临床科研设计的基本原则
1 随机的原则( randomization)
随机指被研究的样本是从所研究的总体中任意抽取的,也就是说从研究的总体中抽取样本时,要使每一个观察单位都有同等机会被分配到观察组或对照组。随机的意义有3 点: (1) 随机可以消除选择性偏倚,也就是说,可以消除在临床研究中由于选择研究对象(将研究对象分为观察组和对照组) 不当而使研究结果偏离了真实情况的偏差(2) 随机可以增加观察组和对照组之间的可比性(3) 随机研究经统计学处理可以得到可靠、真实的结果。
随机的方法介绍以下几种:
1.1 简单随机法 可以按掷硬币的正反面,某些证件的末位单、双号(身份证除外) 等来确定每一个研究对象被分配到观察组或对照组。但是以上的方法都可能参有不随机因素。正规的简单随机法是根据随机数表来确定每一个研究对象被分配到观察组还是对照组。在应用医学统计学书中的随机数表之前,要先确定自某行或某列开始,然后依次按奇、偶数把研究对象分配到观察组或对照组。
1.2 区组随机法 简单随机分组在研究对象数较少时,可出现观察组和对照组的研究对象数不等。为了克服这种缺点,提出了区组随机法,是按时间顺序,将全部对象分成相等的若干区组,再将每个区组的研究对象随机分组。这样,既可使观察组和对照组研究对象的数目相等,又遵循了随机分配的原则。例如将24位患者分为A(观察组) 、B(对照组) 两组,先将24 位患者按入院时间顺序分为6 组,每组4 位,可有6 种排列方式,即
随机抽取6 个区组的排列序号,如:3、1、6、5、2、4 ,依据此分配排列方式,再将患者随机分配为:
依上述步骤A 组(观察组) 患者为1、4、5、7、11、12、13、14、18、20、22、23 , 而B 组(对照组) 患者为2、3、6、8、9、10、15、16、17、19、21、24。
1.3 分层随机 根据已知的重要临床特点、预后因素或危险因素等,将研究对象分为不同的组,在统计学上称为分层,再将层内不同数量的研究对象随机分配到观察组或对照组。分层随机的意义是保证了这些重要的因素在观察组与对照组分布的均衡性,从而使两组更具有可比性。如乳腺癌治疗的研究分为12 层:
每一层再按简单随机方法将患者分为观察组或对照组。
1.4 比例随机 临床研究有时可按一定比例将患者随机分配到观察组或对照组,如: (1) 考虑到安慰剂的问题时,可规定75 %的患者接受新药治疗,25 %的患者服用安慰剂(2) 若比较药物不同剂量的疗效,同时还探讨药物总量与安慰剂的差异时(3) 在临床研究实施中,又有一种新药需加入观察时常采用比例随机方法分组。但是由于选入观察对象的时间不同,其可比性难以保证,易产生偏倚。
2 对照的原则( control)
选择除了所要研究的处理因素外,其他非处理因素具有可比性的一组或几组病例同步进行观察,然后对比参照称谓对照。临床研究设立对照的意义主要有以下两点: (1) 可控制非研究因素的影响和偏倚, 以确定观察组和对照组的差异是否来自研究因素(2) 可确定临床研究中副反应的发生率。
选择对照时应注意对照组与观察组间的均衡性。如: (1) 对照组与观察组的数量应在临床研究设计中予以确定。如果是1 :1 配比,即1 个病人配以对照1 人如果病例难获得,可采用1 :2～4 ,即1 个病人配以对照1～4 人。(2) 对照组的情况应尽可能地与观察组的情况相似,如性别、年龄、病情等。一般来说,年龄相差要<5 岁研究一种治疗方法时,观察组为中早期病例,对照组为中晚期病例则对比性差。(3) 对照组来源可以是同一医疗单位的,也可以不是同一医疗单位的(多中心研究时) 。
对照的方法有多种,这里介绍常用的几种:
2.1 随机对照( random control trials , RCT) RCT 的意义如前所述。对于临床防治研究评价时RCT 的效率较高,易获得正确的结论。如:大剂量皮质激素对感染性休克是否有效? 长期以来争论不休。Bone RC 等采用前瞻、随机双盲对照的方法验证了大剂量皮质激素既不能预防感染性休克的发生也不能逆转休克,皮质激素组与对照组的病死率无差异。他们在研究中发现:血清肌酐水平大于17618μmolPL 者,皮质激素组的病死率显著高于对照组,考虑与皮质激素组的继发感染发生率显著增高有关。
2.2 非随机同期对照 这种研究时观察组与对照组在随访时间和判断结果时间上大体相同,但两组的研究对象不按随机原则分配。如两个同级医院合作,在同一时间内,一个医院采用新疗法,另一个医院采用传统疗法,研究结束时进行比较。此法临床实施比较容易,患者也容易接受,但其结果偏差较大,因为两组基本临床特点和主要预后因素分布不均衡,缺乏严格的可比性。
2.3 交叉对照 为随机对照研究的特例。这种研究过程分两个阶段。全部研究对象随机分成两组后,第一阶段甲组患者接受新疗法,乙组患者做对照间隔一定(足够) 时间后,进入第二阶段,这时乙组患者接受新疗法,甲组患者做对照。如下图:
其优点不仅可以进行组间对照(甲组两个阶段与乙组两个阶段之和进行对照甲、乙两组新疗法与对照疗法进行对照) ,还可以进行自身对照(甲、乙两组两个阶段各自对照) ,这样不仅降低了对比时的变异度,提高评价效率,同时还可以节约样本。
这种方法要注意:第一阶段的干预作用不能影响第二阶段,如果第一阶段即被治愈或已死亡,则不能进入第二阶段的研究。
2.4 历史对照 这是一种非随机、非同期的对照研究方法。观察组采用新的干预方法,其对照资料来自于文献资料或研究者本单位的历史资料。对比时须注意两组的病情特点和预后因素应相似。该方法易实施,符合临床医师的医德观,患者易于接受,因与历史资料相比较,可节约时间和科研经费,但各种偏倚不容易控制。
2.5 潜在对照 有时临床研究可无对照。如断肢再植的第1 例成功与从未有过的成功事实相对照等即为潜在对照。
3 盲法的原则( blind)
在临床试验中有三个基本角色,即受试对象、执行者和设计者(监督者) 。他们当中的一个、二个或三个不知道研究对象接受的是何种干预措施(被分配在观察组还是对照组) 时称之为盲法。盲法的意义在于:可消除测量性偏倚。其方法主要有以下几种:
3.1 单盲临床试验 该临床研究设计是使研究对象不知道研究因素是什么而研究人员知道。其优点是避免了研究对象的主观因素对研究结果的影响,缺点是不能避免研究人员的主观因素对研究结果所引起的偏倚。如果研究人员在研究过程中暗示或引导研究对象按其研究的意图回答问题或增加某些处置,必将影响研究结果的可靠性和结论的正确性。
3.2 双盲临床试验 这种临床研究设计是使研究对象和研究执行人员都不知道研究因素是什么,而设计者知道(不具体操作) ,在很大程度上减少了研究对象和研究执行人员主观因素对研究结果的影响。与单盲设计相比,双盲设计较复杂,执行起来较困难,但其研究结果更客观、可靠。
3.3 三盲临床试验 临床对该方法尚有争议, 此方法是设计者、研究执行人员和研究对象都不知道研究因素是什么,虽然可以更客观地评价研究结果,但削弱了对临床研究安全性的监督。
3.4 非盲临床试验 在临床研究中,有些研究,如手术与非手术或几种手术方法的疗效研究等可用非盲临床试验,即研究对象和研究者都了解分组情况。此法较容易实施,容易发现研究中的问题以便及时处理并判定研究是否继续进行。其主要问题是产生偏倚。
1、随机对照试验属一级设计方案，系采用随机分配的方法，将研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的干预。要说明的是随机对照试验为前瞻性随机研究设计（前瞻性与回顾性相对应，比如病例回顾性研究），随机对照试验最主要用于临床治疗性或预防性的研究，探讨某一新药或新的治疗措施与传统的治疗或安慰剂比较，是否可以提高对疾病治疗和预防的效果；这也是目前很多新药评价采用的方法。
2、队列研究在临床研究中属二级设计方案，是经典的前瞻性研究。研究者对暴露因素不能控制，分组是自然形成，并有同期对照，在群体研究中是常用的研究方法。队列研究是从因到果，目的是验证某种暴露因素对某种疾病的发病率或死亡率的影响。最经典的研究就是研究吸烟与肺癌的关系，研究者观察吸烟的一组人群，一组不吸烟的人群，随访10年后，在统计两组的肺癌发病率，借以论证吸烟会增加患肺癌的概率。
3、随机对照试验不一定非要采用盲法，有时迫于伦理或者技术的原因，没办法进行盲法时也会采用开放性设计。
1948年Geoffrey Marshall等在英国医学会会刊BMJ上发表了链霉素治疗肺结核的临床试验，它是历史上第一个随机对照试验。研究的目的是评价链霉素治疗肺结核的有效性和安全性。入组经细菌学确诊的，年龄为15-30岁的双侧急性进展性原发型肺结核患者，排除陈旧性肺结核，结合空洞患者。研究采用多中心，随机，空白对照设计。试验组接受链霉素治疗并卧床休息，对照组为卧床休息(当时除了卧床休息，别无他法）。评价主要指标为6个月的生存率，以及6个月时根据胸部X片评价的明显改善率。研究结果显示，6个月的生存率试验组和对照组分别为93%和73%(p<0.01）, 而明显改善率为51%和8%（p<0.01）。由此可见，链霉素可改善肺结核患者的症状，并减少死亡率。
临床研究设计的基本原则是随机，对照和重复。随机是临床试验设计的第一原则，应贯穿于研究的整个过程，具体体现在每个研究对象被分配到试验组或对照组的机会相同，保证各组之间的可比性。该研究采用了随机分组信封，对于每一个符合入排标准的患者，依次打开一个信封，按照里面安排的组别进行。随机信封极大的方便了临床试验的操作，保证入组前的评价是盲法的，避免了分组的偏倚。如果不如此，比如本试验如不随机，把患病较严重的患者分到对照组，而轻的患者分到治疗组，结果可想而知。临床试验中，一般用计算机程序产生随机数。随机数是(0,1)区间均匀分布的随机变量。比如如果想将24个受试者按照1：1完全随机分为试验组和对照组，可事先规定分组规则为24给随机数字中12个小点的数字对应为试验组，大一点的为对照组。如果说2：1，那么16个小的分到试验组，其余8个为对照组。还有一种随机方法是限制性随机或区组随机，目的是使在临床试验进展的任何时候，各组间的例数接近相同。比如，将24名受试者按照1：1用区组随机分组，可事先规定区组大小为4，每个区组中，2个小点的数字对应试验组，大的对应对照组。
