什么是基于配体的药物分子设计

污染控制化学，天然药化学的工作环境差点，对女性危害，尤其是适龄婚孕女性危害比较大。药分和分析化学，比较干净，基本就是实验室做实验，但也涉及到有毒或残留较大的试剂。

发展前景都差不多，药还是朝阳行业。

基于配体结构的计算机辅助药物分子设计可以按照要求。

基于配体的药物分子设计，既可以用于药物虚拟筛选，也可以用于反向寻靶，譬如药物筛选管理系统（DSMS），基于二维或三维相似度等手段，进行虚拟筛选；又譬如药物靶点预测系统（DTPS），基于相似度进行靶点预测。

扩展资料：

计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。

然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些 分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

参考资料来源：百度百科-计算机辅助药物设计

药物发现的新方法及其优势

根据药物研究中采用的方法和技术特点,药物研究的全过程大概可以分为三个主要阶段:药物发现药物的临床前研究药物的临床研究。过去，药物的发现局限于对天然产物的提取物的筛选或从化合物的专利中寻找线索，而且化合物的合成也是一次只生产一种化合物，一次只发生一个反应，效率很低。

一、 化学基因组学的简介

化学基因组学(chemogenomics) ，是联系基因组和新药研究的桥梁和纽带。它指的是使用对确定的靶标蛋白高度专一的小分子化合物来进行基因功能分析和发现新的药物先导化合物。化学基因组学整合了组合化学、基因组学、蛋白质组学、分子生物学、药物学等领域的相关技术,采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针,研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生物功能,同时为新药开发提供具有高亲和性的药物先导化合物。

所谓化学基因组学药物发现模式，就是首先通过功能基因组研究，从细胞和分子层次弄清疾病发生的机制与防治机理，发现并确证药物作用的靶标，然后有目的的寻找药物。化学基因组学药物发现模式的一般程序包括靶点发现、组合化学合成、高通量筛选等。

二、 化学基因组学药物发现模式的关键过程及其优势

1． 靶点发现与药物设计

寻找药物靶点是新药开发的第一步。人类基因计划的研究结果为揭示人类疾病机理提供了大量的信息,这些与疾病相关的基因或者蛋白质都可以作为潜在的药物靶点。利用基因与蛋白质的对应关系，分析蛋白的功能，明确其对应于何种疾病；并对蛋白质进行纯化、结晶，利用X晶体衍射技术，确定蛋白的结构，从而寻找到药物作用的靶点。

目前的一些基因组学技术为药物最佳的靶标的确认提供了机遇。这些技术可以分为:致病蛋白质确认的综合技术(global strategy) 和致病蛋白质部分表征的靶标专一技术(target – specific strategy) 。前者着眼于药物靶标的确认和序列分析方面,包括计算机同源校准,差示基因表达分析,整体蛋白组分析后者则对基因功能给出合理的阐释,包括基因敲除(gene knockout) ,反义mRNA 和核酶抑制以及计算机模拟对基因产物结构和功能的预测。在疾病细胞或动物模型的活性检测及临床研究中可以进一步了解靶点与疾病间的关系,实现对靶基因或蛋白质的功能分析,从分子水平上揭示疾病机理及其治疗机制。

在靶标生物大分子的功能被阐明,三维结构被测定后,药物分子的设计就可以开始了。随着计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，使得许多药物分子设计的新方法快速发展。20世纪90年代，药物分子设计已成为一种实用化的工具介入到了药物研究的各个环节，并已成为创新药物研究的核心技术这一。据统计，由于分子模拟和计算机辅助药物设计的介入，使得药物研发的周期缩短了0.9年。

