空调净化系统是否定期维护、保养

6.6局百下风速是否符合规定

6.7空调设备所用的仪表、测试仪器一览表及检定报告

6.8监测操作是否按规程进行

        7、工艺验证

7.1是否按规定定期进行产品的工艺验证

7.2工艺中的重要参数是否有验证支持

7.3制剂从配液开始至灌封、灭菌结束的时限是否经过验证确定

7.4实际生产中是否有超过验证时限的，如果有企业是如何处理的?

7.5是否对工艺验证的结果净选统计分析，并根据分析结果作出工艺验证的结论

        8、设备“清、洗、消”验证

8.1设备是否按规定定期进行“清、洗、消”验证

8.2清洁剂、消毒剂的选择和使用方法是否经验证确认

8.3消毒周期、消毒方式是否经验证确认

8.4验证过程中使用的验证方法是否合理

        8.5取样方法和取样部位是否合理

9、验证结果的确认

9.1各项的验证是否对验证结果进行确认

9.2验证结果是否经数据分析确定

七、生产管理

1.文件记录的管理

1.1生产工艺、岗位操作法、标准操作规程是否根据相关的法规、标准进行修订

1.2批记录是否记录及时、真实、完整、准确，能全面反应生产过程

1.3各种附加记录是否能及时、真实、准确、完整的记录

2.生产管理

2.1是否严格按处方进行投料，

2.2辅料的使用是否合理

2.3是否严格执行工艺

2.4药液用除菌过滤器的使用和管理是否按规定进行

2.5直接接触药液的介质如压缩空气是否经处理

2.6生产过程中使用的软管是否有清洁、消毒的操作规程并能按规程进行操作

2.7企业是否明确规定哪些情况的半成品和成品可以返工，返工是否经质量部门的批准

2.8各工序是否进行物料平衡和偏差处理

2.9关键生产设备和生产环节是否发生变更，若变更是否履行变更程序

八、质量管理

1.质量部门是否独立于生产部门，并有充足的权利行使职责。

        3.1检验所用的试剂、试药、标准品等是否与生产的品种相适应

3.2检验所用的试剂、试药、标准品、等储存与保管是否符合规定、是否在使用期内

3.3检验规程是否根据《2010版药典》进行了修订或整改

        3.4新的检验方法是否经过省所进行方法学验证

        3.5毒性试剂的使用保管是否按规定进行

3.6仪器、仪表、设备的检定玻璃仪器的校验情况及记录

        3.7是否按药品标准规定进行稳定性考察，稳定性考察的项目和原始数据是否完整(至少一个品种：原料、成品、内包材)

3.8是否定期进行产品质量回顾、召开质量分析会

九、卫生管理

1、洁净服、洁净鞋清洁消毒周期、消毒方法是否按规定执行。

2、容器具的清洁、存放是否符合要求

3、进入洁净区的工作人员是否按规定更衣程序进行着装。

洁净区臭氧灭菌验证及方案

一、简述

臭氧有很高的能量，很不稳定，在常温，常压下，臭氧结构易变，很快自行分解为氧和单个氧原子。后者具有极强的氧化作用，臭氧的半衰期为22~25min。生成臭氧的原料主要是空气和电能。臭氧杀菌机制：（1）作用于细胞膜，导致细胞膜的通透性增加，细胞内物质外流，使细胞失去活动；（2）使细胞活动必需的酶失去活性；（3）破坏细胞内的遗传物质或使其失去功能。臭氧杀灭病毒是通过直接破坏核糖核酸或脱氧核酸完成的。而杀灭细菌、霉菌类微生物则是臭氧首先作用与细胞膜，使细胞膜的构成收到损伤，导致新陈代谢障碍并抑制其生长，臭氧继续渗透破坏膜内组织，直到死亡。不同洁净室可根据其体积，选用适当的臭氧发生器，将主机设置在HVAC系统的送、回风主管道中或净化空调箱的中效过滤器后端的合适位置，电源控制系统置于机房内。消毒时，关闭新风进口（或关闭约90%的新风进口阀门）和回风对外排放阀门，是整个被消毒的洁净室空气通过净化系统风道形成内循环状态。每天开机1~1.5h进行空气灭菌；替代化学药剂熏蒸消毒及设备表面灭菌需开机2~2.5h。10万级别的洁净区，臭氧投加浓度为10MG/M3。臭氧衰减率为0.375。按空间的大小投加量计算：臭氧发生器产量=体积*10/0.375按这计算出来的臭氧发生器产量，基本的能达到10万级别洁净区的洁净标准。