临床试验为何设计对照组？有比较才有鉴别，设立对照，并保持试验组和对照组的均衡性，是排除混杂因素的主要手段。这是临床试验设计的第二大原则。对照可以是平行对照，也可以是交叉对照。同一个临床试验可以包含一个或多个不同条件的对照。临床试验的对照有：1）安慰剂对照，2)空白对照，3)阳性药物对照，4）剂量-反应对照和5）外部对照，6）对照组的组合应用。1）安慰剂对照。安慰剂是一种虚拟药物，其剂型，大小，口味，大小，颜色，气味和口味等和试验药尽可能保持一致，但不含有效成分。安慰剂可以克服研究者受试者级疗效安全性评价人员的偏倚，还可以消除疾病自然进展的影响。但使用安慰剂对照需考虑以下问题：在伦理层面，当所研究的药物尚无有效药物治疗时，使用安慰剂对照不存在伦理问题。但是如果已有上市药物，再使用安慰剂对照就存在伦理问题。如已知上市药物有一定的毒性，导致不良反应，亦可使用安慰剂。当使用安慰剂不会延误病情，延误治疗是，才是适合的选择。2）本研究由于当时条件的限制，使用空白对照。空白对照适用情况如下：由于处理手段非常特殊，安慰剂盲法无法执行或者困难。例如试验组为放射治疗，外科手术等；或者试验药物的不良反应非常特殊，以至于无法使研究者和受试者处于盲态，比如恒瑞的PD-1单抗，70%以上会出现血管瘤，难以使用安慰剂。本研究没有使用安慰剂，双盲，但是为了减少主观因素，两名放射性大夫和一名临床大夫在不知道受试者分组情况独立评估疗效与安全性，因此减少了偏倚。3）阳性对照是选已上市的有效药物作为对照药物，需是疗效确定，医学界公认的，药典收载的，特别是最近药典种收载者。阳性药物对照组使用的剂量和给药方案必须是最优剂量和方案。阳性药物对照试验应该是随机双盲的，双盲执行过程通常是双模拟的。比如如果贝那鲁肽要跟西格列汀做对比，一个为皮下注射，一个为口服，需要两种安慰剂，才能达到随机双盲，也就是双盲双模拟。4）剂量-反应对照是将试验药物设计成几个剂量组，随机地分人一个剂量组中，它可以包括安慰剂或不包括安慰剂。比如I期临床的SAD和MAD研究。5）外部对照也就是历史对照。当所研究的疾病严重威胁人类健康，目前还没有满意的治疗方法，如艾滋病和恶性肿瘤，且根据药物作用机制，动物试验，以及早期经验，已能推荐研究的新药时，可以考虑外部对照。但是外部对照可比性差，受试者并不是来自同一病人群体，更无法双盲，所以应用十分有限。6）对照组的组合应用。比如多个对照组三臂试验(阳性对照，安慰剂，试验组)，常用在非劣效试验择；加载研究：在安慰剂对照试验中，在每个受试者都给予一种标准治疗药物，试验组再给予试验药物，对照组再给予安慰剂。
临床试验的第三设计原则：重复。重复是指各试验组例数要有一定的数量，也就是样本量。研究对象之间的变异总是存在的，因此科学实验常需要有足够的数量，以提高结论的可靠性，避免偶然性，避免将个体现象当成普遍现象。由概率论可知，样本量越大，由样本量计算出的频率或平均数等统计量就越接近总体参数。但是，不是样本量越大越好，因为例数多，费用高， 工作量大，造成浪费。再说如果样本量扩大100倍，标准误只缩小1/10。统计设计的任务之一就是要正确估计样本量。
尽管这个研究是历史上第一个随机对照研究，但是即使用今天标准衡量，其设计也不失严谨。
参考资料：《临床试验精选案例统计学解读》
临床试验方案包括以下内容
1、试验开始前必须获得国家食品药品监督管理总局（简称CFDA）药物临床试验批件。
2、临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定。
3、伦理委员会审定I期临床研究方案、知情同意书、病例报告表等试验相关文件。
4、研究人员培训，I期病房的准备。
5、通过体检初选自愿受试者，然后进一步全面检查，合格者入选。
6、试验开始前，对合格入选的受试者签订知情同意书。
7、数据录入与统计分析。
8、总结分析。
扩展资料临床试验方案的内容要求
1、方案必须严格遵守中国注册法规要求。
2、符合法规基本要求(疗效指标要选择符合金标准和SFDA注册要求的指标，不要选那些新的研究方向指标，注册不是搞科研)。
3、需要与主要研究者和新审中心讨论(新审中心没有针对方案内容做严格要求)避免不应有的错误方案的内容应该清晰和简洁。
4、受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需要的病例数。
5、试验药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。
参考资料来源：百度百科-临床试验
药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验。