药物设计方法可分成两类：基于小分子的药物设计（LBDD）和基于受体的生物大分子结构的药物设计（SBDD）。LBDD主要根据现有药物的结构、理化性质与活性关系的分析，建立定量构效关系或药效基团模型，预测新化合物的活性；SBDD根据受体生物大分子（蛋白质、核酸等）的三维结构（晶体结构、核磁共振结构、低温电镜结构或计算机模拟结构），用理论计算和分子模拟方法建立小分子-受体复合物的三维结构，预测小分子-受体的相互作用，在此基础上设计与受体结合互补的新分子。

2． 组合化学合成

组合化学(combinatorial chemistry)最初是为了满足高通量筛选技术对大量的新化合物库的需求而产生的。它为高通量筛选提供了物质基础,扩大了药物筛选的范围,适应了化学基因组学快速筛选的要求。组合化学可以通过可靠的化学反应系统合成大量的有机分子。根据同一种受体大分子的三维结构可设计出不同的先导化合物,每一个先导化合物可以作为一种母核( scaffold) ,然后对母核进行结构改造,用不同的基团和分子碎片由母核的不同部位向受体的不同方位“延伸”,这样可得到不同的化合物。在药物筛选过程中,不同分子结构的样品库,可用于不同疾病、不同模型的筛选。

组合合成在药物发现方面应用最早的一个例子是在由Lilly研究实验室发表的一篇文章中描述的肽库合成。之后，又用于开发HIV蛋白酶的潜在五肽抑制剂。除了肽库的合成，组合化学在其他化合物库的合成上也取得了很大的进步。到目前为止，组合化学在发展了十余年后，最大的贡献是提供了一套全新的研究思维模式，即组合模式。组合化学的根本是如何从多样性的化学库中将最期望得到的分子筛选出来。

组合化学库的合成通常使用固相化学技术。固相合成技术包括4个部分：（1）固定相；（2）连接基团；（3）活性官能团的选择性保护和脱保护策略；（4）化学反应及条件优化。另外除了使用固相化学合成之外，组合化学有时候也采用液相法。有过有合适的化学条件，如产率很高或通过简单的液液萃取就可以获得产物，液相化合物库合成也是极其合适的。

组合化学和与之相适应的筛选方法高通量筛选技术的有机结合,促进了新药开发领域的发展,已经成为新药发现和开发过程中的核心技术。尤其是小分子化合物库的引入更是让组合化学在药物发现的领域更加具有现实意义。

3． 高通量筛选

高通量筛选(HTS) 是20 世纪后期发展起来的一项新技术,具有快速、微量、高特异性、高灵敏度、高度自动化和充分利用药用资源的特点，常和组合化学联合使用。HTS 是化学基因组学技术平台的关键技术,为药物发现提供了新的途径,提高了药物筛选速度。例如利用功能超高通量筛选(uHTS) 鉴定出的肾上腺素G蛋白偶联受(GPCR) 靶标的先导化合物的化学空间物理常数,与MDL 药物数据库(MDDR) 中调节同一靶标的已知化合物的参数进行比较,显示新的先导化合物在化学空间上与以往的调节剂有所不同,同时显示新的靶标作用,它给出了药物发现和靶标确证的唯一可选择的先导化合物结构。

高通量药物筛选所采用的是细胞水平和分子水平的筛选模型,由这些模型所筛选出来的结果,要根据具体情况加以分析,而且需要采用必要的其他试验方法加以验证：

（1）样品与靶点的相互作用。药物的治疗作用,多数是由于药物与机体内生物大分子特定位点(靶点) 相结合而产生的。药物与靶点相互作用,达到相互间结合,根据分子间相互作用的原理建立筛选模型,可以筛选出的与特定靶点具有亲和力的样品。

（2）对酶活性的影响。在以酶抑制药为筛选目标进行筛选时,根据分子间相互作用原理筛选具有亲和力的化合物,也可以根据酶活性作为检测指标筛选影响酶活性的化合物。采用酶活性(观察反应底物的减少或产物的增加) 作为观察指标,可直接说明药物的作用,这种筛选模型在高通量筛选中被广泛采用。