二、目的

制剂的生产过程主要在洁净区完成，洁净区用臭氧灭菌的效果直接影响到产品的质量，为确认臭氧灭菌的可靠性,用臭氧灭菌取代甲醛熏蒸灭菌，减少对员工身体健康的损害，特制订本验证方案进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证小组批准。

三、工艺原理图

将臭氧气体引到送风主管道中，利用HVAC系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域。

四、验证计划

(1)、洁净区空气消毒方法原理：

1.1 是采用臭氧发生器产生臭氧后，通过 HVAC 系统机组的正压送风段和送风管送入洁净区，再通过回风管回到机组，组成一个闭合的空气循环系统，控制消毒过程中的循环时间或密闭时间，从而使一定浓度的臭氧气体在规定的时间内，杀灭洁净区内的微生物。

1.2 为了保证消毒效果，应确保空气消毒时，HVAC 系统运行或消毒剂气体循环时，外界新鲜空气不得进入 HVAC 系统内，以防止消毒剂气体浓度下降，达不到规定的消毒浓度。

(2)、空气灭菌机理及特点：

2.1 臭氧灭菌机理及特点：

2.1.1 臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧和单个氧原子，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，可氧化分解细菌内部氧化葡萄所必需的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。多余的氧原子则会自行重新结合成为普遍氧分子，不存在任何有害残留物，故称无污染消毒剂；

2.1.2 臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁殖体和芽孢、病毒、真菌等，并可破坏肉毒杆菌毒素。但其具有腐蚀性，臭氧为强氧化剂,可损坏多种物品,浓度越高对物品损害越重，故在利用臭氧消毒时，应对洁净区内容易被氧化或加速老化的物品（如塑料、橡胶）、产品等进行防护。

2.1.3 臭氧熏蒸消毒时，相对湿度高则效果好，低则效果差，对干燥菌体几乎无杀菌作用。

2.1.4 空气中臭氧浓度达0.01-0.02mg/L 时即可嗅知，浓度达到 1mg/L 时，可引起呼吸加速、变、胸闷等症状，在2.5-5mg/L 时，可引起脉搏加速，疲倦、头痛，停留1小时可发生肺气肿，以至死亡，故臭氧消毒时，严禁洁净区内具有人员在操作。

2.1.5 臭氧稳定性极差，常温下即可自行分解为氧，臭氧发生器停止发生后，HVAC 系统继续运行通风30－60分钟，使臭氧完全分解后，人员才可进入洁净区进行操作。

2.1.6《消毒技术规范》中规定，对空气中浮游菌，臭氧灭菌浓度为 2-4PPM，对物体表面的沉降菌，臭氧的灭菌浓度为 10-15PPM，臭氧 1H 的的衰退率约为 62.25%。应根据等消毒的空间体积（V）、要求杀灭微生物的浓度（C）和臭氧 1H 的的衰退率确定臭氧发生器的发生量。公式为：W（臭氧发生量）=（CV）/（1-62.25%）mg/h。

(3)、消毒频率：

3.1 10万级洁净区内的空气消毒，必须在下列情况下进行:

3.1.1 每天消毒：洁净室和 HVAC 系统日常消毒只采用臭氧消毒进行，目的是消灭空气中的浮游菌；

3.1.2 每月定期消毒：洁净室和 HVAC 系统每月消毒采用甲醛和臭氧交替使用，防止产生耐药菌株，目的是消灭环境中浮游菌和沉降菌；

3.1.3 环境监控：当洁净区内环境微生物检测结果超标时，按每月定期消毒执行；

3.1.4 停产：洁净区内停产一周以上，生产前按每月定期消毒一次。

（4）、消毒设备及消毒剂：

4.1 酒精灯，36%的甲醛溶液；

4.2 臭氧发生器、臭氧；

（5）、消毒方法：

5.1 消毒前准备工作：

5.1.1 洁净室内应进行了全面的卫生清洁工作，包括厂房、设备、容器、清洁工具等；

5.1.2 洁净室内应无中间体、半成品、原辅料的暴露存放及无操作人员；

5.1.3 用洁净抹布醮纯化水擦拭设备、墙壁的外表面，用洁净拖把醮饮用水擦抹地面，保持洁净区湿润；

5.1.4 关闭车间内所有强排风口，打开洁净区内传递窗内侧门；

5.1.5 关闭 HVAC 系统的新风口阀和全开总回风阀门。

5.1.6 臭氧和甲醛消毒前的准备工作相同，但利用甲醛时，应对与产品直接接触的设备、容器等内表面进行防护，以防止甲醛集合附着在其表面，而臭氧可不必考虑。

5.2 臭氧消毒方法：

5.2.1 HVAC 系统正常运行后,接通臭氧发生器电源，电源指示灯亮，电压表显示电压为220V；

5.3.1 将臭氧发生器按纽旋至“手动”位时,启动臭氧发生器(A、B)消毒按纽，电流表显示工作电流 3.6A，同时指示灯亮，臭氧发生器开始工作，记录开始消毒时间；

5.3.2 消毒时间：臭氧每天消毒时间为 1－1.5 小时（消灭空气中的浮游菌），每月定期消毒时间为 2－2.5 小时（消灭环境中浮游菌和沉降菌）。

5.3.3 日常消毒或每月定期消毒在规定消毒时间结束后，关闭臭氧发生器启动按纽，关闭总电源，臭氧发生器停止工作。

5.3.4 臭氧消毒结束后，洁净区内需人员进行操作时，HVAC 系统应继续运行 30min,再打开工艺排风机和新风阀补充新风，机组继续运行 30min 后，使洁净区内臭氧完全分解后，人员方可进入洁净区。

5.3.5 臭氧消毒结束后，洁净区内如不需人员进行操作（如当天生产结束后消毒），可直接关闭 HVAC 系统风机，第二天 HVAC 系统运行达到自净时间（40min）后，人员可直接进入洁净区操作。

五、验证方案

5.1 日常臭氧灭菌

5.1.1灭菌周期：3天。

5.1.2 灭菌时间

5.1.2.1 1小时

5.1.2.2 1.5小时

5.1.2.3 2小时

5.1.3 灭菌后检测(每个时间连续做三个周期的检测)

5.1.3.1 检查指标

5.1.3.1.1 检测沉降菌

5.1.3.1.2生物指示剂进行细菌挑战性试验，生物指示剂菌种选用枯草芽孢杆菌，在使用测定前要测定其初期菌数，应不少于10个。在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表面皿置于被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入硫乙醇酸盐液体培养基中，在37℃下培养3天。

5.1.3.2 认可标准:

5.1.3.2.1 沉降菌：100级，沉降菌≤1个/皿、1万级，沉降菌≤3个/皿、10万级，沉降菌≤10个/皿

5.1.3.2.2 生物指示剂：应无菌生长

5.1.4 沉降菌、生物指示剂检测记录见验证实施报告

5.2 大消毒

5.2.1灭菌周期：半个月。

5.2.2 灭菌时间

5.2.2.1 2小时

5.2.2.2 2.5小时

5.2.2.3 3小时

5.2.3 灭菌后检测(每个时间连续做三个周期的检测)

5.2.3.1 检查指标

5.2.3.1.1 检测沉降菌

5.2.3.1.2生物指示剂进行细菌挑战性试验

生物指示剂菌种选用枯草芽孢杆菌，在使用测定前要测定其初期菌数，应不少于10个。在消毒灭菌前，将装有生物指示剂表面皿置于被测房间内的中央地面，灭菌前打开表皿，灭菌结束后，回收生物指示剂放入硫乙醇酸盐液体培养基中，在37℃下培养3天

5.2.3.2 认可标准:

5.2.3.2.1 沉降菌：100级，沉降菌≤1个/皿、1万级，沉降菌≤3个/皿、10万级，沉降菌≤10个/皿

5.2.3.2.2 生物指示剂：应无菌生长

5.2.4 沉降菌、生物指示剂检测记录见验证实施报告

5.3 拟订再验证方案周期：

当灭菌时间、灭菌设备发生变化，或是沉降菌定期监控的数据有负面趋势的情况下，应按照前期验证采用的方法对臭氧灭菌进行再验证，或根据实际情况修补验证方案后进行再验证，以确认灭菌效果。

5.4 验证结果总评定：

5.4.1 质保部负责收集各项验证，试验结果报验证小组。验证小组负责对验证结果进行评审，做出验证结论，发放证书，并对验证结果进行评审填入“验证结果完整性总评价记录表” ,其内容包括：

5.4.1.1 验证结果是否有遗漏?