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和新药在人体内的药代动力学过程，为制定给药方案提供依据。
II期临床试验：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。
III期临床试验：是Ⅱ期临床试验的延续，目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，也称上市后监察。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效、适应证与不良反应情况评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系改进给药剂量，指导临床合理用药。
protocol表示实验方案的意思。英文全称Protocol，叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。
研究方案（protocol）对项目研究的开展起着关键作用，一般包括研究背景、研究目的、研究设计（包括研究对象、样本量、干预方案、主要指标、研究终点、临床数据处理等）等。研究方案做的好，不仅项目实施上有章可循，而且在各种结题报告时也会顺利很多。
一般临床研究Protocol从哪里找
1、部分文献会在Supplement里给出
可以通过下载附件来查看。比如我最近下载的JAMA上的一篇文献，研究方案就是以附件形式附录在后，而且方案内容长达50多页，仔细阅读学习后，对整个研究的了解会更深入，同时更能体会到高分SCI文章在研究实施时的全面和细节上的完善。
2、Trials网站
这个是BMC旗下的杂志网站，这个杂志IF影响因子在两分左右。因为接受接受文章种类多样，包括Study Protocol，因此很多临床研究者会在上面发表自己的Study Protocol。
例如搜索COPD相关的研究，就可以有关COPD的最新研究方案和设计，了解别人在研究时的设计思路，而且文章内容可以免费下载。
3、临床试验注册中心
不是所有的文章都会将研究方案发表或展示出来，但是如果作者在文章中贴上了临床研究注册号（大部分临床研究都要求进行临床研究注册），折中的办法就是去临床注册网站上查看这项研究注册时的研究目的，纳排标准，干预措施，收集的指标，结局变量等等，也能掌握相应的信息。
总结一下，只要有明确的临床研究设计，可以有针对性的多看文献，多看别人研究Protocol，完善纳排标准，确定好研究要收集的变量及研究终点，绘制清晰的流程图，研究方案就已经完善的差不多了。
一、I期临床试验
目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
主要任务：早期人体试验。
特点：为新药人体试验的起始期。
二、II期临床试验
目的：是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性
主要任务：III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
特点：II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。
三、III期临床试验
目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。
主要任务：为药物注册申请的审查提供充分的依据。
特点：治疗作用确证阶段。
四、IV期临床试验
目的：进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。
主要任务：检验新药特性。
特点：在国际上多数国家称为“IV期临床试验”。
扩展资料：
药物临床试验程序规范：
1、新药临床研究必须由国家食品药品监督管理总局（简称CFDA）审查批准。
2、必须在国家食品药品监督管理局认可的“药物临床试验机构”进行。
3、必须由有资格的医学专家主持该项临床试验。
4、必须经独立伦理委员会的审查批准，确认该项研究符合伦理原则，并对临床试验全过程进行监督以及确保受试者的合法权益。
5、所有患者参加新药临床研究前，都有充分的知情权，并签署知情同意书。
6、抗肿瘤药物的临床研究，通常选择经常规标准治疗无效的患者。
7、进行临床研究的新药应免费提供给受试者。
一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。
为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性。
所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：
1、伦理道德原则。
2、科学性原则。
3、GCP与现行法律法规。
参考资料来源：百度百科-三期临床试验
参考资料来源：百度百科-药物临床试验