（3）对细胞的作用。以整体细胞作为药物作用的对象,观察被筛选样品对整体细胞的影响。这种作用方式可能是通过某一具体的靶点,也可能是作用于多靶点,其产生的效应是在整体细胞条件下获得的,可以反映整体细胞对药物作用的反应。

采用高通量筛选方法发现和开发药物一般有如下几个步骤：

（1）初筛和复筛。初筛以后,选择具有活性的化合物,采用系列浓度,进行同一模型的复筛,阐明其对该靶点的作用特点、作用强度和量效关系,由此发现活性化合物(样品) 。

（2）深入筛选。在初筛和复筛的基础上,将得到的样品,采用与初筛不同但相关的分子、细胞模型作进一步的筛选,包括证明样品的选择性、细胞毒性,以及其他性质。

（3）确证筛选。对深入筛选获得的先导化合物或优化后被选定的活性最好的化合物进行更深入广泛的研究,包括药理作用、药物代谢过程、一般毒性等多方面的筛选,以确定其开发前景。将符合要求的样品确定为药物候选化合物,进入开发研究程序,即临床前研究,为临床研究准备必要的资料。

三、总结

化学基因组学药物发现模式作为一种药物发现的新方法，结合了组合化学、高通量筛选、计算机辅助药物设计、蛋白质组学等等技术，加快药物发现的速度。另外，化学基因组学作为一种新的药物研发模式,在小分子药物研究中有独特的优势,促进了小分子药物的开发进程。而药物发现作为药物研究的第一步，它的效率提高，使整个医药水平、制药工业的发展上了一个新的台阶。

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计算机辅助药物设计的基本方法

21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。

计算机辅助药物设计的方法始于1980年代早期。当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。在我国，中科院上海药物所承担的国家863项目“基于蛋白质和核酸三维结构知识的药物设计”也致力于该领域的研究发展和改进药物分子设计的理论计算方法，并编制相应的软件，对一系列具有重要的药理作用的药物进行了三维定量构效关系和计算辅助药物设计的理论研究，发现了一些活性超过左旋氧氟沙星的化合物和活性超过银杏内酯的化合物。

为了便于公众了解计算机辅助药物设计的基本原理与方法，以及该领域的最新的进展，本文根据现有的相关文献对此作一综述。

计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

1．活性位点分析法

该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。

其中，GRID由Goodford研究小组开发，其基本原理是将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格点上，采用分子力场方法计算探针分子与受体活性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分子与受体活性部位相互作用的分布情况，从中可发现最佳作用位点。GRID最初运算的例子是用水分子作为探针分子，搜寻到了二氢叶酸还原酶（DHFR）活性部位中水的结合位点以及抑制剂的氢键作用位点。由此软件成功设计的药物有抗A型感冒病毒药物4－胍基Neu5Ac2en（GG167， RelenzaTM）。该化合物有很强的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有很好的市场前景。

MCSS是Miranker和Karplus在CHARMM力场基础上发展而来，它的基本要点是在运用 CHARMM力场进行分子动力学模拟时，取消溶剂分子间的非键相互作用。这样，在分子动力学模拟时，溶剂在能量合适的区域叠合在一起，从而提高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片（如水和苯分子）可当作溶剂分子，运用上述动力学方法搜寻出分子碎片与受体的结合区域，然后对每个碎片选择100－1000个拷贝，在低能碎片结合域进行能量优化。在最后的能量搜寻过程中，可以用随机取样或网格点的方法来实施。搜寻时每个碎片的各个拷贝可以作刚性转动，最后直接比较每个碎片各个拷贝与受体的结合能，以此选择碎片的最佳作用位点。2001年Adlington等利用MCSS对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性最高的PSA抑制剂。

2． 数据库搜寻

目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Catalyst和Unity，而以前者应用更普遍。另一类方法是基于受体的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。