5.4.1.2 验证实施过程中对验证方案有无修改,修改原因、依据、是否经过批准？

5.4.1.3 验证记录是否完整？

5.4.1.4 试验验证结果是否符合标准要求?偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验?

5.4.1.5 偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验?

5.4.2 验证结果总评价与会签:

5.4.2.1总评价：

5.4.2.2会签

6验证方案评价及最终批准：

6.1验证方案评价：

6.2验证方案最终批准：

六、验证原始记录

沉降菌检测记录（日常灭菌）

灭菌日期灭菌时间沉降菌检测日期检测人

2010-10-141小时

1.5小时

2小时152010-10-14邓XX

2010-10-15102010-10-15梁XX

2010-10-1682010-10-16林XX

综合评价

该灭菌基本符合要求

确 认

QA：罗XX

日期：2010-10-17验证小组：杨XX

日期：2010-10-17

沉降菌检测记录（大消毒）

灭菌日期灭菌时间沉降菌检测日期检测人

2010-10-182小时

2.5小时

3小时82010-10-18杨XX

2010-10-1952010-10-19张XX

2010-10-2032010-10-20张XX

综合评价

该灭菌基本上符合10000级的要求

确 认

QA：朱XX

日期：2010-10-21验证小组：诸XX

日期：2010-10-21

生物指示剂检测记录（大消毒）

灭菌日期菌落数检测日期检测人

2010-10-22

52010-10-22

邓XX

2010-10-23

42010-10-23

梁XX

2010-10-24

32010-10-24

林XX

综合评价

该灭菌基本符合要求

确 认

QC：罗XX

日期：2010-10-25验证小组：杨XX

日期：2010-10-25

验证报告

项 目结果分析与评价结 论

沉降菌检查将安装在风机送风口的臭氧发生器打开,分别以30min、45min、60min、90min灭菌后取样，其沉降菌均符合GMP要求。

合 格

整体评价根据验证试验，我公司输液车间决定采用抽样灭菌30 min消毒，消毒效果经验证达到预期标准。

报告审核人： 林XX日期：2010-11-4

验证总结

臭氧灭菌早被科学家研究，国家有关行业做过肯定和推荐应用，但臭氧灭菌在药品生产环境中的应用才是近几年逐渐被广泛使用。

臭氧消毒的特点

臭氧消毒灭菌方法与常规消毒灭菌方法相比具有以下特点：

（1）高效性：臭氧消毒不需要其他任何辅助材料和添加剂。消毒进行时臭氧发生装置产生一定量的臭氧，在相对密封的环境下，扩散均匀，包容性、通透性好，克服了紫外线杀菌存在的消毒死角的问题，达到全方位、快速、高效的消毒杀菌目的。另外，由于它的灭菌广谱，既可以杀灭细菌繁殖体、芽胞、病毒、真菌和原虫孢体等多种微生物，还可以破坏肉毒杆菌和毒素及立克次氏体等，同时还具有很强的除霉、腥、臭等异味的功能。

（2）高洁性：臭臭氧在环境中可自然分解为氧，这是臭氧作为消毒灭菌剂的独特优点。臭氧利用空气中的氧气产生的，消毒氧化过程中，多余的氧原子在30分钟后又结合成为分子氧，不存在任何残留物质，解决了消毒剂消毒时，残留物的二次污染问题，同时省去了消毒结束后的再次清洁。

（3）方便性：臭氧杀菌设备一般安装在室内或中央空调系统、空气净化系统中，或者是灭菌设备中。可根据灭菌所需浓度及时间，自动设置臭氧灭菌设备的定时控制，操作使用方便。而甲醛、环氧乙酸熏蒸消毒时间长，而臭氧消毒可以天天定时开启使用。

（4）经济性：通过臭氧消毒灭菌在诸多制药行业GMP中的应用，以及医疗卫生单位的使用及运行比较，臭氧消毒方法与其他方法相比具有很大的经济效益和社会效益。

经过实践应用和总结臭氧在制药行业应用广泛的有以下几个方面：

1、洁净区的消毒灭菌

我国卫生部颁布的“毒技术规范”，对臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。肯定了臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌繁殖体和芽胞、病毒、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧的杀菌速度较氯快。

在制药厂洁净区面积较大，几乎都有中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所说，甲醛熏蒸的弊病不少。用臭氧灭菌来代替是最简便易行的好方法。其方法极为简单，根据洁净厂房空间的大小取选标准定型的臭氧发生器。然后将臭氧发生器直接放到空调净化系统的风道中，称为内置式臭氧发生器。臭氧随着风道的气流送入各洁净区，对洁净区进行空间消毒灭菌，剩余臭氧吸入风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放置在空调机组中，将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送到各洁净室，称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果是一样的。按照卫生部消毒规范，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm,但事实上洁净区消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了设备、器具等物体表面的消毒，所以一般设计浓度为10ppm，相当于每立方米空气中臭氧含量20毫克。每天上班前开机两小时，上班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和沉降菌达到GMP的要求。

2、空间的消毒

对于有些制药生产工序当没有中央空调或者不需设中央空调，但房间内需要单独灭菌处理。方法是根据房间空间大小选取一定浓度的臭氧发生器，直接安装在房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用非常方便。

对于有洁净度要求的房间，机内装有过滤器，使臭氧发生器具有自洁功能，以达到消毒和洁净的目的。

总之，臭氧消毒到目前已在全国制药行业被广泛应用。臭氧发生器无论从产品到应用技术方面均得到了很大的提高和发展。在选用时着重要考虑自己的实际情况和适合特点，同时也要考虑其半衰性和衰退性以及投入与经济效益的关系。以便臭氧在药品行业得到更好的应用。

以上，仅从几个方面介绍了臭氧在洁净区产中的应用，可以看出臭氧在该领域内还是大有作为的。GMP验证为臭氧技术的开发提供了广阔的机遇，我们应抓住这个机遇，使其能有所突破。同时，由于臭氧灭菌工艺在药品生产过程中的成功应用，也为GMP验证提供了新型的强有力的武器，更有利于药品生产企业尽快通过GMP验证。

一、申报企业到省局受理大厅提交认证申请和申报材料

相关材料：

1 药品GMP认证申请书（一式四份）

2 GMP认证之《药品生产企业许可证》和《营业执照》

3 GMP认证之药品生产管理和质量管理自查情况

4 GMP认证之药品生产企业组织机构图

5 药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。

6 GMP认证之药品生产企业生产范围剂型和品种表

7 GMP认证之药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）

8 GMP认证之药品生产车间概况及工艺布局平面图

9 GMP认证之申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目

10 GMP认证之药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况检验仪器、仪表、衡器校验情况

11 GMP认证之检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况

12 GMP认证之药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录

13 GMP认证之企业符合消防和环保要求的证明文件

二、省局药品安全监管处对申报材料形式审查(5个工作日)

三、认证中心对申报材料进行技术审查(10个工作日)

四、认证中心制定现场检查方案(10个工作日)

五、省局审批方案 (10个工作日)

六、认证中心组织实施认证现场检查(10个工作日)

七、认证中心对现场检查报告进行初审(10个工作日)

八、省局对认证初审意见进行审批(10个工作日)

九、报国家局发布审查公告(10个工作日)

GMP实施工作是一项工程，涉及到对国家药品监督管理法规、规章、规范的理解和消化，也涉及到制药企业在硬件方面的完善和提高，工作细、任务重。而要最后确认企业实施GMP认证是否符合要求，必须能过国家药品监督管理局组织的GMP认证。所以在申报GMP认证前，企业应围绕GMP要求，扎扎实实做好各项准备工作，力求顺利通过GMP认证。

人员方面的准备

A、GMP认证工作需要企业内部各职能部门和积极参与和配合，因而有必要成立一个机构来领导、协调这项工作，如下设GMP认证工作领导小组、GMP办公室、成员应包括各职能部门的负责人，分工协作，分别负责硬件、软件系统的改造、整顿、完善工作，主要可分为技术管理、物料管理、质量管理、厂房和设备管理以及工程管理等。

企业要想顺利通过GMP认证，还必须提高全体员工的素质，对全体员工进行分层培训。培训要做到有计划、有教材、有考核、有记录；培训可采用多种形式相结合的办法，如GMP知识的基础学习、现场操作的讲解、参观通过GMP认证的药厂及选送骨干外出培训。培训要达到提高员工对实施GMP认证的必要性、紧迫性的认识，掌握GMP认证的具体要求等。