DOCK由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK 5．0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程：DOCK1.0考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK 3.0采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 3.5引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK4.0开始考虑配体的柔性；DOCK 5.0在前面版本基础上，采用C++语言重新编程实现，并进一步引入GB／SA打分。DOCK程序现已成功地应用于药物分子设计领域。 Kuntz等利用用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体数据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对HIV－1蛋白酶的Ki值为100μmol／L；进一步的结构改造得到化合物thioletal，其IC50高达1 5μmol／L。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻HIV－1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7μmol／L。

F1exX是一种快速、精确的柔性对接算法，在对接时考虑了配体分子的许多构象。F1exX首先在配体分子中选择一个核心部分，并将其对接到受体的活性部位，然后再通过树搜寻方法连接其余片断。F1exX的评价函数采用改进的Bhöm结合自由能函数。F1exX的对接算法建立在逐步构造策略的基础之上，分以下三步：第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团；第二步将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配体的其他部分；最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐步增加其他基团，构造出完整的配体分子。F1exX对接一个典型的药物分子大约需要3分钟，表明它可用于中等规模的三维数据库搜寻；此外，由于其采用了经验结合自由能函数进行评价，结果可能要优于以相互作用能为评价函数的分子对接方法。因此，F1exX是一个非常有前途的药物设计方法，近年来发展迅速。

3．全新药物设计

数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查得，这都大大加快了先导化合物的发现速度。但是，数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构。近年来，全新药物设计越来越受到人们的重视，它根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中LUDI最为常用。

LUDI是由Bhöm开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用，其特点是以蛋白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。目前研究人员利用LUDI设计出数十个针对不同疾病的活性化合物。

【参考文献】

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6．Leapfrog. Tripos Associates, St Louis, MO, USA

药物设计多样性原理是:

药物靶点受体蛋白、酶或核算都是生物大分子，结构复杂多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性的前提下要求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。多靶点配体药物设计原理主要包括两种方法：药效团结合法和筛选法，而药效团结合法是目前设计产生多靶点配体药物的主导技术。

合理药物设计即依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点(如受体、酶等)，再参考其内源性配体或有关天然产物的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，以发现可选择性作用于靶点、又具有药理活性的先导物；或根据靶点三维结构直接设计活性配体。这种基于结构和作用机制的药物设计方法，设计出的药物往往活性强，作用专一，副作用少，有助于加快药物发现的过程。经传统药物设计而得到的药物分子只作用于单一靶点，产生单一的药理活性，如果要获得作用于多个靶点的药理活性就得采用“鸡尾酒”式的药物联合疗法。而多靶点配体药物结构中含有作用于多个靶点的配体，其产生多种药理活性，只需单一药物给药。多靶点配体药物设计可借助合理药物设计的理论基础和手段，大大拓宽了药物设计的研究范围。从这个意义上讲，可以说多靶点配体药物设计是合理药物设计的延伸。新靶点的发现和验证、组合化学、多靶点高通量筛选技术、构象分析多样性配体技术以及计算机辅助药物设计的技术和手段，为多靶点配体药物的合理设计提供了便利。这种设计不是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。

药物化学(Medicinal Chemistry)是建立在化学和生物学基础上，对药物结构和活性进行研究的一门学科。研究内容涉及发现、修饰和优化先导化合物，从分子水平上揭示药物及具有生理活性物质的作用机理，研究药物及生理活性物质在体内的代谢过程。 研究药物的化学结构和活性间的关系（构效关系）；药物化学结构与物理化学性质的关系；阐明药物与受体的相互作用；鉴定药物在体内吸收、转运、分布的情况及代谢产物；通过药物分子设计或对先导化合物的化学修饰获得新化学实体创制新药。 包括药物（drug）及与其相关联的物质和一般生理活性物质，主要研究对象是药物。药物化学（Medicinal Chemistry）是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。药物化学是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容，为人类的健康做出了重要的贡献。

药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。在20世纪60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年，汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析，药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定了理论和实践基础，药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。20世纪70年代以后，药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。