只有做好人员的准备，并使GMP认证领导机构有效运转起来，才表明一个企业的GMP认证工作可以正式启动。

B、资金方面的准备

对照GMP（98版修订）的要求，并结合企业自己的实际情况，在不同程度上需要对厂房、设备等硬件设施进行改造，对生产管理、质量管理等文件系统进行完善和修订，对企业员工进行GMP及技能培训，这些都需要有一定数量的资金投入，因此一个企业要想进行GMP认证专项资金，由企业GMP认证领导机构专管、专用。在使用资金时，尽量把有限的资金投入到实施GMP认证的关键项目上，以提高资金的使用效率。

C、自检方面的准备

一个企业正式实施GMP认证，需对硬件进行改造，对软件进行修订、完善。哪些硬件要改造，对软件进行修订、完善。哪些硬件要改造、如何改造，哪些软件需制订，哪些软件需完善，要做到心中有数。也就是说，要对企业的人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉及产品回收的处理等项目进行自检。自检要达到以下几点要求：自检工作要认真组织，不走过场；自检工作要有计划，GMP（98版修订）及认证检查评定标准逐项检查，并对找出的缺陷和总是进行记录、分析；自检工作要明确范围，按步骤进行；可采取多种自检形式，如部门内部的自检、相关部门的互检，请先进企业、通过GMP认证的企业来协助检查、指导。

对自检过程中找出的缺陷和GMP领导机构应召开专门会议、充分讨论、征求意见，制订出切合实际的、可行的整改计划，计划要明确整改期限以及各有关分项目的责任人。整改工作要做到以下几点：对资金投入较大的整改计划，应征求权威部门（工程设计、施工、管理部门、上级部门）的意见，制订合理的、可行的整改、实施方案，然后进行施工，切不可闭门造车；整改到期后应组织检查、验收、检查、验收应与自检工作相结合，自检和整改可反复进行，直到企业的硬件、软件系统达到GMP的要求。

D、GMP认证项目的准备

对GMP认证检查评定标准中的关键项目应全部达到要求。在硬件达到要求的基础上，更应做好文件的修订、健全工作。因为一个企业的文件系统反映了一个企业的生产管理、质量管理以及调控水平，也反映了一个企业贯彻GMP的程度。依照检查项目内容应着重做好以下几方面的工作：

1．各车间、仓库、岗位应有成文经审批的SOP或标准，且为有效版本，工作人员可随时查阅。2．具有原辅料、包装材料的确良验收、取样、检验、入库发放管理制度及有关规程，有实施的记录并具有可追溯性。

3．仓储：功能分区明确，应包括接收、待验、抽样、不合格品、合格品、退库等区域，状态标识明确，货、卡、账相符，不合格品专区存放，具有通风、防虫、防鼠措施，对标签、使用说明书应专人管理、专柜存放，对重要物品、贵重物品、危险品应专柜存放。

4．仓储区高设置原辅料、直接接触药品的包装材料取样室，如不设置取样室，则应采取防止污染和交叉污染的措施。

5．仓储区应有一目了然的平面图，应控制合适的温、湿度。

6．所有现场设备、仪器及工具所处的状态标识应清晰明了。

7．车间内各房间的生产状态标识、各设备、仪器、工具的清洁状态标识应明晰。

8．对企业员工的培训，包括GMP知识、工艺流程、操作规程或SOP等专业技术培训，应有成文的培训计划、培训方案、培训记录和考核结果，亲做好员工培训档案。

9．企业应制订GMP自检程序，制订企业的自检计划，并严格执行。

10．具有厂房、设施、设备、容器、工具等的清洁规程及保养规程，有完整的实施记录。11．对不同洁净区的工作服应有不同的要求，不能混用，工作服的清洗方法、清洗周期、灭菌保管和更换时间应有书面规定并做好记录。

12．生产人员的健康档案应完整齐全，有定期体检的记录。

13．应市定针对质量总是的顾客投诉处理程序及产品收回制度。应有专人负责顾客投诉的处理。

14．应制定产品留样制度，并有完整的留样记录。

15．应有空调净化系统的验证文件，有定期测试、清洁、更换的记录。

16．应有工艺用水的验证文件，有水质监测制度及完整的记录。

17．应有关键工序、主要设备的验证文件。生产工艺发生变更应进行验证，并形成验证文件。18．随机抽查某一产品人原辅料进厂到成品出厂生产、销售全过程的批生产记录（包括清场记录）、批包装记录、批检验记录。

一个企业只有充分做好申报前的各项准备工作，经过私利自检、整改，形成文件，认为本企业实施GMP的各项管理已符合GMP的要求时，方可正式提出GMP认证的申请。

1、实施GMP仅停留在表面上

企业领导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。

GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。

新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。

不重视人才，通过认证后人才流失严重。

重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才。

2、培训工作不能深入开展

不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。>每年培训计划相同，缺乏针对性。

新法律、法规得不到及时培训。

工艺改进、设备更新不能进行有效培训。

新员工及员工岗位调整后不进行培训。

岗位专业知识不能进行深入培训。

3、岗位职责不能有效贯彻

岗位职责内容不全面，部门责任不清。

工作有随意性，重要工作没有授权。

人员岗位调整不履行审批手续。

质量管理部门不能按规定履行职责

不能按规定程序处理质量问题。

4、厂房、设施不能有效维护

建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。

设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。

设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。

高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。

5、空调净化系统不按规定运行

生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。

上班后才开空调，没有考虑自净时间。

不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。

对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。

对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不进行更换

6、先进的设备不能合理使用

不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。

认证后已淘汰的设备又重新使用。

设备改变不进行再验证。

对设备缺乏必要的保养和维护

7、水处理设备存在隐患

不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。

管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。

纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。

注射水不在使用点降温，低于65℃循环。

不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。

不按规定对水系统进行监测。

8、物料管理混乱

物料不按规定条件贮存。

仓储面积小。

物料不按品种、批号分别存放。

物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。

物料状态标识不明确。

中药材、中药饮片外包装无产地等标识。

不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。

9、取样不符合规定

取样环境不符合要求。

取样数量不足。

取样后内包装没有密封。

取样后未贴取样证。

开包的取样产品没有优先使用

10、现场卫生不符合要求

生产中的废弃物不能及时处理。

水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。

灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。

消毒剂不能定期更换。

人员卫生存在的问题

11、新招录员工未经体检上岗。

体检项目不全，没有体检表。

进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。

洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。

对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。

12、不进行有效再验证

不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。

缺少开展再验证的仪器和设备。

不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。

再验证方案与前验证方案雷同

编造再验证报告和数据。

再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。

13、文件制定缺乏可操作性

脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。

文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。

文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。

相关文件不一致，执行起来有矛盾。

未考虑特殊情况的处理措施。

文件修改不履行审批程序，随意修改。

文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。

14、批生产记录不完整

有的产品、批次无批生产记录。

没有追溯性，出现问题不能查找原因。_

数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。

生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。

字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。

物料平衡计算不规范。

15、生产现场管理存在的问题

不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。

生产现场管理混乱

换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。

同一房间进行两个批号的产品生产。

同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。

岗位、中间站存放的物料没有标识。

物料不脱外包装直接进入洁净区。

不按规定悬挂状态标识。

16、生产工艺存在的问题

不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。

不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。

中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。

不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。

设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。

生产过程靠经验控制，随意性强。

17、生产过程的偏差不进行分析

对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序

出现偏差不记录，发现问题不调查

处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查

隐瞒偏差真相]

解决偏差问题，可避免同样错误再次发生

生产过程偏离了工艺参数的要求`

物料平衡超出了平衡限度

环境条件发生了变化

生产过程出现了异常情况

生产设备出现了故障

中间产品不合格，需要返工处理

18、生产过程粉尘不能有效控制

环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。

设备选型不合理，产尘部位裸露。

缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。

局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。

加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。

19、质量管理部门不能严格履行职责

对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。

生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。

不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。

检验工作不细致，不按规定进行检验。

20、留样不符合规定

成品未做到批批留样，法定留样量不足。

必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。

普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。

原料药留样包装与原包装不一致。

检验报告不规范

不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。

检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。

检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。

报告日期不符合检验周期要求。

检验报告格式不规范。

21、自检工作不认真

企业自检流于形式，不能真正查到问题。

自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。

自检后存在的问题整改不到位。